Hiệu quả theophylline liều 400 mg ngày trên bệnh nhân viêm phổi tắc nghẽn mạn tính

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> HIỆU QUẢ THEOPHYLLINE LIỀU 400 MG NGÀY TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM PHỔI TẮC<br /> NGHẼN MẠN TÍNH<br /> Lê Ngọc Hùng*, LêThị Diễm Thủy**, Nguyễn Tuấn Dũng***, Nguyễn Ngọc Bích****, Phan Đình<br /> Điền*<br /> TÓM TẮT<br /> Cơ sở: Nghiên cứu nhằm mục ñích khảo sát có phải theophylline liều 400mg/ ngày an toàn, hiệu quả<br /> hơn liều 200 mg/ngày trên bệnh nhân bị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT).<br /> Phương pháp: Hai nghiên cứu mở ñược tiến hành kế tiếp nhau. Đối tượng bệnh nhân: tuổi ≥ 40, nam/<br /> nữ, ñược chẩn ñoán bị BPTNMT theo tiêu chuẩn GOLD 2006, ñộ khó thở theo thang ñiểm British MRC,<br /> ñồng ý ñiều trị ít nhất > 5 ngày. Nghiên cứu 1st bệnh nhân ñược ñiều trị với theophylline liều 200 hoặc 400<br /> mg/ngày tùy theo kinh nghiệm của bác sĩ lâm sàng. Nghiên cứu 2nd tất cả bệnh nhân ñược ñiều trị với liều<br /> 400 mg theophylline. Mỗi nghiên cứu 30 ca bệnh. Nồng ñộ trũng và ñỉnh của theophylline ñược ño vào giai<br /> ñoạn ổn ñịnh, 30 trước và 4 giờ sau uống lều thứ 7th, ngày 4th ñiều trị. Nồng ñộ theophylline trong huyết<br /> thanh ñược ño bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang phân cực (FPIA). Nồng ñộ ngưỡng ñiều trị<br /> theophylline 5-15µg/ml. Thời gian nằm viện tính từ ngày nhập viện ñến ngày xuất viện.<br /> Kết quả: Nghiên cứu 1st, có 26 bệnh nhân hợp lệ, 19 ca ñiều trị với theophylline 200 mg và 7 với 400<br /> mg. Có 5/19 (27,3%) bệnh nhân 200 mg ñạt nồng ñộ ≥ 5µg/ml so với 6/7 bệnh nhân 400 mg. Nghiên cứu 2nd,<br /> có 27 bệnh nhân hợp lệ, và 77,8% ñạt nồng ñộ ≥ 5µg/ml. Phân tích gộp 2 nghiên cứu, bệnh nhân nhóm 200<br /> mg có tỷ lệ ñạt ñược nồng ñộ ñiều trị trong ngưỡng 5-15 rất thấp, 26,3% so với 79,5% trong nhóm 400 mg<br /> (p=0,0004), với hệ số nguy cơ tương ñối (relative risk ratio RR) là 1,8 5 days. In the 1st study, patients were treated with<br /> theophylline 200 mg or 400 mg per day depending to experience of attendant doctors. In 2nd study, all<br /> patients were treated with 400 mg theophylline. Each study has 30 patient cases. The trough and peak<br /> concentrations of theophylline were measured in steady-state, 30 minutes before and 4 hours after of 7th<br /> treatment dose, on 4th day. The theophylline concentration in serum was measured by fluorescence<br /> * Khoa Sinh Hóa, Bệnh viện Chợ Rẫy<br /> ** Đơn vị Dược Lâm sàng bệnh viện Chợ Rẫy;<br /> *** Bộ môn Dược Lâm sàng khoa Dược, ĐH Y dược TP. HCM; **** Phòng Đào tạo – NCKH BVCR.<br /> Tác giả liên hệ: TS.BS. Lê Ngọc Hùng,<br /> ĐT: 0913-653618,<br /> Email: lengochungan@yahoo.com.<br /> <br /> Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010<br /> <br /> 536<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> polarization immunoassay method (FPIA). The therapeutic range of theophylline is 5-15µg/ml. The length of<br /> stay (LOS) in hospital counted from admission day to the date of discharge.<br /> Results: In the st study, there were 26 eligible patient cases, 19 treated with theophylline 200 mg and 7<br /> with 400 mg. There were 5/19 (27.3%) patients 200 mg having concentrations ≥ 5µg/ml compared to 6/7<br /> patients 400 mg. In 2nd study, there were 27 eligible patients, and 77.8% of them having concentration ≥<br /> 5µg/ml. The meta-analysis for 2 studies, patients in 200 mg group had the percentage of reaching<br /> therapeutic range, 5-15 µg/ml, so low, 26.3% compared to 79.5% in 400 mg group (p=0.0004), with relative<br /> risk ratio of 1,8 40 tuổi, nam hoặc nữ, ñược lựa<br /> chọn theo tiêu chuẩn VPTNMT của hướng dẫn<br /> GOLD(14). Chẩn ñoán ñợt cấp COPD dựa vào tiêu<br /> chuẩn tiền sử hút thuốc lá lâu ngày hoặc các bụi<br /> nghề nghiệp, hóa chất; ho ñàm kéo dài nhiều tháng<br /> (> 3 tháng/ năm) trong 2 năm liên tiếp, ñã ñược<br /> chẩn ñoán viêm phế quản mạn tính hoặc khí phế<br /> thủng và/hoặc ñã tái nhập viện nhiều lần với chẩn<br /> ñoán ñợt cấp VPTNMT. Các dấu hiệu lâm sàng và<br /> triệu chứng như khó thở, dãn rộng lồng ngực, lồng<br /> ngực dạng thùng rượu, sử dụng cơ hô hấp phụ,<br /> giảm lực thở ra, co kéo hõm khí quản (tracheal tug),<br /> co kéo các khoan liên sườn thấp ở thì hít vào<br /> (Hoover’s sign), thở bằng môi (pursed lip<br /> breathing), ñặc biệt giảm lực giãn nở lồng ngực<br /> (expansion force). Bệnh nhân phải có chức năng<br /> gan, thận còn trong giới hạn bình thường<br /> (creatinine, BUN, AST, ALT và bilirubin toàn<br /> phần). Bệnh nhân phải nằm viện và dùng thuốc<br /> theophylline ít nhất là 5 ngày. Bệnh nhân ký tên<br /> vào bảng ñồng ý tự nguyện tham gia nghiên cứu.<br /> Bản dồng ý ñã ñược thông qua bởi Hội ñồng Đạo<br /> ñức trong nghiên cứu Y sinh học của bệnh viện<br /> Chợ Rẫy.<br /> Bệnh nhân không ñược ñưa vào nghiên cứu nếu<br /> có men gan > 3 lần giá trị giới hạn trên, bilirubin ><br /> 2 mg/dl, creatinine > 2 mg/dL, hoặc BUN > 40<br /> mg/dL. Bệnh nhân cũng bị loại trừ nếu kèm theo<br /> các bệnh nền khác như suyễn, viêm phổi cấp, tiểu<br /> ñường, nhiễm trung huyết, phẫu thuật phổi, hoặc<br /> bất kỳ bệnh ung thư nào. Bệnh nhân ñang/ñược<br /> ñiều trị với erythromycin, clarithromycin,<br /> rifampicin, phenytoin, cimetidine hoặc các<br /> quinolone ñều bị loại trừ do tránh sự tương tác<br /> thuốc. Phụ nữ mang thai, hoặc ñang cho con bú<br /> cũng không ñưa vào nghiên cứu.<br /> Quy trình thực hiện<br /> Vào thời ñiểm nhập khoa, bệnh nhân ñược<br /> hỏi bệnh sử kỹ lưỡng về tiền sử bệnh, nghề<br /> nghiệp, hút thuốc lá và khám thực thể lâm sàng<br /> tổng quát. Chụp phim phổi, xét nghiệm chức<br /> năng gan, thận ñược hiện ñể kiểm tra tính hợp lệ<br /> của bệnh nhân. Các xét nghiệm khác như ñiện<br /> tâm ñồ, siêu âm tim, chụp CT ñược chỉ ñịnh nếu<br /> có các nghi ngờ về bệnh lý tim, bệnh lý ác tính.<br /> Một số bệnh nhân, ñược ñánh giá ñộ nặng của<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> BPTNMT với xét nghiệm phế dung kế<br /> (spirometry test) với 100µg salbutamol, trong<br /> khoảng 2-4 ngày ñầu sau khi nhập khoa. Độ nặng<br /> của BPTNMT ñược phân loại theo thể tích thở ra<br /> gắng sức trong 1 giây sau khi ñã dùng thuốc dãn<br /> phế<br /> quản<br /> (post-bronchodilatator<br /> forced<br /> expiratory volume in one second – FEV 1) và<br /> dung tích sống khí gắng sức (forced vital<br /> capacity – FVC) dựa theo hướng dẫn GOLD về<br /> chẩn ñoán và ñiều trị BPTNM(14). Khó thở lâm<br /> sàng ñược tính ñiểm dựa theo thang ñiểm khó thở<br /> của Hội dồng Nghiên cứu Y khoa của Anh<br /> (British Medical Resaerch Council dyspnea scale<br /> - British MRC), chỉ bệnh nhân với ñộ khó thở<br /> nặng (British MRC ñộ 3, 4 hoặc 5) mới ñược ñưa<br /> vào nghiên cứu. MRC ñộ 3 ñược ñịnh nghĩa như<br /> khả tốc ñộ ñi bộ chậm hơn người bình thường ở<br /> cùng ñộ tuổi trên cùng mặt bằng (không lên dốc)<br /> do bởi sự khó thở; ñộ 4 là phợp lệ với tiêu chuẩn<br /> với thải ngừng lại ñể thở sau mỗi 90 m (hoặc 100<br /> yards), và ñộ 5 là khó thở nặng không thể rời nhà<br /> ñể ñi bộ hoặc khó thở ngay cả khi tự mặc quần<br /> áo(13,3,12). Nếu bệnh nhân hợp lệ với tiêu chuẩn<br /> chọn bệnh và không vi phạm tiêu chuẩn loại trừ,<br /> bệnh nhân ñược ñưa vào nghiên cứu.<br /> Thuốc và cách sử dụng: trong nghiên cứu 1,<br /> bệnh nhân ñược ñiều trị theo kinh nghiệm của bác<br /> sỹ lâm sàng với theophylline liều 200 mg hoặc 400<br /> mg, chia 2 lần/ ngày, cách nhau 12 giờ, ví dụ 7 giờ<br /> sáng và 7 giờ tối, ít nhất trong 5 ngày ñiều trị liên<br /> tiếp. Thuốc theophylline không ñược cho sau 9 giờ<br /> tối (21 giờ) ñể tránh ảnh hưởng nhịp sinh học<br /> (circadian rhythm) lên dược ñộng học của<br /> thuốc(30,5). Thuốc nghiên cứu ñược cấp trực tiếp cho<br /> bệnh nhân bởi người nghiên cứu ñể ñảm bảo thuốc<br /> ñược cho ñúng thời gian quy ñịnh. Nghiên cứu thứ<br /> 2, cách cho thuốc cũng tương tự nghiên cứu 1,<br /> nhưng tất cả bệnh nhân ñều ñược cho với liều 400<br /> mg/ ngày.<br /> Mẫu máu ñược lấy ñể ño nồng ñộ theophylline<br /> ở giai ñoạn ổn ñịnh (steady-state) ñược thực hiện<br /> trước và sau khi cho liều thứ 7th của theophylline,<br /> vào sáng ngày thứ 4 của trị liệu. Nồng ñộ trũng<br /> (trough concentration) lấy vào 30 phút trước khi<br /> cho thuốc và nồng ñộ ñỉnh lấy vào 4 giờ sau uống<br /> thuốc. Mỗi mẫu 2 ml máu tĩnh mạch và tách huyết<br /> thanh ngay sau ñó. Nồng ñộ theophylline ñược ño<br /> bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang phân<br /> cực (fluorescence polarization immunoassay<br /> method -FPIA), thực hiện qua máy EXIM của hãng<br /> <br /> Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010<br /> <br /> 538<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010<br /> Abbott, tại khoa sinh hóa, bệnh viện Chợ Rẫy trong<br /> cùng ngày lấy mẫu.<br /> Ngoài thuốc theophylline, bệnh nhân cũng<br /> ñược yêu cầu ngưng hút thuốc, giảm tiếp xúc ñộc<br /> chất, và ñiều trị với các thuốc khác theo phác ñồ<br /> hiệp lực (add-on therapy) ñược áp dụng tại khoa hô<br /> hấp như: thuốc dãn phế quản họ ñồng vận beta<br /> (albuterol: 1 hoặc 2 lần hít/ngày), corticosteroids<br /> (solumedrol), long-khạc ñàm (N-acetyl-cysteine,<br /> như Mucomyst®, Mucitux), t®, Mucitux), viên bổ<br /> sung kali, và các thuốc khác. Đối với bệnh nhân bị<br /> nhiễm trùng thêm, cephalosporin thế hệ thứ ba, như<br /> ceftazidim, thường ñược kê ñơn.<br /> Nồng ñộ ñỉnh và trũng của theophylline ñược<br /> chọn là 5 – 15 µg/ml. Nếu cả hai nồng ñộ ñỉnh và<br /> trũng < 5 µg/ml và tình trạng lâm sàng của bệnh<br /> nhân không cải thiện, liều theophylline ñược tăng<br /> thêm 100 mg vào liều buổi sáng ngày kế tiếp. Sau<br /> ñó nồng ñộ theophylline ở giai ñoạn ổn ñịnh ñược<br /> ño lại vào ngày 3 sau khi ñiều chỉnh liều.<br /> Bệnh nhân ñược khám lâm sàng mỗi ngày ñể<br /> ñánh giá diễn tiến lâm sàng và tác dụng ngoại ý nếu<br /> có xảy ra. Nhịp mạch ñược theo dõi 2 lần/ ngày ñể<br /> giúp phát hiện sớm rối loạn nhịp do theophylline.<br /> Bệnh nhân ñược cho xuất viện khi hết nhiễm<br /> trùng bội nhiễm, khó thở ñược cải thiện, ñiểm số<br /> khó thở British MRC ≤ 1 (ñược ñịnh nghĩa là<br /> không khó thở trừ khi làm việc nặng). Thời gian<br /> nằm viện (length of stay-LOS) ñược tính theo ngày,<br /> từ ngày nhập viện ñến ngày xuất viện.<br /> Mỗi nghiên cứu thực hiện trên 30 bệnh nhân.<br /> Chọn bệnh theo kiểu thuận lợi.<br /> Thống kê<br /> Phân tích thống kê thực hiện riêng cho từng<br /> nghiên cứu và phân tích gộp thực hiện chung cho 2<br /> nghiên cứu. Tất cả các số liệu ñược trình bày dưới<br /> dạng số trung vị (median) với giới hạn tối thiểu-tối<br /> ña. Mức ñộ dao ñộng (fluctuation level) của<br /> theophylline giữa nồng ñộ ñỉnh và trũng ñược tính<br /> toán: ñộ giao ñộng thực sự (true fluctuation) là hiệu<br /> số khác biệt giữa nồng ñộ ñỉnh và trũng, và ñộ dao<br /> ñộng tương ñối (relative fluctuation) là tỷ lệ phần<br /> trăm của ñộ dao ñộng thực sự so với nồng ñộ ñỉnh.<br /> So sánh giữa các biến số ñịnh lượng giữa 2 nhóm<br /> bệnh nhân, 200 mg và 400 mg, tổng hợp từ 2<br /> nghiên cứu thăm dò ñược thực hiện với kiểm ñịnh<br /> phi tham số Mann-Whitney U test. Kiểm dịnh chi<br /> bình phương, χ2, với hiệu chỉnh Yates hoặc Fisher-<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> exact ñược áp dụng cho so sánh tỷ lệ của các biến<br /> số ñịnh tính giữa 2 nhóm trị liệu theophylline. Hệ<br /> số nguy cơ tương ñối (RR) và 95% khoảng tin cậy<br /> của RR ñược dùng trong so sánh nguy cơ không ñạt<br /> ngưỡng ñiều trị. Hệ số tương quan Pearson dùng ñể<br /> khảo sát mối tương quan giữa 2 biến ñịnh lượng,<br /> nồng ñộ ñỉnh và nồng ñộ trũng. Trị số xác suất p <<br /> 0.05 ñược xem là có giá trị thống kê.<br /> KẾT QUẢ<br /> Nghiên cứu 1<br /> Bốn bệnh nhân bị loại bỏ khỏi phân tích sau<br /> khi ñược ñưa vào nghiên cứu, gồm 1 nữ với bệnh<br /> suyễn mạn tính, 2 nam với viêm phổi cấp, và 1<br /> nữ với viêm phổi-tràn dịch màng phổi. Đặc ñiểm<br /> lâm sàng, cận lâm sàng, nồng ñộ theophylline và<br /> thời gian nằm viện của 26 bệnh nhân ñược trình<br /> bày trong bảng 1. Mười chín (19) bệnh nhân<br /> ñược ñiều trị với theophylline liều 200 mg và 7<br /> với liều 400mg. Không có sự khác biệt về ñặc<br /> ñiểm lâm sàng, cận lâm sàng giữa 2 nhóm, ngoại<br /> trừ liều theophyline ở nhóm 400 mg gấp 2 lần<br /> nhóm 200 mg (9,5 [6,8-12,5] so với 4,7 [3,5-5,6]<br /> mg/kg theo thứ tự, p=0,0001). Kết quả cho thấy<br /> 73,7% bệnh nhân nhóm 200 mg (14/19 ca) có<br /> nồng ñộ theophylline dưới ngưỡng ñiều trị so với<br /> 14,3% trong nhóm 400 mg (p=0,02, Fisher exact<br /> test), RR = 2 và 95% khoảng tin cậy là (1,1 –<br /> 3,9). Mối tương quan giữa nồng ñộ ñỉnh và trũng<br /> rất chặt với theophylline liều 200 mg (hệ số<br /> Pearson = 0,88, p=0,0001). Hệ số thay ñổi giữa<br /> người-người ñối với theophylline liều 200 mg là<br /> 46,6%, 35,2% và 39,4% theo thứ tự nồng ñộ<br /> trũng, ñỉnh và trung bình.<br /> Bảng 1 – Nghiên cứu 1. Khảo sát hiệu quả trị<br /> liệu và nồng ñộ theophylline, liều 200 mg hoặc 400<br /> mg/ngày theo phác ñồ kinh nghiệm, trên bệnh nhân<br /> BPTNMT<br /> Theophylline Theophylline<br /> Biến số<br /> 200 mg (n = 400 mg (n = 7)<br /> 19)<br /> Tuổi (năm)<br /> 71 (41 – 86) 65 (40 – 78)<br /> Phái tính (nam/ nữ)<br /> 12/7<br /> 6/1<br /> Cân nặng (kg)<br /> 42 (36 – 58) 42 (32 – 60)<br /> Độ khó thở theo<br /> British MRC (n)<br /> Độ 3<br /> 3<br /> 1<br /> Độ 4<br /> 7<br /> 4<br /> <br /> Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010<br /> <br /> 539<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010<br /> Biến số<br /> <br /> Theophylline Theophylline<br /> 200 mg (n = 400 mg (n = 7)<br /> 19)<br /> 9<br /> 2<br /> <br /> Độ 5<br /> Bệnh gốc (n)<br /> Viêm phế quản mạn<br /> 17<br /> 6<br /> Bệnh phổi do lao<br /> 2<br /> 1<br /> Liều theophylline 4,7 (3,5 – 5,6) 9,5 (6,8 – 12,5)<br /> (mg/ kg)<br /> # p=0,0001<br /> Nồng ñộ trũng 3,4 (0,7 – 6,3) 5,7 (3,5 – 15,7)<br /> theophylline ở giai<br /> # p=0,014<br /> ñoạn ổn ñịnh (µg/ml)<br />