Khảo sát nồng độ interleukin-17 huyết thanh và mối liên quan với nồng độ interleukin-6 và yếu tố hoại tử u alpha huyết thanh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2019<br /> <br /> KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ INTERLEUKIN-17 HUYẾT THANH VÀ<br /> MỐI LIÊN QUAN VỚI NỒNG ĐỘ INTERLEUKIN-6 VÀ YẾU TỐ HOẠI TỬ U<br /> ALPHA HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP<br /> Nguyễn Huy Thông1; Nguyễn Đặng Dũng2; Quyền Đăng Tuyên2<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu: đánh giá thay đổi nồng độ interleukin (IL)-17 huyết thanh và mối liên quan giữa<br /> nồng độ IL-17 huyết thanh với nồng độ IL-6 và yếu tố hoại tử u-alpha huyết thanh ở bệnh nhân<br /> viêm khớp dạng thấp. Đối tượng và phương pháp: 82 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp và 30 người<br /> khỏe mạnh. Đánh giá mức độ hoạt động bệnh viêm khớp dạng thấp bằng chỉ số DAS28. Định lượng<br /> nồng độ IL-6, IL-17 và TNF-α huyết thanh bằng phương pháp hấp phụ miễn dịch vi hạt huỳnh<br /> quang. Kết quả: nồng độ IL-17 huyết thanh của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp và nhóm<br /> chứng lần lượt là 0,59 ± 0,92 và 0,62 ± 0,94 pg/ml. Không có sự khác biệt về nồng độ IL-17<br /> huyết thanh giữa bệnh nhân viêm khớp dạng thấp và nhóm chứng. Tuy nhiên, thay đổi nồng độ<br /> IL-17 huyết thanh dường như ảnh hưởng tới nồng độ IL-6 và TNF-α huyết thanh. Kết luận:<br /> không có sự khác biệt về nồng độ IL-17 huyết thanh giữa bệnh nhân viêm khớp dạng thấp và<br /> nhóm chứng. Thay đổi nồng độ IL-17 huyết thanh dường như ảnh hưởng tới nồng độ IL-6 và<br /> TNF-α huyết thanh. Tuy nhiên, cần nhiều nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn để khẳng định vai trò<br /> chính xác của IL-17 trong xuất hiện và tiến triển bệnh viêm khớp dạng thấp.<br /> * Từ khóa: Viêm khớp dạng thấp; Interleukin-6; Interleukin-17; TNF-α.<br /> <br /> <br /> ĐẶT VẤN ĐỀ giữa các cytokine. Trong vai trò này, IL-17<br /> không chỉ hoạt hóa tế bào lympho B sản<br /> Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một xuất tự kháng thể mà còn kích thích các<br /> bệnh khớp viêm mạn tính, đặc trưng bởi tế bào đại thực bào, nguyên bào sợi<br /> tình trạng sưng, đau và phá hủy màng màng hoạt dịch, tế bào sụn sản xuất<br /> hoạt dịch khớp, dẫn đến tàn phế nặng nề cytokine, bao gồm IL-1, IL-6, TNF-α và<br /> và tử vong sớm [1]. các enzyme tiêu chất nền sụn khớp<br /> Mạng lưới cytokine đóng vai trò quan (matrix metalloproteinase - MMPs) [4, 5].<br /> trọng trong quá trình viêm và phá hủy Cho nên, nồng độ IL-17 huyết thanh có<br /> khớp ở bệnh VKDT [2]. Interleukin (IL)-17 thể liên quan với nồng độ IL-6 và TNF<br /> là một cytokine tiền viêm, có vai trò quan huyết thanh. Do vậy, nghiên cứu này<br /> trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh được tiến hành với mục tiêu: Khảo sát<br /> VKDT. IL-17 kích thích quá trình sản xuất nồng độ IL-17 huyết thanh và vai trò<br /> các chất trung gian hóa học viêm, đóng của IL-17 trong điều tiết nồng độ IL-6 và<br /> vai trò hàng đầu điều tiết mối quan hệ TNF-α huyết thanh ở bệnh nhân VKDT.<br /> <br /> 1. Bệnh viện Quân y 103<br /> 2. Học viện Quân y<br /> Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Đặng Dũng (dzung@yahoo.com)<br /> Ngày nhận bài: 26/06/2019; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 22/07/2019<br /> Ngày bài báo được đăng: 06/08/2019<br /> <br /> 44<br />  T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2019<br /> <br /> ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP * Xét nghiệm nồng độ cytokine:<br /> NGHIÊN CỨU Thu thập mẫu máu của BN và nhóm<br /> 1. Đối tượng nghiên cứu. chứng bằng ống xét nghiệm vô khuẩn,<br /> * Bệnh nhân: không có chất chống đông, lưu trữ ở nhiệt<br /> Nghiên cứu này thực hiện ở Khoa độ -80oC cho đến khi làm xét nghiệm.<br /> Khớp và Nội tiết, Bệnh viện Quân y 103 Sử dụng kỹ thuật hấp phụ miễn dịch vi<br /> từ tháng 5 - 2012 đến 6 - 2015. 86 bệnh hạt huỳnh quang (Fluorescence covalent<br /> nhân (BN), 75 nữ và 11 nam được microbead immunosorbent assay - FCMIA<br /> chẩn đoán VKDT theo tiêu chuẩn phân trên hệ thống R&D systems MN, Mỹ) để<br /> loại ACR/EULAR 2010 [1]. Trước khi vào định lượng nồng độ TNF-α, IL-6 và IL-17.<br /> nghiên cứu, 43 và 4 BN lần lượt điều trị Kỹ thuật xét nghiệm được tiến hành theo<br /> bằng glucocorticoid và conventional hướng dẫn của nhà sản xuất. Nồng độ<br /> synthetic disease-modifying antirheumatic cytokine tính theo đơn vị pg/ml.<br /> drugs (DMARDs). Những BN mắc bệnh<br /> * Xử lý thống kê:<br /> khớp khác, nhiễm khuẩn nặng, bệnh tự<br /> miễn mạn tính, và/hoặc đang điều trị Tất cả các thông số thống kê được xử<br /> bằng bio-DMARDs không lựa chọn vào lý trên phần mềm the Statistical Package<br /> nghiên cứu. for the Social Sciences (SPSS), version<br /> * Nhóm chứng: 18.0 for Windows (SPSS, Chicago, IL, USA).<br /> Các biến số biến thiên liên tục biểu diễn<br /> 30 người khỏe mạnh (tuổi trung bình<br /> 41,60 ± 4,57; từ 35 - 50 tuổi), 26 nữ và dưới dạng trung bình ± độ lệch chuẩn<br /> 4 nam. hoặc trung vị. Độ phân bố của biến số<br /> đánh giá bằng test Kolmogorov-Smirnov.<br /> 2. Phương pháp nghiên cứu.<br /> So sánh các nhóm sử dụng thuật toán<br /> * Các chỉ tiêu lâm sàng và xét nghiệm<br /> t-test student’s cho các biến số có phân<br /> thường quy:<br /> bố chuẩn và U test Mann-Whitney cho<br /> Tính mức độ hoạt động bệnh VKDT biến số không có phân bố chuẩn. Đánh<br /> bằng chỉ số DAS28 CRP [6]. Đánh giá giá tương quan giữa các biến, sử dụng<br /> của BN về mức độ ảnh hưởng của tình<br /> hệ số tương quan Sperman hoặc Pearson.<br /> trạng viêm khớp đến sức khỏe hiện tại và<br /> Giá trị p < 0,05 được coi có ý nghĩa<br /> đánh giá của thầy thuốc về tình trạng<br /> thống kê.<br /> bệnh hiện tại dựa trên thang điểm đánh<br /> giá mức độ hoạt động bệnh VKDT (Visual Giá trị ngưỡng (cut-off) của nồng<br /> Analog Scale Formats for assessment of độ IL-6, IL-17 và TNF-α huyết thanh ở<br /> disease activity). Bên cạnh đó, BN còn nhóm bệnh và nhóm chứng được xác<br /> được xét nghiệm tốc độ lắng hồng cầu, định bằng đường cong ROC (Receiver<br /> nồng độ CRP huyết tương. Operating Curve).<br /> <br /> 45<br /> T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2019<br /> <br /> KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU<br /> 1. Các chỉ tiêu dịch tễ học và lâm sàng của BN VKDT và nhóm chứng.<br /> Bảng 1: Đặc điểm tuổi, giới, lâm sàng, xét nghiệm của BN VKDT và nhóm chứng.<br /> <br /> Nhóm BN (n = 86) Nhóm chứng (n = 30)<br /> <br /> Tuổi trung bình ± SD, min - max (năm) 53,44 ± 7,30; 35 - 66 41,60 ± 4,57; 35 - 50<br /> <br /> Giới tính (nữ/nam) 75/11 26/4<br /> <br /> Thời gian mắc bệnh trung bình ± SD (năm) 4,29 ± 5,34<br /> <br /> Số lượng khớp đau trung bình ± SD (trung vị) 14,13 ± 9,08; 13,00<br /> <br /> Trung bình số lượng khớp sưng ± SD (trung vị) 10,52 ± 7,38; 9,00<br /> <br /> Thời gian cứng khớp trung bình buổi sáng (phút) 37,25 ± 33,82; 30,00<br /> <br /> ĐGBN trung bình ± SD (cm) 7,16 ± 2,25<br /> <br /> ĐGTT trung bình ± SD (cm) 5,65 ± 1,92<br /> <br /> TĐLHC trung bình ± SD (mm/giờ) 79,68 ± 44,37 7,63 ± 3,92<br /> <br /> Nồng độ CRP huyết tương trung bình ± SD (mg/l) 68,37 ± 47,24 0,52 ± 0,36<br /> <br /> DAS28 CRP trung bình ± SD (min - max) 6,19 ± 1,36; 2,81 - 8,50<br /> <br /> DAS28 CRP Thấp và trung bình (n; %) 17; 20,5<br /> <br /> Cao (n; %) 66; 79,5<br /> <br /> Điều trị trước khi Glucorticoids (n, %) 43 (50,6)<br /> vào nghiên cứu<br /> DMARDs (n, %) 4 (4,7)<br /> <br /> <br /> (DAS28 CRP bị thiếu ở 3 BN)<br /> (CRP: C-reative protein; DAS28: Disease Activity Score; TĐLHC: Tốc độ lắng<br /> hồng cầu; ĐGBN: đánh giá của BN về mức độ ảnh hưởng của tình trạng viêm khớp<br /> đến sức khỏe hiện tại (cm); ĐGTT: đánh giá của thầy thuốc về tình trạng bệnh hiện tại;<br /> SD: Độ lệch chuẩn)<br /> Không có sự khác biệt về giới giữa BN và nhóm chứng. Tuổi đời trung bình của<br /> nhóm chứng thấp hơn ở BN VKDT. Chỉ số DAS28 CRP trung bình 6,19 ± 1,36<br /> (từ 2,81 - 8,50); 20,5% (17/83) và 79,5% BN (66/83) có mức độ hoạt động bệnh thấp,<br /> trung bình và cao.<br /> <br /> 46<br />  T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2019<br /> <br /> 2. Nồng độ IL-17, IL-6 và TNF-α huyết thanh và liên quan giữa nồng độ IL-17<br /> huyết thanh với nồng độ IL-6 và TNF-α huyết thanh ở BN VKDT.<br /> Bảng 2: So sánh nồng độ IL-6, IL-17 và TNF-α huyết thanh giữa BN và nhóm chứng.<br /> BN Nhóm chứng<br /> Nồng độ cytokine (pg/ml) p<br /> n = 82 n = 30<br /> X ± SD 19,06 ± 22,94 9,19 ± 8,43<br /> IL-6 Trung vị 10,49 7,18 < 0,05*<br /> IQR 3,69 - 25,55 2,84 - 11,41<br /> X ± SD 0,59 ± 0,92 0,62 ± 0,94<br /> IL-17<br /> Trung vị 0,30 0,27 > 0,05<br /> IQR 0,00 - 0,07 0,00 - 1,07<br /> X ± SD 2,37 ± 2,69 3,87 ± 2,11<br /> TNF-α<br /> Trung vị 1,68 3,69 < 0,001*<br /> IQR 0,48 - 2,82 2,42 - 4,84<br /> <br /> (*: Test Mann - Whitney, IQR: Interquartile Range)<br /> Trung vị nồng độ IL-6 huyết thanh của BN VKDT cao hơn rõ rệt so với nhóm chứng<br /> (3,31 pg/ml) (p = 0,042). Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về trung vị<br /> nồng độ IL-17 huyết thanh giữa BN VKDT và nhóm chứng (p = 0,879). Trung vị<br /> nồng độ TNF-α huyết thanh của BN VKDT thấp hơn rõ rệt so với nhóm chứng<br /> (2,01 pg/ml) (p < 0,001).<br /> <br /> <br /> <br /> 17,10% Bình thường<br /> 26,80%<br /> Tăng đơn độc nồng độ IL-17<br /> <br /> 36,60% Tăng kết hợp nồng độ IL-17 với nồng độ TNF-α<br /> 19,50%<br /> hoặc IL-6 hoặc IL-6 và TNF-α<br /> Tăng nồng độ IL-6 hoặc TNF-α hoặc IL-6 và<br /> TNF-α<br /> <br /> <br /> <br /> Biểu đồ 1: Phân bố BN VKDT theo nồng độ IL-17 huyết thanh.<br /> <br /> Kết quả nghiên cứu cho thấy 73,20% BN VKDT có tăng nồng độ cytokine (tăng 1, 2<br /> hoặc cả 3 cytokine) trong huyết thanh, trong đó nhóm BN VKDT tăng nồng độ IL-17<br /> huyết thanh là 56,10% (tăng đơn độc, hoặc tăng kết hợp nồng độ IL-17 với nồng độ IL-<br /> 6 và/hoặc TNF-α huyết thanh); trong khi đó, nhóm BN tăng nồng độ của IL-6 hoặc<br /> TNF-α hoặc IL-6 và TNF-α huyết thanh là 17,10%.<br /> <br /> 47<br /> T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2019<br /> <br /> Bảng 3: So sánh nồng độ IL-6 và TNF-α huyết thanh theo phân nhóm nồng độ<br /> IL-17 huyết thanh.<br /> <br /> Bình thường Tăng<br /> IL-17 huyết thanh p<br /> n = 36 n = 46<br /> X ± SD 16,70 ± 23,19 20,68 ± 22,86<br /> IL-6 huyết thanh (pg/ml) Trung vị 6,81 12,87 0,068*<br /> IQR 2,94 - 20,19 6,30 - 26,28<br /> X ± SD 1,81 ± 2,53 2,81 ± 2,76<br /> TNF-α huyết thanh (pg/ml) Trung vị 1,06 2,24 < 0,05*<br /> IQR 0,48 - 2,24 0,89 - 3,50<br /> <br /> (*: Test Mann - Whitney; IQR: Interquartile Range)<br /> Khảo sát thay đổi nồng độ IL-6, TNF-α huyết thanh theo phân nhóm nồng độ<br /> IL-17 huyết thanh của BN VKDT, kết quả cho thấy trung vị nồng độ TNF-α huyết thanh<br /> của nhóm BN VKDT tăng nồng độ IL-17 huyết thanh cao hơn nhóm có nồng độ IL-17<br /> bình thường (1,18 pg/m) (p < 0,05). Trung vị nồng độ IL-6 huyết thanh của nhóm<br /> BN VKDT tăng nồng độ IL-17 huyết thanh có xu hướng cao hơn nhóm có nồng độ<br /> IL-17 bình thường (p = 0,068).<br /> <br /> BÀN LUẬN BN VKDT trong giai đoạn sớm của bệnh<br /> chưa được điều trị, nồng độ IL-17 dịch<br /> Nghiên cứu này khảo sát nồng độ IL-17,<br /> khớp tương quan thuận với nồng độ IL-17<br /> IL-6, TNF-α cũng như mối liên quan giữa<br /> huyết thanh [9, 12].<br /> nồng độ IL-17 huyết thanh với nồng độ<br /> IL-6 và TNF-α huyết thanh. Kết quả nghiên Kết quả nghiên cứu này cho thấy nồng<br /> độ IL-17 huyết thanh không tăng ở BN<br /> cứu cho thấy không có sự khác biệt về<br /> VKDT so với người khỏe mạnh. Điều này<br /> trung vị nồng độ IL-17 huyết thanh giữa<br /> có thể do nồng độ IL-17 huyết thanh giảm<br /> BN VKDT và nhóm chứng (p = 0,879, test<br /> thấp hơn ở BN VKDT trong giai đoạn có<br /> Mann - Whitney) (bảng 2). Tuy nhiên, tỷ lệ<br /> biểu hiện lâm sàng so với trước khi khởi<br /> phần trăm BN VKDT có tăng nồng độ IL-17<br /> phát bệnh, tương tự nhận định của<br /> huyết thanh là 56,10%, cao hơn so với<br /> Kokkonen H và CS (2010), các tác giả<br /> tỷ lệ BN VKDT tăng nồng độ IL-6 và TNF-α<br /> thấy trung vị nồng độ IL-17 huyết thanh<br /> huyết thanh (biểu đồ 1). của đối tượng trước khi xuất hiện các<br /> Ngược lại, nhiều nghiên cứu cho thấy triệu chứng bệnh VKDT là 28,7 pg/ml, sau<br /> nồng độ IL-17 huyết thanh ở BN VKDT đó giảm xuống còn 6,0 pg/ml trong giai<br /> cao hơn rõ rệt so với những người khỏe đoạn trở thành bệnh VKDT thật sự, thấp<br /> mạnh [8, 9, 10], cũng như BN thoái hóa hơn so với người khỏe mạnh cùng tuổi,<br /> khớp [11]. Nồng độ IL-17 không chỉ tăng cùng giới là 21,1 pg/ml. Sự khác biệt giữa<br /> trong huyết thanh mà ở cả dịch khớp của đối tượng phát triển thành bệnh VKDT<br /> <br /> 48<br />  T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2019<br /> <br /> và nhóm chứng có ý nghĩa thống kê với có thể ảnh hưởng tới nồng độ cytokine.<br /> p = 6,1 x 10-5 [13]. Mặt khác, đây là nghiên cứu mô tả, nồng<br /> Bên cạnh đó, về mặt lý thuyết, quá độ cytokine không được đánh giá để so<br /> trình sản xuất phần lớn các cytokine của sánh với BN VKDT trong giai đoạn sớm<br /> tế bào Th1, như IL-1β, IL-2, IL-3, IL-6, TNF, chưa được điều trị. Hơn nữa, BN VKDT<br /> interferon-γ và tế bào Th17, như IL-17, trong nghiên cứu này chủ yếu trong giai<br /> yếu tố kích thích tạo cụm bạch cầu hạt - đoạn muộn của bệnh VKDT.<br /> đại thực bào (granulocyte-macrophage<br /> colony-stimulating factor - G-MCSF) bị ức KẾT LUẬN<br /> chế bởi corticoid [14]. Trong nghiên cứu Kết quả nghiên cứu này cho thấy<br /> này, 50,6% BN dùng corticoid trước khi không có sự khác biệt về nồng độ IL-17<br /> xét nghiệm cytokine (bảng 1), có thể là huyết thanh giữa BN VKDT và nhóm<br /> một yếu tố làm giảm nồng độ IL-17 huyết chứng. Tuy nhiên, nồng độ IL-17 huyết<br /> thanh. Tuy nhiên, khi phân tích thống kê, thanh dường như ảnh hưởng tới thay đổi<br /> kết quả nghiên cứu này cho thấy không của nồng độ IL-6 và TNF-α huyết thanh ở<br /> có sự khác biệt về trung vị nồng độ IL-17 BN VKDT. Tuy nhiên, cần nhiều nghiên<br /> huyết thanh giữa hai nhóm BN VKDT có cứu với cỡ mẫu lớn để xác định chính<br /> điều trị và không điều trị bằng corticoid xác vai trò của IL-17 trong mối liên quan<br /> trước khi nghiên cứu. với IL-6 và TNF-α trong bệnh VKDT<br /> Mặt khác, theo kết quả nghiên cứu, phát triển.<br /> thay đổi nồng độ IL-17 dường như có ảnh<br /> hưởng tới thay đổi của nồng độ IL-6 và TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> TNF-α huyết thanh. Kết quả biểu đồ 1 và 1. Aletaha D, Neogi T, Silman A.J et al.<br /> bảng 3 cho thấy nồng độ IL-17 huyết Rheumatoid arthritis classification criteria: An<br /> thanh tăng đồng thời với tăng nồng độ American College of Rheumatology/European<br /> IL-6 và TNF-α huyết thanh. Kết quả này League Against Rheumatism collaborative<br /> tương đồng với quan điểm của Miossec P initiative. Arthritis & Rheumatism. 2010, 62 (9),<br /> (2007): IL-17 dường như có vai trò trung pp.2569-2581.<br /> tâm trong cơ chế bệnh sinh của bệnh 2. Shah A, St Clair E.W. Rheumatoid<br /> VKDT, thông qua việc kích thích tế bào Arthritis. In: Harrison's Principles of Internal<br /> đại thực bào, nguyên bào sợi màng hoạt Medicine. 19 edition, McGraw-Hill Education.<br /> dịch và tế bào có tua sản xuất cytokine 2015, pp.2136-2148.<br /> tiền viêm, trong đó có IL-6 và TNF-α [4], 3. Gaffen S.L. The role of interleukin-17 in<br /> đồng thời IL-17 là “nhạc trưởng” điều tiết the pathogenesis of rheumatoid arthritis.<br /> mối quan hệ giữa các cytokine [5]. Current Rheumatology Reports. 2009, 11 (5),<br /> Nghiên cứu của chúng tôi có một số pp.365-370.<br /> hạn chế: cỡ mẫu nghiên cứu tương đối 4. Miossec P. Interleukin-17 in fashion,<br /> nhỏ, nhiều BN được điều trị bằng at last: Ten years after its description, its cellular<br /> glucocorticoid cũng như DMARDs trước source has been identified. Arthritis & Rheumatism.<br /> khi nghiên cứu. Các phác đồ điều trị này 2007, 56 (7), pp.2111-2115.<br /> <br /> 49<br /> T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2019<br /> <br /> 5. Veldhoen M. Interleukin 17 is a chief 10. Hanan M.A, Gaber R.A. Zaytoun H.A.<br /> orchestrator of immunity. Nature Immunol. Th-17 cells and serum IL-17 in rheumatoid<br /> 2017, 18 (6), pp.612-621. arthritis patients: Correlation with disease activity<br /> 6. Prevoo M.L, Van 't Hof M.A, Kuper H.H and severity. The Egyptian Rheumatologist.<br /> et al. Modified disease activity scores that 2016, pp.381-387.<br /> include twenty-eight-joint counts. Development 11. Zhao P.W, Jiang W.G, Wang L et al.<br /> and validation in a prospective longitudinal Plasma levels of IL-37 and correlation with<br /> study of patients with rheumatoid arthritis. TNF-alpha, IL-17A, and disease activity during<br /> Arthritis & Rheumatism. 1995, 38 (1), pp.44-48. DMARD treatment of rheumatoid arthritis. Public<br /> 7. Pincus T, Bergman M, Sokka T et al. Library of Science One. 2014, 9 (5), e95346.<br /> Visual analog scales in formats other than a 12. Rosu A, Margaritescu C, Stepan A et al.<br /> 10 centimeter horizontal line to assess pain IL-17 patterns in synovium, serum and synovial<br /> and other clinical data. Journal of Rheumatology. fluid from treatment-naive, early rheumatoid<br /> 2008 35 (8), pp.1550-1558. arthritis patients. Romanian Journal of Morphology<br /> 8. do Prado A.D, Bisi M.C, Piovesan D.M and Embryology. 2012, 53 (1), pp.73-80.<br /> et al. Ultrasound power Doppler synovitis is 13. Kokkonen H, Soderstrom I, Rocklov J<br /> associated with plasma IL-6 in established et al. Up-regulation of cytokines and chemokines<br /> rheumatoid arthritis. Cytokine. 2016, pp.8327-8332. predates the onset of rheumatoid arthritis.<br /> 9. Metawi S.A, Abbas D, Kamal M.M et al. Arthritis & Rheumatism. 2010, 62 (2), pp.383-391.<br /> Serum and synovial fluid levels of interleukin- 14. Jacobs J.W, Bijlsma W.J. Glucocorticoid<br /> 17 in correlation with disease activity in patients Therapy. In: Kelley’s Textbook of Rheumatology.<br /> th<br /> with RA. Clinical Rheumatology. 2011, 30 (9), 9 Edition, Saunders, Philadelphia. 2013,<br /> pp.1201-1207. pp.1137-1160.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 50<br />