Khảo sát đáp ứng vi rút nhanh với điều trị peg interferon và ribavirin ở bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tại Bệnh viện Thống Nhất

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> KHẢO SÁT ĐÁP ỨNG VI RUT NHANH VỚI ĐIỀU TRỊ<br /> PEG-INTERFERON VÀ RIBAVIRIN Ở BỆNH NHÂN<br /> VIÊM GAN VI RÚT C MẠN TẠI BỆNH VIỆN THỐNG NHẤT<br /> Lê Thị Kim Nhung*<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu: Tìm các yếu tố liên quan đến đáp ứng vi rút nhanh ở bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn được<br /> điều trị Peg-interferon và ribavirin.<br /> Đối tượng: Bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn điều trị tại khoa A3 bệnh viện Thống Nhất từ 1/200812/2008, phương pháp tiền cứu, mô tả.<br /> Kết quả: Đáp ứng vi rút nhanh sau 4 tuần điều trị là 82,9%; Đáp ứng vi rút sớm sau 12 tuần điều trị là<br /> 85,7%; Các kiểu gen gây bệnh vi rút viêm gan C là genotype 1, 2 và 6. Tác dụng phụ của thuốc làm giảm 3 dòng<br /> tế bào máu, nhưng không có bệnh nhân nào phải giảm liều hay ngừng thuốc điều trị.<br /> Kết luận: Nhiễm genotype 1 và uống rượu làm giảm kết quả đáp ứng điều trị.<br /> Từ khóa: Viêm gan vi rút C mạn.<br /> <br /> ABSTRACT<br /> RAPID VIROLOGICAL RESPONSE TO PEG- INTERFERON PLUS RIBAVIRIN HEPATITIS C<br /> TREATMENT IN THONG NHAT HOSPITAL<br /> Le Thị Kim Nhung * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 2 - 2011: 95 - 99<br /> Objectives: Week 4 Rapid Virological Response Predicts Sustained Response to pegylated interferon plus<br /> ribavirin Hepatitis C Treatment.<br /> Methods: Patients with chronic hepatitis C treated with peginterferon in Thong Nhat hospital from 1/200812/2008.<br /> Results: Rapid virological response (RVR) is 82.9%; Early Viral Response (EVR) is 85.7%; there are 3<br /> genotypes: 1; 2 and 6. There are hematological (blood-related) side effects.<br /> Conclusions: Genotypes 1 poorer response rates compared with genotypes 2 and 6. Alcoholic patients are<br /> poor outcome to pegylated interferon plus ribavirin Hepatitis C Treatment.<br /> Keywords: chronic hepatitis c; Rapid virological response (RVR), pegylated interferon -PegINF.<br /> trình điều trị. Dựa vào nồng độ này để xác định<br /> MỞ ĐẦU<br /> bệnh nhân có đáp ứng hay không đáp ứng vi<br /> Hiện nay điều trị viêm gan vi rút C mạn tính<br /> rút. Thời điểm then chốt để theo dõi đáp ứng<br /> có nhiều tiến bộ trong những năm gần đây,<br /> điều trị là xác định nồng độ HCV RNA vào lúc<br /> nhưng còn một số lớn bệnh nhân chưa đạt được<br /> trước khi điều trị và các tuần 4, 12, 24 sau điều<br /> đáp ứng vi rút lâu dài (sustained virologic<br /> trị và sau khi ngừng điều trị. Đối với bệnh nhân<br /> response-SVR). Muốn tối ưu hóa điều trị và<br /> có đáp ứng vi rút nhanh (rapid virologic<br /> muốn hiểu rõ đáp ứng của bệnh nhân với một<br /> response) sau 4 tuần điều trị có thể được xem<br /> phương cách điều trị chúng ta phải theo dõi<br /> xét giảm thời gian trị liệu trong một số nghiên<br /> thường xuyên nồng độ HCV RNA trong quá<br /> cứu gần đây, đồng thời có ý nghĩa tiên đoán đáp<br /> * Bệnh viện Thống Nhất Tp Hồ Chí Minh<br /> Tác giả liên lạc: TS. BS. Lê Thị Kim Nhung,<br /> <br /> ĐT: 0918834211,<br /> <br /> Email: bskimnhung@yahoo.com<br /> <br /> Chuyên Đề Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất 2011<br /> <br /> 95<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011<br /> <br /> ứng vi rút lâu dài. Chúng tôi tiến hành nghiên<br /> cứu đề tài này nhằm mục tiêu tìm hiểu các yếu<br /> tố liên quan đến đáp ứng vi rút nhanh sau 4<br /> tuần điều trị peg-interferon ở bệnh nhân viêm<br /> gan vi rút C mạn tính.<br /> <br /> Tổng quan<br /> Vi rút viêm gan C (hepatitis C virus –<br /> HCV) là nguyên nhân quan trọng gây ra bệnh<br /> gan mạn tính. Theo thống kê của các cơ quan<br /> y tế Hoa Kỳ bệnh viêm gan vi rút C mạn tính<br /> là chỉ định hàng đầu của ghép gan tại Hoa<br /> Kỳ(1,4). Nhiễm viêm gan vi rút C mạn tính xảy<br /> ra trong khoảng 70-80% người đã từng tiếp<br /> xúc với vi rút và có thể dẫn đến xơ gan trong<br /> vòng 20-30 năm sau. Biến chứng của nhiễm vi<br /> rút viêm gan C mạn tính là suy gan và ung<br /> thư gan. Vì vậy điều trị nhằm mục đích làm<br /> chậm tiến triển và giảm các biến chứng ngoài<br /> gan, ngăn ngừa phần nào nguy cơ biến chứng<br /> xơ gan và ung thư gan(4). Tất cả bệnh nhân<br /> viêm gan vi rút C mạn tính nên được xem xét<br /> để điều trị. Trước khi bắt đầu điều trị bác sĩ<br /> thường đánh giá diễn tiến bệnh, xác định các<br /> yếu tố nguy cơ, thảo luận với bệnh nhân<br /> những ích lợi và tác dụng phụ của thuốc, yêu<br /> cầu bệnh nhân tuân thủ điều trị để đạt được<br /> kết quả cao nhất(4). Phối hợp peg-interferon và<br /> ribavirin là điều trị chuẩn hiện nay đối với<br /> bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính. Phác<br /> đồ này rất có hiệu quả đối với vi rút viêm gan<br /> C genotype 2 và 3, gần 76% bệnh nhân có đáp<br /> ứng vi rút lâu dài (sustained virologic<br /> response-SVR).<br /> Mục đích cơ bản của điều trị viêm gan vi<br /> rút C mạn tính là loại bỏ vi rút ra khỏi cơ thể<br /> người nhiễm, để bệnh gan chậm phát triển,<br /> ngăn ngừa diễn tiến sang xơ gan và giảm<br /> nguy cơ ung thư gan. Loại bỏ hoàn toàn vi rút<br /> dựa vào bằng chứng nồng độ HCVRNA dưới<br /> ngưỡng phát hiện (hiện nay nhiều tác giả<br /> thống nhất là < 50 UI/ml)(1,4), vào thời điểm<br /> ngừng điều trị và 6 tháng sau ngừng điều trị<br /> gọi là đáp ứng vi rút lâu dài. Các yếu tố tiên<br /> lượng thất bại điều trị đã được các tác giả<br /> <br /> 96<br /> <br /> nghiên cứu. Những người nghiện ma túy, liên<br /> quan đến việc ngừng thuốc và không đáp<br /> ứng(3). Onishi và cộng sự chứng minh được sự<br /> liên quan giữa uống rượu và tình trạng loại<br /> bỏ vi rút. Trong phân tích của Anand và cộng<br /> sự cho thấy người uống rượu có tỉ lệ ngừng<br /> thuốc cao (40% s với 26% (p = 0,0002) và tỉ lệ<br /> đáp ứng vi rút lâu dài thấp hơn người chưa<br /> bao giờ uống rượu (14% so với 20% p = 0,06).<br /> Nhiễm viêm gan vi rút C genotype I là yếu tố<br /> then chốt làm giảm hiệu quả của điều trị. Đáp<br /> ứng kém xảy ra khi điều trị 12 tuần mà nồng<br /> độ HCVRNA chỉ giảm dười 2log10 (100 lần) so<br /> với nồng độ trước điều trị. Đặc điểm này<br /> được ghi nhận ở 20% nhiễm vi rút viêm gan C<br /> genotype I và khoảng 3% ở bệnh nhân nhiễm<br /> genotype 2 và 3. Ngoài genotype I, các yếu tố<br /> giảm đáp ứng với điều trị được ghi nhận là sử<br /> dụng ma túy, tâm thần, đồng nhiễm<br /> HIV/HCV, xơ gan, tuổi cao, sắc tộc da màu,<br /> béo phì, tiểu đường kháng insulin.<br /> <br /> ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU<br /> Đối tượng nghiên cứu<br /> Bệnh nhân vào khoa A3 từ 01/2008-12/2008<br /> được chẩn đoán viêm gan vi rút C mạn, có chỉ<br /> định điều trị đặc hiệu theo tiêu chuẩn của hiệp<br /> hội gan Châu Á Thái Bình Dương (APASL)2007:<br /> Anti HCV (+); men ALT và AST tăng ≥ 1,5 lần;<br /> HCVRNA ≥ 104 copy/ml.<br /> Không có CCĐ như bệnh lý tuyến giáp;<br /> suy thận; xơ gan mất bù; rối loạn tâm thần;<br /> loạn nhịp tim.<br /> Bệnh nhân được giải thích về ích lợi và tác<br /> dụng phụ của thuốc và chấp thuận tham gia<br /> trị liệu.<br /> Phác đồ: peg-interferon α 2a 180μg (hoăc<br /> peg-interferon α 2b 80μg)/1lần/1tuần kết hợp<br /> với uống ribavirin 800mg (bệnh nhân < 75kg)<br /> hoặc 1000mg (bệnh nhân > 75kg) mỗi ngày.<br /> Xét nghiệm HCVRNA định lượng trước<br /> điều trị, sau điều trị 4, 12, 24 tuần và kết thúc<br /> điều trị.<br /> <br /> Chuyên Đề Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất 2011<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011<br /> Phương pháp nghiên cứu<br /> Tiền cứu mô tả, cắt ngang.<br /> Xử lý số liệu bằng SPSS 13.0 for window.<br /> <br /> KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU<br /> Gồm 35 bệnh nhân, nam: 24 (68,8%), nữ:<br /> 11 (31,4%).<br /> Bảng 1: So sánh men gan trước và sau điều trị 4 tuần<br /> Trước điều trị<br /> 86,94 ± 53,51<br /> 89,14 ± 58,24<br /> <br /> Men<br /> AST<br /> ALT<br /> <br /> Sau điều trị<br /> 64,15 ± 58,73<br /> 43,71 ± 16,41<br /> <br /> P<br /> 0,184<br /> < 0,001<br /> <br /> Bảng 2: So sánh BC, HC TC trước và sau điều trị<br /> Trước điều trỊ<br /> 4,32 ± 0,59<br /> 6,02 ± 1,21<br /> 173,94 ± 56,57<br /> <br /> CTM<br /> HC<br /> BC<br /> TC<br /> <br /> Sau điều trỊ<br /> 3,76 ± 0,56<br /> 4,49 ± 1,26<br /> 152 ± 59,9<br /> <br /> P<br /> < 0,001<br /> < 0,001<br /> < 0,001<br /> <br /> Tỉ lệ đáp ứng vi rút nhanh và sớm sau 4, 12<br /> tuần điều trị<br /> Gồm có: 29 (82,9 %) bệnh nhân có đáp ứng vi rút<br /> nhanh, 30 (85,7%) bệnh nhân có đáp ứng vi rút sớm.<br /> <br /> 100.0%<br /> <br /> 82.90% 85.70%<br /> <br /> 80.0%<br /> 60.0%<br /> 40.0%<br /> <br /> Ñaù<br /> p öù<br /> nVR<br /> nhanh<br /> Khoâ<br /> ng ÑÖ<br /> Nhanh<br /> Ñaù<br /> p öù<br /> ng VR<br /> sôm<br /> Khoâ<br /> ng ÑÖ sôù<br /> m<br /> <br /> 20.0%<br /> 0.0%<br /> <br /> 17.10% 14.30%<br /> <br /> Biểu đồ 2: Đáp ứng vi rút nhanh sau 4 tuần điều trị<br /> liên quan đến genotype<br /> Bảng 3:<br /> Genotype<br /> <br /> GEN I<br /> GEN II + VI<br /> <br /> Bệnh nhân Bệnh nhân (%) Tổng P<br /> (%) có đáp không đáp ứng cộng<br /> ứng<br /> nhanh<br /> 13 (72,2%)<br /> 5 (27,8%)<br /> 18<br /> 3+7 (10%)<br /> 0 (0%)<br /> 10 < 0,01<br /> <br /> Bảng 4: Đáp ứng vi rút nhanh liên quan đến uống<br /> nhiều rượu<br /> Uống rượu Bệnh nhân Bệnh nhân (%) Tổng<br /> P<br /> (%) có đáp không đáp ứng cộng<br /> ứng<br /> nhanh<br /> Có uống<br /> 3<br /> 3<br /> 6<br /> < 0,05<br /> rượu<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Uống rượu Bệnh nhân Bệnh nhân (%) Tổng<br /> (%) có đáp không đáp ứng cộng<br /> ứng<br /> nhanh<br /> Không uống<br /> 26<br /> 3<br /> 29<br /> rượu<br /> <br /> P<br /> <br /> Bảng 5: Đáp ứng vi rút nhanh liên quan đến đái<br /> tháo đường<br /> Đái tháo<br /> đường<br /> <br /> Bệnh nhân Bệnh nhân (%) Tổng<br /> P<br /> (%) có đáp không đáp ứng cộng<br /> ứng<br /> nhanh<br /> Có ĐTĐ<br /> 5<br /> 1<br /> 6<br /> > 0,05<br /> Không ĐTĐ<br /> 24<br /> 5<br /> 29<br /> <br /> Bảng 6: Đáp ứng vi rút nhanh qua phân tích đa biến<br /> Yếu tố liên Bệnh nhân Bệnh nhân (%) Tổng<br /> P<br /> quan<br /> (%) đáp ứng không đáp ứng cộng<br /> Gen I<br /> 13<br /> 5<br /> 18 > 0.05<br /> Gen II, VI<br /> 10<br /> 0<br /> 10 < 0,05<br /> Uống nhiều<br /> 3<br /> 3<br /> 6<br /> < 0,05<br /> rượu<br /> ĐTĐ<br /> 5<br /> 1<br /> 6<br /> >0,05<br /> <br /> BÀN LUẬN<br /> Điều trị peg-interferon đã làm cải thiện chức<br /> nang gan rõ rệt ở bệnh nhân viêm gan vi rút C<br /> mạn tính. Ở bảng 1 cho thấy men ALT và AST,<br /> đều giảm sau 4 tuần điều trị. Nhiều nghiên cứu<br /> lâm sàng, đa trung tâm đánh giá vai trò của peginterferon trong điều trị viêm gan vi rút C mạn<br /> tính cho thấy mặc dù ức chế vi rút không hoàn<br /> toàn nhưng vẫn có lợi, lợi ích này bao gồm ngăn<br /> ngừa xơ hóa tiến triển, giảm tình trạng viêm gan<br /> giảm tỉ lệ ung thư gan góp phần làm tăng tuổi<br /> thọ (Gastroenterology 1999; 117: 1164-1176; J<br /> Hepatol. 2001; 35; 272-278).<br /> Trong bảng 2 theo dõi tác dụng phụ của<br /> thuốc cho thấy tất cả các tế bào máu hồng cầu<br /> (HC), bạch cầu (BC), tiểu cầu (TC) đều bị giảm<br /> ngay sau 1 tháng điều trị, có ý nghĩa thống kê.<br /> Tuy nhiên không có bệnh nhân có bệnh nhân<br /> nào phải giảm liều hoặc ngừng điều trị vì giảm<br /> tế bào máu qúa mức. Trong suốt quá trình điều<br /> trị chưa có bệnh nhân nào bị giảm TC dưới<br /> 50.000/ml. Theo các chuyên gia về gan khi số<br /> lượng TC giảm dưới 50000/ml thì nên giảm liều<br /> peg-interferon, TC giảm dưới 25000-30000/ml<br /> nên ngừng điều trị(4).<br /> <br /> Chuyên Đề Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất 2011<br /> <br /> 97<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011<br /> <br /> Tỉ lệ đáp ứng nhanh (rapid virologic<br /> response-RVS) của chúng tôi khá cao 82,9%.<br /> Ngay cả genotype I cũng có tỉ lệ đáp ứng vi rút<br /> nhanh khoảng 70%. Theo nghiên cứu của<br /> Sachez-Tapias và cộng sự (program and abstract of<br /> the 55th Annual Meeting of the AASLD: Oct 29-Nov<br /> 2, 2004; Boston, Massachusetts. Abstract 126), của<br /> Ferenci và cộng sự (program and abstract of the 41th<br /> Annual Meeting of the EASLD, April 26-30.<br /> Austria. Abstract 8), của Mangia và cộng sự (N<br /> Engl J Med 2005; 352:2609-2617) đều ghi nhận<br /> bệnh nhân nào đạt được đáp ứng vi rút nhanh<br /> (RVS ) sau 4 tuần điều trị và đáp ứng vi rút sớm<br /> (early virologic response-ERV) sau 12 tuần điều<br /> trị, sẽ đạt được đáp ứng vi rút lâu dài với tỉ lệ rất<br /> cao. Ở Việt Nam chủ yếu mắc ba kiểu gen là 1, 2<br /> và 6, chúng tôi cũng chỉ gặp ba kiểu gen này(2).<br /> Một số tác giả đề nghị rút ngắn thời gian điều trị<br /> đối với genotype I còn 24 tuần, nếu sau 4 tuần<br /> bệnh nhân có đáp ứng vi rút nhanh, khi nồng độ<br /> vi rút dưới ngưỡng phát hiện (< 3200 copy/ml,<br /> hoặc < 50UI/ml)(4). Tuy nhiên vi rút viêm gan C<br /> có thể giảm nhanh chóng trong thời gian đầu<br /> điều trị, nhưng sau đó lại tiếp tục gia tăng trở<br /> lại, điều này còn chưa được lý giải. Trong 29<br /> bệnh nhân có đáp ứng vi rút nhanh, sau khi tiếp<br /> tục điều trị nồng độ vi rút vẫn tiếp tục dưới<br /> ngưỡng phát hiện ở tuần thứ 12 (đáp ứng vi rút<br /> sớm - ERV). Trong phần hạn chế của đề tài, một<br /> số bệnh nhân còn đang tiếp tục điều trị nên<br /> chúng tôi chưa đánh giá được đáp ứng vi rút lâu<br /> dài. Trong 6 bệnh nhân chưa có đáp ứng vi rút<br /> nhanh được tiếp tục điều trị có thêm 1 bệnh<br /> nhân có đáp ứng vi rút sớm sau 12 tuần điều trị<br /> (85,7%), 5 bệnh nhân còn lại số lượng vi rút tăng<br /> hơn so với sau 4 tuần điều trị và đã được ngừng<br /> điều trị.<br /> Đối với bệnh nhân nhiễm genotype I, được<br /> nhiều nghiên cứu chứng mính là có đáp ứng rất<br /> chậm với điều trị, đồng thời cũng gia tăng<br /> ngưỡng phát hiện ở tuần 12 của điều trị hoặc gia<br /> tăng tỉ lệ tái phát(4). Chúng tôi gặp 10 bệnh nhân<br /> genotype 2 và 6 tất cả đều cho đáp ứng vi rút<br /> nhanh, trong đó 5/18 bệnh nhân nhiễm<br /> genotype 1 không đáp ứng (p = 0,081).<br /> <br /> 98<br /> <br /> Bảng 4 và 6 cho thấy mối liên quan giữa đáp<br /> ứng vi rút nhanh với uống nhiều rựơu. Chúng<br /> tôi gặp 6 bệnh nhân uống rượu (# 175ml rượu ><br /> 350 mỗi ngày) trước điều trị, thì có 3 bệnh nhân<br /> không đáp ứng vi rút nhanh. Theo phân tích<br /> đơn biến cho thấy rượu làm giảm đáp ứng vi rút<br /> nhanh có ý nghĩa thống kê (với p < 0,05). Trong<br /> nhiều nghiên cứu cho thấy uống rượu trên 80g<br /> mỗi ngày có thể làm giảm đáp ứng với điều trị.<br /> Ohnishi và cộng sự chứng minh được sự liên<br /> quan giữa rượu và tình trạng loại bỏ vi rút.<br /> Không có bệnh nhân nào uống rượu trên 60g<br /> mỗi ngày có đáp ứng vi rút nhanh, trong khi có<br /> 27,7% ở người uống rượu không thường xuyên<br /> loại bỏ hoàn toàn vi rút khỏi cơ thể. Tuy nhiên<br /> khi phân tích kết qủa ở những người đã điều trị<br /> đầy đủ và đúng liều, người ta lại thấy tỉ lệ đáp<br /> ứng vi rút lâu dài không có sự khác biệt giữa<br /> người uống rượu và người không uống rượu(1).<br /> Kháng insulin và đái tháo đường có liên<br /> quan đến xơ hóa nặng. Đồng thời kháng insulin<br /> là yếu tố tiên lượng quan trọng của vấn đề<br /> không đáp ứng điều trị ở bệnh nhân viêm gan vi<br /> rút C mạn tính(1). Số lượng bệnh nhân nghiên<br /> cứu của chúng tôi còn ít nên kết quả khó so sánh<br /> với các tác giả khác.<br /> <br /> KẾT LUẬN<br /> Qua khảo sát 35 bệnh nhân viêm gan vi rút<br /> C mạn tính được điều trị bằng peg-interferon và<br /> ribavirin chúng tôi thấy<br /> + Đáp ứng vi rút nhanh sau 4 tuần điều trị<br /> là 82,9%.<br /> + Đáp ứng vi rút sớm sau 12 tuần điều<br /> trị là 85,7%.<br /> + Các kiểu gen gây bệnh vi rút viêm gan C là<br /> genotype 1, 2 và 6.<br /> + Tác dụng phụ của thuốc làm giảm 3 dòng<br /> tế bào máu, nhưng không có bệnh nhân nào<br /> phải giảm liều hay ngừng thuốc điều trị .<br /> + Nhiễm genotype 1 và uống rượu làm giảm<br /> kết quả đáp ứng điều trị.<br /> <br /> Chuyên Đề Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất 2011<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011<br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> 1.<br /> <br /> 2.<br /> <br /> Gilles H, Fred MV, Retreatment strategies for patients failing<br /> first-line therap (2007). “Clinical Care Options –<br /> http://clinicaloptions.com”<br /> Hồ Tấn Đạt và cộng sự (2006). “Kiểu gen của vi rút viêm gan C<br /> ở Việt nam; Y học thành phố HCM; tập 10 số 1-2006” :28-33<br /> <br /> 3.<br /> <br /> 4.<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Nguyễn Hữu Chí (2008). “Chiến lược tái điều trị cho bệnh nhân<br /> viêm gan vi rút C thất bại với phác đồ bậc nhấ”, tạp chí Gan mật<br /> Việt nam; số 3-2008: 7-21<br /> Yee HS et al Practice Guidelines (2006). “Managerment and<br /> Treatment of Hepatitis C viral Infection: Recommendations<br /> from the Department of Veterans Affairs Hepatitis C Resource<br /> Center Program and the National Hepatitis C Program office –<br /> Am J Gastroenterol 2006”; 101: 2360-2378.<br /> <br /> Chuyên Đề Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất 2011<br /> <br /> 99<br /> <br />