Kháng thuốc Gefitinib ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ và mối liên quan với đột biến thứ phát trên vùng Kinase của gen EGFR

TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> <br /> KHÁNG THUỐC GEFITINIB Ở BỆNH NHÂN<br /> UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI<br /> ðỘT BIẾN THỨ PHÁT TRÊN VÙNG KINASE CỦA GEN EGFR<br /> Lê Hoàn, Nguyễn Minh Hà, Trần Vân Khánh,<br /> Ngô Quý Châu, Tạ Thành Văn, Trần Huy Thịnh<br /> Trường ðại học Y Hà Nội<br /> <br /> Sau khoảng 10 - 20 tháng ñược ñiều trị bằng thuốc ức chế hoạt tính tyrosine kinase (TKI, tyrosine kinase<br /> inhibitor) của EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), ña số bệnh nhân ung thư phổi xuất hiện tình trạng<br /> kháng thuốc thứ phát do xuất hiện một số b iến ñổi ở cấp ñộ phân tử của khối u, trong ñó, sự xuất hiện một<br /> ñột b iến mới T790M trên gen EGFR chiếm 50% các trường hợp. Nghiên cứu này b áo cáo một ca lâm sàng<br /> ñiển hình của hiện tượng kháng TKI: b ệnh nhân ung thư phổi thể biểu mô tuyến, giai ñoạn muộn di căn phổi<br /> ñối bên và hạch trung thất, có ñột b iến L858R exon 21 gen EGFR tăng ñáp ứng với gefitinib . Sau 13 tháng<br /> ñiều trị, b ệnh tiến triển, chẩn ñoán phân tử trên mảnh mô sinh thiết lại từ khối u ñã phát hiện ñột b iến mới<br /> T790M exon 20 gen EGFR gây kháng TKI. Chẩn ñoán ñược xác ñịnh dựa trên bảng tiêu chuẩn chẩn ñoán<br /> kháng thứ phát thuốc EGFR - TKI trong ung thư phổi của Jackman. Nguyên nhân phân tử gây kháng và các<br /> phương cách vượt qua tình trạng kháng thuốc ñược xem xét ñồng thời.<br /> <br /> Từ khóa: Ung thư phổi không tế bào nhỏ, kháng TKI, ñột biến T790M<br /> <br /> <br /> I. ðẶT VẤN ðỀ ñoán kháng thuốc TKI thứ phát (hoặc còn gọi<br /> là kháng mắc phải) chưa rõ ràng. Ở những<br /> Theo một số báo cáo mới ñược công bố<br /> bệnh nhân có bệnh tiến triển sau một thời gian<br /> năm 2014, 58 - 64% bệnh nhân ung thư phổi<br /> dùng TKI, xét nghiệm phân tử phát hiện các<br /> không tế bào nhỏ tại nước ta có mang ñột<br /> ñột biến thứ phát trên gen EGFR, trong ñó<br /> biến gen EGFR ảnh hưởng ñến hiệu quả ñiều<br /> chiếm ña số là ñột biến ñiểm T790M trên exon<br /> trị của thuốc ức chế hoạt tính tyrosine kinase<br /> 20, và một số các biến ñổi di truyền khác như<br /> dạng phân tử nhỏ của EGFR (EGFR TKI) [1;<br /> khuếch ñại gen cMET (gen mã hóa thụ thế<br /> 2]. Trong ñó, tỷ lệ ñáp ứng với ñiều trị bước 1<br /> yếu tố phát triển tế bào gan), sự chuyển dạng<br /> bằng erlotinib là 62,8%, trung vị thời gian sống<br /> biểu mô - trung mô hoặc sự chuyển từ dạng<br /> bệnh không tiến triển (PFS) là 10,6 tháng và<br /> không tế bào nhỏ sang dạng tế bào nhỏ… [3].<br /> trung vị thời gian sống thêm tổng cộng (OS) là<br /> Sự khác biệt về tiêu chuẩn chọn hoặc loại trừ<br /> 15,8 tháng [1]. Như vậy, có rất nhiều bệnh<br /> bệnh nhân vào các thử nghiệm lâm sàng làm<br /> nhân dù ban ñầu ñáp ứng tốt với thuốc nhưng<br /> tăng tính không ñồng nhất các kết quả nghiên<br /> tình trạng kháng thuốc EGFR -TKI dường như cứu liên quan. Tiêu chuẩn lâm sàng chẩn<br /> là không tránh khỏi. ñoán tình trạng kháng mắc phải ñối với thuốc<br /> Trước ñây, các tiêu chuẩn lâm sàng chẩn EGFR - TKI của tác giả Jackman và cộng sự<br /> ra ñời vào năm 2010 (gọi tắt là tiêu chuẩn<br /> ðịa chỉ liên hệ: Trần Huy Thịnh, Bộ môn Hóa sinh, Trường Jackman) ñã hạn chế các trường hợp kháng<br /> ðại học Y Hà Nội<br /> thuốc bị chẩn ñoán quá tay hoặc bỏ sót, ñồng<br /> Email: huythinhda@yahoo.com<br /> Ngày nhận: 10/8/2015 thời cũng góp phần ñánh giá tác dụng của các<br /> Ngày ñược chấp thuận: 9/9/2015 thuốc mới nhằm vượt qua sự kháng erlotinib<br /> <br /> <br /> 2015 TCNCYH 96 (4) - 2015 137<br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> <br /> hoặc gefitinib [4]. Quá trình ñiều trị và sự tiến cứ lâm sàng ñể xác lập chẩn ñoán kháng<br /> triển của bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ thuốc thứ phát ñược phân tích bằng tiêu chuẩn<br /> giai ñoạn muộn sau khi ñáp ứng với thuốc Jackman (bảng 1). Nguyên nhân phân tử gây<br /> EGFR - TKI thế hệ ñầu ñược minh họa bằng kháng và các phương cách vượt qua tình<br /> một trường hợp lâm sàng ñiển hình. Các chứng trạng kháng thuốc ñược xem xét ñồng thời.<br /> <br /> Bảng 1. Tiêu chuẩn do Jackman và cộng sự ñề xuất dùng ñể chẩn ñoán tình trạng kháng<br /> thứ phát thuốc EGFR - TKI trong ung thư phổi không tế bào nhỏ<br /> <br /> 1. Bệnh nhân ñược ñơn trị trước ñó bằng một EGFR TKI (ví dụ như gefitinib hoặc erlotinib)<br /> 2. ðảm bảo một trong hai ñiều kiện sau:<br /> A. Khối u có mang một ñột biến gen EGFR ñã ñược công bố làm tăng tính nhạy cảm với thuốc<br /> (ví dụ như ñột biến xóa ñoạn exon 19, ñột biến L858R, L861Q, G719X…)<br /> B. ðạt ñược ñáp ứng lâm sàng từ EGFR TKI, thể hiện bởi một trong hai trường hợp sau:<br /> B1. ðáp ứng hoàn toàn hoặc một phần (theo tiêu chuẩn RECIST hoặc WHO)<br /> B2. Bệnh ổn ñịnh kéo dài (≥ 6 tháng) (theo tiêu chuẩn RECIST hoặc WHO)<br /> <br /> 3. Bệnh tiến triển (theo tiêu chuẩn RECIST hoặc WHO) trong khi vẫn ñiều trị bằng erlotinib hoặc<br /> <br /> <br /> 4. Không áp dụng biện pháp can thiệp hệ thống nào sau khi ngưng erlotinib hoặc gefitinib và<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> II. GIỚI THIỆU MỘT TRƯỜNG HỢP học là ung thư thể biểu mô tuyến. Xét nghiệm<br /> gen ñược tách chiết từ mẫu mô sinh thiết ñúc<br /> UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO<br /> paraffin tìm ñột biến gen EGFR bằng kỹ thuật<br /> NHỎ KHÁNG THUỐC ðIỀU TRỊ ðÍCH<br /> PCR khuếch ñại ñặc hiệu alen ñột biến với<br /> Bệnh nhân nữ, bản thân bệnh nhân và mồi Scorpion (Scorpion-ARMS, Therascreen<br /> chồng không hút thuốc lá và tiền căn gia ñình kit, Qiagen) với ñộ nhạy phát hiện 1 DNA ñột<br /> không có ai mắc bệnh ung thư. Bệnh nhân biến/100 DNA. Xét nghiệm gen tại Trung tâm<br /> ñược chẩn ñoán ung thư phổi không tế bào Nghiên cứu Gen- Protein, Trường ðại học Y<br /> nhỏ vào tháng 08 năm 2013, lúc 47 tuổi. Tại Hà Nội ghi nhận bệnh nhân có ñột biến ñiểm<br /> thời ñiểm chẩn ñoán, bệnh nhân ñau ngực, L858R tại exon 21 của gen EGFR làm tăng<br /> khó thở nhiều. Hình ảnh MSCT lồng ngực ñầu tính nhạy cảm với thuốc EGFR - TKI, không<br /> tiên cho thấy tổn thương ñông ñặc lan tỏa ở kèm theo ñột biến nào khác trên gen EGFR<br /> thùy dưới phổi trái, không xác ñịnh rõ giới hạn (Hình 2A). Bệnh nhân ñược chẩn ñoán ung<br /> u, xâm lấn màng phổi cùng bên, tràn dịch thư phổi không tế bào nhỏ giai ñoạn IV<br /> màng phổi lượng nhiều, di căn phổi ñối bên (T4N0M1a) thể biểu mô tuyến và ñược ñiều trị<br /> (Hình 1A). Chẩn ñoán hình ảnh chưa phát tại Bệnh viện K- Tân Triều, theo dõi ñáp ứng<br /> hiện tổn thương di căn xa khác. Nồng ñộ CEA thuốc theo tiêu chuẩn RECIST v1.1, thời gian<br /> 27,7 ng/mL. Sinh thiết khối u phổi trái dưới PFS ñược tính từ lúc bệnh nhân tiếp nhận<br /> hướng dẫn của CT xác ñịnh kết quả mô bệnh ñiều trị ñích cho ñến khi bệnh tiến triển.<br /> <br /> <br /> 138 TCNCYH 96 (4) - 2015<br />  TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> <br /> Tháng 9 năm 2013, bệnh nhân ñược chỉ dạng ñông ñặc ở thùy dưới phổi trái, tràn dịch<br /> ñịnh gefitinib bước 1 ñường uống 250mg/ màng phổi trái và di căn hạch trung thất gần<br /> ngày. ðánh giá tại thời ñiểm sau 6 tháng ñiều rốn phổi phải (hình 1C). Nghi ngờ bệnh nhân<br /> trị, triệu chứng ñau ngực hết hẳn, không còn có tình trạng kháng gefitinib, tái sinh thiết vị trí<br /> khó thở, sinh hoạt và làm việc bình thường, tổn thương ở phổi trái ñược tiến hành.<br /> bệnh ñáp ứng hoàn toàn (không còn tổn Kết quả giải phẫu bệnh xác ñịnh là vẫn là<br /> thương ñông ñặc ở nhu mô phổi trái, không ung thư thể biểu mô tuyến và kết quả phân<br /> còn tràn dịch màng phổi, chỉ còn ít dày dính ở<br /> tích gen EGFR cho thấy xuất hiện thêm ñột<br /> màng phổi trái) (hình 1B). Bệnh nhân ñáp ứng<br /> biến T790M tại exon 20, bên cạnh ñột biến<br /> thuốc tốt, chỉ bị nổi mụn da ñộ I, không có các<br /> L858R ban ñầu (hình 2B). Dựa vào kết quả<br /> triệu chứng phụ khác. Tại thời ñiểm tháng thứ<br /> chẩn ñoán phân tử, bệnh nhân ñược ngưng<br /> 13 ñiều trị liên tục gefitinib, bệnh nhân xuất<br /> gefitinib, chuyển sang ñiều trị bước 2 bằng<br /> hiện ñau ngực trở lại. Kết quả MSCT lồng<br /> ngực lúc này cho thấy tái xuất hiện tổn thương carboplatin và gemcitabine.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> A B<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> C<br /> <br /> Hình 1. Hình ảnh cắt lớp vi tính lồng ngực của bệnh nhân<br /> A: Tại thời ñiểm chẩn ñoán, MSCT ghi nhận khối tổn thương ñông ñặc thùy dưới phổi trái, tràn<br /> dịch màng phổi lượng nhiều (mũi tên).<br /> B: Tại thời ñiểm 6 tháng sau ñiều trị gefitinib, tổn thương ñông ñặc phổi trái xóa gần như hoàn<br /> toàn, không thấy tràn dịch màng phổi, chỉ còn dày dính ít ở màng phổi trái (mũi tên).<br /> C: Tại thời ñiểm 13 tháng sau ñiều trị gefitinib, tổn thương ñông ñặc xuất hiện trở lại và có tràn<br /> dịch màng phổi trái (mũi tên), xuất hiện hạch trung thất gần rốn phổi phải (mũi tên).<br /> <br /> 2015 TCNCYH 96 (4) - 2015 139<br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> (A): Trước ñiều trị có ñột biến ñáp ứng (B): Sau ñiều trị có thêm ñột biến kháng<br /> thuốc L858R thuốc T790M<br /> <br /> Hình 2. Kết quả xác ñịnh ñột biến gen EGFR bằng kỹ thuật Scorpion ARMS<br /> <br /> A: Tại thời ñiểm trước ñiều trị gefitinib: khi phân tích mẫu DNA bằng kỹ thuật Scorpion ARMS,<br /> xuất hiện ñường cong tín hiệu của ñột biến ñiểm L858R exon 21 bên cạnh ñường cong tín hiệu<br /> của gen nội chuẩn. Không xuất hiện thêm bất kỳ ñường cong tín hiệu tương ứng với bất kỳ ñột<br /> biến gen EGFR nào khác, chứng tỏ tại thời ñiểm này, bệnh nhân chỉ có ñột biến L858R làm tăng<br /> tính nhạy cảm với thuốc EGFR TKI.<br /> B: Tại thời ñiểm bệnh tiến triển: khi phân tích mẫu DNA bằng kỹ thuật Scorpion ARMS, bên<br /> cạnh ñường cong tín hiệu của gen nội chuẩn và của ñột biến L858R, ñã xuất hiện thêm ñường<br /> cong tín hiệu của ñột biến T790M exon 20, chứng tỏ tại thời ñiểm này, bệnh nhân ñã xuất hiện<br /> thêm ñột biến thứ phát T790M gây kháng thuốc EGFR TKI.<br /> <br /> ðạo ñức trong nghiên cứu ñược công bố bởi hai nhóm nghiên cứu ñộc<br /> ðối tượng tham gia nghiên cứu là hoàn lập của Kobayashi và Pao năm 2005 sau khi<br /> toàn tự nguyện và có quyền rút khỏi nghiên tiến hành phân tích những bệnh nhân mang<br /> cứu khi không muốn tham gia nghiên cứu. ñột biến mất ñoạn LREA, ñột biến ñiểm<br /> Các thông tin liên quan ñến người tham gia L858R, vốn là những ñột biến làm tăng tính<br /> nghiên cứu ñược ñảm bảo bí mật. Nghiên cứu nhạy cảm thuốc, xuất hiện tính kháng sau<br /> ñược phê duyệt tại chấp thuận số 161/ khoảng thời gian ban ñầu ñáp ứng tốt với<br /> HððððHYHN ngày 15/10/2015 của Hội ñồng thuốc ñiều trị ñích [5; 6].<br /> ðạo ñức trong nghiên cứu Y sinh học trường Trên phương diện ñặc ñiểm phân tử, khối<br /> ðại học Y Hà Nội. u của bệnh nhân ban ñầu có ñột biến ñiểm<br /> L858R ở exon 21, là bằng chứng phù hợp cho<br /> III. BÀN LUẬN<br /> việc chỉ ñịnh sử dụng gefitinib hoặc erlotinib<br /> Kháng thuốc ñiều trị ñích trong ung thư [7]. Trên phương diện diễn tiến lâm sàng,<br /> phổi không tế bào nhỏ ñã ñược ñề cập trong y bệnh nhân sử dụng gefitinib trong khoảng 13<br /> văn gần ñây. Cơ chế kháng ñầu tiên ở bệnh tháng, trong ñó, bệnh ñáp ứng hoàn toàn ở<br /> nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ ñược tháng thứ 6 và ñược kiểm soát ổn ñịnh trong 7<br /> chứng minh là sự xuất hiện ñột biến ñiểm tháng tiếp theo. Sau ñó, tuy vẫn ñang dùng<br /> T790M tại exon 20 gen EGFR. Phát hiện này gefitinib, bệnh có những dấu hiệu tiến triển trở<br /> <br /> 140 TCNCYH 96 (4) - 2015<br />  TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> <br /> lại (ñau ngực, tràn dịch màng phổi, khối ñông duy trì chất lượng sống cho bệnh nhân. Nhận<br /> ñặc ở phổi, hạch trung thất mới xuất hiện). ñịnh này ñược rút ra từ kết quả của thử<br /> Như vậy, ñối chiếu với các tiêu chuẩn Jack- nghiệm lâm sàng pha IIb/III LUX - Lung 1, so<br /> man (bảng 1) cho thấy, bệnh nhân hoàn toàn sánh hiệu quả của afatinib với giả dược trên<br /> phù hợp với chẩn ñoán ung thư phổi không tế bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ thể<br /> bào nhỏ kháng thứ phát gefitinib. biểu mô tuyến, giai ñoạn di căn, ñã thất bại với<br /> Tái sinh thiết có vai trò cung cấp dữ kiện một hoặc hai bước hóa trị và EGFR TKI thế hệ<br /> về nguyên nhân kháng thuốc, ñể từ ñó người ñầu [10]. Tuy không chứng minh ñược sự<br /> thầy thuốc có ñịnh hướng trong việc ñiều trị khác biệt về OS nhưng các bệnh nhân trong<br /> LUX - Lung 1 nhánh ñiều trị afatinib có PSF<br /> tiếp theo. Kết quả xác ñịnh ñột biến bằng kỹ<br /> kéo dài hơn so với giả dược (trung vị FPS lần<br /> thuật Scorpion ARMS với ñộ nhạy cao cho<br /> lượt là 3,3 và 1,1 tháng, p < 0,0001) và sự cải<br /> thấy xuất hiện thêm ñột biến T790M trên mẫu<br /> thiện rất lớn về triệu chứng bệnh (ho, ñau<br /> sinh thiết lại của bệnh nhân bên cạnh dạng<br /> ngực, khó thở) cũng nhưng chất lượng sống<br /> ñột biến gốc. ðột biến này ñược tạo ra do sự<br /> [10]. Hy vọng trong thời gian ngắn tới, việc sử<br /> thay thế acid amin threonine (T) thành acid<br /> dụng afatinib cho những bệnh nhân tương tự<br /> amin methionine (M) tại codon 790 của exon<br /> tại Việt Nam sẽ giúp kiểm soát bệnh và kéo<br /> 20 gen EGFR. Sự biến ñổi cấu trúc protein<br /> dài hơn nữa cuộc sống chất lượng cho bệnh<br /> EGFR tại vị trí ñột biến T790M làm hồi sinh ái<br /> nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai ñoạn<br /> lực của EGFR với ATP, ñối kháng lại cơ chế<br /> muộn. Một số nghiên cứu quan sát cho thấy<br /> ức chế kinase theo kiểu cạnh tranh ATP của bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có<br /> TKI thế hệ ñầu (gefitinib và erlotinib) [8]. ñột biến gen EGFR bị bùng phát bệnh trong<br /> Afatinib là một dược chất thuộc nhóm vòng 3 tuần khi ngưng gefitinib hoặc erlotinib<br /> EGFR - TKI thế hệ sau erlotinib và gefitinib, có [11]. Tuy nguyên nhân, tại sao khối u lại tiến<br /> thể ức chế thể EGFR có ñột biến T790M. triển nhanh chóng chưa ñược làm rõ, nhưng<br /> Afatinib hình thành các nối cộng hóa trị với từ các kết quả này, các tác giả ñã ñề xuất<br /> vùng gắn ATP của protein EGFR, do ñó, giúp rằng: vẫn nên tiếp tục liệu pháp EGFR - TKI vì<br /> kéo dài hiệu quả ức chế hoạt tính tyrosine sẽ giúp hạn chế sự phát triển của khối u ngay<br /> kinase, vượt qua hiện tượng “trơ” vốn ñược cả khi bệnh ñã có dấu hiệu tiến triển. Thời<br /> gây ra do ái lực cao của T790M với ATP [8]. gian nghỉ giữa gefitinib hoặc erlotinib và việc<br /> Mặc dù ñột biến thứ phát T790M ñược xem là áp dụng một hóa chất hoặc một công thức hóa<br /> ít ảnh hưởng ñến OS của bệnh nhân hơn là trị mới không nên dài quá 2 tuần (> 5 lần thời<br /> những cơ chế gây kháng TKI mắc phải khác, gian bán hủy của gefitinib và erlotinib). Mặt<br /> như sự khuếch ñại gen cMET [9], bệnh ung khác, có thể xem xét việc cộng thêm một phác<br /> thư phổi không tế bào nhỏ vẫn tiến triển sau ñồ hóa trị hoặc một EGFR - TKI thế hệ khác<br /> một thời gian ñược kiểm soát, xuất hiện các vào liệu pháp gefitinib hoặc erlotinib ñang sử<br /> tổn thương thực thể mới và làm giảm chất dụng, dù người bệnh ñã ñược chẩn ñoán<br /> lượng sống của bệnh nhân. Ngoài lợi ích kéo kháng thứ phát.ðến hiện tại, vẫn chưa có một<br /> dài các thời gian sống cho bệnh nhân, liệu hướng dẫn chính thức về phương cách vượt<br /> pháp ñiều trị ñích bằng EGFR - TKI ñược qua tình trạng kháng thứ phát EGFR - TKI ở<br /> ñánh giá rất cao bởi khả năng nâng cao và bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ. Do<br /> <br /> <br /> 2015 TCNCYH 96 (4) - 2015 141<br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> <br /> ñó, việc tiếp tục kiểm soát bệnh phụ thuộc chủ 3. Sequist L.V., Waltman B.A., Dias-<br /> yếu vào bằng chứng phân tử mới của khối u Santagata D et al (2011). Genotypic and<br /> và kinh nghiệm lâm sàng của thầy thuốc [12]. histological evolution of lung cancers acquiring<br /> resistance to EGFR inhibitors. Sci Transl Med,<br /> IV. KẾT LUẬN 375, 26.<br /> ðây là một trường hợp kháng thứ phát 4. Jackman D., Pao W., Riely G.J et al<br /> thuốc EGFR - TKI ñiển hình về cả tiêu chuẩn (2010). Clinical definition of acquired<br /> lâm sàng và tiêu chuẩn phân tử, ñồng thời là resistance to epidermal growth factor receptor<br /> hình ảnh ñầu tiên trong chuỗi tiến trình ñiều trị tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung<br /> ñích trong tương lai, dựa trên những thuốc cancer.J Clin Oncol, 28(2), 357 - 360.<br /> TKI sắp có mặt tại Việt Nam. Cần tiếp tục theo 5. Kobaya shi S., Boggon TJ., Dayaram T<br /> dõi, thu thập thêm những bằng chứng phân tử et al (2005). EGFR mutation and resistance of<br /> và lâm sàng ñể minh họa và nghiên cứu hiệu non-small-cell lung cancer to gefitinib.N E ngl J<br /> quả liệu trình ñiều trị ñích của nhóm bệnh Med, 352(8), 786 - 792.<br /> nhân này, giúp ñưa bệnh ung thư phổi không 6. Pao W., Miller VA., Politi KA et al<br /> tế bào nhỏ ác tính, có mức tử vong cao trở (2005). Acquired resistance of lung<br /> thành một bệnh mạn tính, kiểm soát ñược adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib is<br /> bằng những thế hệ thuốc khác nhau. associated with a second mutation in the<br /> <br /> Lời cảm ơn EGFR kinase domain. PLoS Med, 2(3), 73.<br /> 7. Lynch TJ., Bell DW., Sordella R et al<br /> Nhóm nghiên cứu trân trọng cảm ơn Bệnh<br /> (2004). Activating mutations in the epidermal<br /> viện K - Tân Triều ñã giúp ñỡ trong quá trình<br /> growth factor receptor underlying responsive-<br /> thực hiện nghiên cứu. ðề tài ñược thực hiện<br /> ness of non-small-cell lung cancer to gefitinib.<br /> với sự hỗ trợ kinh phí của ñề tài cấp nhà nước<br /> N Engl J Med, 350, 2129 - 2139.<br /> “Nghiên cứu những biến ñổi trong bộ gen tế<br /> bào ung thư phổi và lơ-xê-mi kinh dòng hạt 8. Yun C.H., Mengwasser K.E., Tom s A.V<br /> kháng thuốc ñiều trị ñích” thuộc chương trình et al (2008). The T790Mmutation in EGFR<br /> KC.04.16/11-15. kinase causes drug resistance by<br /> increasingthe affinity for ATP. Proceedings of<br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> the National Academy ofSciences of the<br /> 1. Nguyễn Minh Hà, Trần Huy Thịnh, United States of America, 105(6), 2070 - 2075.<br /> Trần Vân Khánh, Tạ Thành Văn (2014).<br /> 9. Riely GJ., Chmielecki J., Kri s MG<br /> Erlotinib bước 1 trên bệnh nhân ung thư phổi<br /> (2011). Acquired assistance to EGFR tyrosine<br /> không tế bào nhỏ giai ñoạn muộn có ñột biến<br /> kinase inhibitors in EGFR mutant lung cancer:<br /> gen EGFR. Tạp chí Nghiên cứu Y học, 91(5),<br /> distinct natural history of patients with tumors<br /> 6 - 12.<br /> harboring the T790M mutation. Clin Cancer<br /> 2. Shi, Y., Au, J.S., Thongprasert, S et al<br /> Res, 17(6), 1616 - 1622.<br /> (2014). A Prospective, Molecular Epidemiology<br /> Study of EGFR Mutations in Asian Patients 10. Miller VA., Hirsch V., Cadranel J et al<br /> with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer of (2012). Afatinib versus placebo for patients<br /> Adenocarcinoma Histology (PIONEER). with advanced, metastatic non-small cell lung<br /> Journal of Thoracic Oncology, 9, 154 - 162. cancer after failure of erlotinib, gefitinib or<br /> <br /> 142 TCNCYH 96 (4) - 2015<br />  TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> <br /> both, and one or two lines of chemotherapy erlotinib or gefitinib followed by the addition of<br /> (LUX - Lung 1): a phase 2b/3 randomised trial. everolimus. Clin Cancer Res, 13, 5150 - 5155.<br /> Lancet Oncol, 13(5), 528 - 538. 12. Camidge D.R., William P. and Sequist<br /> 11. Riely G.J., Kri s M.G., Zhao B et al L.V (2014). Acquired resistance to TKIs in<br /> (2007). Prospective assessment of solid tumours: learning from lung cancer. Na-<br /> discontinuation and reinitiation of erlotinib or ture Reviews Clinical Oncology, 11, 473 - 481.<br /> gefitinib in patients with acquired resistance to<br /> <br /> <br /> Summary<br /> ACQUITED RESISTANCE OF LUNG ADENOCARCINOMAS<br /> TO GEFITINIB IS ASSOCIATED WITH A SECOND MUTATION<br /> IN EGFR KINASE DOMAN<br /> Acquired resistance of EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) tyrosine kinase inhibitors<br /> (TKIs) in non - small cell lung cancer patients often prevails after 10 - 20 months of treatment<br /> resulting from several genetic alterations of the tumors; the most frequent (50%) is the T790M<br /> secondary mutation occurred in exon 20 of the EGFR gene. This study reports a typical clinical<br /> case with TKI acquired resistance from a patient with advanced adenocarcinoma of the left lung<br /> that had already spread to the latter lung and the mediastinal lymph node, harboring a L858R<br /> mutation in exon 21 of the EGFR gene. The tumor progressed after 13 month of gefitinib<br /> treatment. The re-biopsy tumor revealed a secondary T790M mutation in exon 20, conferring<br /> resistance to gefitinib. The diagnosis was defined based on the Jackman criteria for acquired<br /> resistance to EGFR TKIs in lung cancers. The responsible molecular alterations and TKI-resistant<br /> overcoming mechanisms were currently assessed.<br /> <br /> Keywords: Non-small cell lung cancer, TKI acquired resi stance, Secondary T790M mutation<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 2015 TCNCYH 96 (4) - 2015 143<br />