Khởi phát chuyển dạ bằng misoprostol ngậm dưới lưỡi trong thai trưởng thành ối vỡ non: Thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên

Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Số 2 * 2012<br /> <br /> KHỞI PHÁT CHUYỂN DẠ BẰNG MISOPROSTOL NGẬM DƯỚI LƯỠI<br /> TRONG THAI TRƯỞNG THÀNH ỐI VỠ NON:<br /> THỬ NGHIỆM ĐỐI CHỨNG NGẪU NHIÊN<br /> Nguyễn Văn Trương*, Đỗ Văn Dũng**, Trần Sơn Thạch*, Nguyễn Tấn Phát*<br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu: so sánh hiệu quả và tính an toàn của khởi phát chuyển dạ dùng 50 mcg misoprostol ngậm dưới<br /> lưỡi so với dùng oxytocin trong các trường hợp thai trưởng thành có ối vỡ non.<br /> Thiết kế: thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên, 2 nhóm song song.<br /> Địa điểm: bệnh viện phụ sản Hùng Vương, 900 giường, thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam.<br /> Đối tượng: các sản phụ có thai > 37 tuần, đơn thai, ngôi thuận, và nhập viện vì ối vỡ non, chưa có dấu hiệu<br /> nhiễm khuẩn ối.<br /> Phương pháp: Sử dụng phương pháp ngẫu nhiên theo khối, do phần mềm tạo ra. Sau khi ký cam kết đồng<br /> ý tham gia, đối tượng nghiên cứu được phân nhóm ngẫu nhiên để được khởi phát chuyển dạ bằng 50 mcg ngậm<br /> dưới lưỡi hoặc truyền tĩnh mạch oxytocin. Misoprostol có thể được lặp lại sau mỗi 4 giờ nếu chưa có chuyển dạ<br /> tích cực, và giới hạn tối đa 4 liều. Oxytocin được truyền với liều bắt đầu là 2 mUI/phút, và được điều chỉnh mỗi<br /> 20 phút để đạt cơn gò phù hợp. Sau khởi phát 18 giờ, nếu chuyển dạ tích cực không xảy ra, thì xem như thất bại.<br /> Kết cục chính: mổ sanh, sanh ngã âm đạo trong 24 giờ, các hình thái rối loạn cơn gò tử cung.<br /> Kết quả: Có 1208 sản phụ được thu nhận và phân nhóm ngẫu nhiên trong thời gian nghiên cứu từ tháng<br /> 05/2008 đến tháng 11/2011. Tỉ lệ mổ sanh trong nhóm oxytocin và misoprostol lần lượt là 18,0% (109/605) và<br /> 17,4% (105/603), sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (KTC 95%: -3,7% đến 4,9%). Tuy nhiên, mổ sanh<br /> vì khởi phát chuyển dạ thất bại trong nhóm oxytocin là 5,1% (31/605), trong khi nhóm misoprostol là 2,5%<br /> (15/603), sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (KTC 95%: 0,5% đến 4,8%). Sanh ngã âm đạo trong 24 giờ ở<br /> nhóm oxytocin và misoprostol gần như tương tự, 81,3% (492/605) so với 80,1% (483/603). Trong nhóm<br /> misoprostol có 91 ca (15,1%) có các hình thái rối loạn cơn gò, cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm oxytocin<br /> (khác biệt 12,3%, KTC 95%: 9,1% đến 15,4%). Giữa hai nhóm, không có khác biệt về cách sanh, can thiệp do suy<br /> thai hoặc các kết cục sơ sinh khác.<br /> Kết luận: misoprostol liều 50 mcg ngậm dưới lưỡi có thể là chọn lựa để khởi phát chuyển dạ trong thai<br /> trưởng thành có ối vỡ non. Sử dụng misoprostol làm giảm mổ sanh do khởi phát chuyển dạ thất bại, nhưng đi<br /> kèm với tăng nguy cơ bị rối loạn cơn gò.<br /> Từ khóa: khởi phát chuyển dạ, misoprostol, dưới lưỡi, ối vỡ non.<br /> <br /> *Bệnh Viện Hùng Vương<br /> ** Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh<br /> Tác giả liên lạc: BS Ngyễn Văn Trương<br /> ĐT: 0918.484.794<br /> <br /> 114<br /> <br /> Email: truong-bvhv@hcm.vnn.<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Số 2 * 2012<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> ABSTRACT<br /> LABOR INDUCTION USING SUBLINGUAL MISOPROSTOL FOR PRELABOR RUPTURE OF<br /> MEMBRANES AT TERM: A RANDOMISED CONTROLLED TRIAL<br /> Nguyen Van Truong, Do Van Dung, Tran Son Thach, Nguyen Tan Phat<br /> * Y hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 16 – No.2 – 2012: 114 - 123<br /> Objectives: To compare the effectiveness and safety of labor induction between 50mcg sublingual<br /> misoprostol and intravenous oxytocin drip among women with term prelabor rupture of the membranes<br /> (PROM).<br /> Design: parallel randomized controlled trial.<br /> Setting: Hung Vuong hospital, a tertiary-level, referral 900-bed maternity center at Ho Chi Minh City,<br /> Vietnam.<br /> Participants: Women with PROM and single, live and cephalic- presentation at completed 37 weeks of<br /> gestation or more, without sign of chorioamnionitis.<br /> Methods: a central, computer-generated, block-randomization scheme was adopted. After giving a written<br /> informed consent, an eligible participant was randomly assigned to receive either 50mcg sublingual misoprostol<br /> or intravenous oxytocin drip. Misoprostol was repeated, if necessary, four- hourly until total of 4 doses. Oxytocin<br /> drip initiated at 2mUI/minute was adjusted at twenty minutes basis until achievement of favorable contractions.<br /> Labor was managed using the standard treatment protocol. Labor induction was considered failed unless it<br /> achieved active phase 18 hours post-interventionally.<br /> Main outcomes: Cesarean delivery, vaginal delivery within 24 hours, excessive uterine activity.<br /> Results: a total of 1208 participants were randomized from May 2008 to Nov 2011. Cesarean section rate<br /> was 18.0% (109/605) in oxytocin group and 17.4% (105/603) in misoprostol group, yielding a difference rate of<br /> 0.6% (95% CI: -3.7% to 4.9%). However, significantly more women receiving oxytocin underwent cesarean<br /> delivery indicated for failed induction than misoprostol group (5.1% versus 2.5%) with an absolute difference of<br /> 2.6% (95% CI : 0.5% to 4.8%). In contrast, rate of excessive uterine activity was higher if labor was initiated by<br /> misoprostol with a difference of 12.3% (95% CI: 9.1% to 15.4%). There were no significant differences in rate of<br /> delivery mode, interventions for fetal distress or neonatal outcomes between the two groups.<br /> Conclusions: 50mcg sublingual misoprostol would be a promising labor induction option for term PROM<br /> women. Misoprostol reduced cesarean section indicated for failed labor induction, but was associated with an<br /> increased risk of excessive uterine activity.<br /> Key words: Labour induction, misoprostol, sublingual, premature rupture of membranes<br /> chuyển dạ ở thai đủ trưởng thành. So với biện<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> pháp trì hoãn đợi chuyển dạ tự nhiên, KPCD<br /> Vỡ ối trước khi chuyển dạ ở thai trưởng<br /> với oxytocin truyền tĩnh mạch không những<br /> thành (tuổi thai từ 37 tuần) chiếm tỉ lệ 8% (8), và<br /> không làm tăng tỉ lệ mổ sanh, mà còn giảm<br /> thời gian từ lúc vỡ ối đến lúc chuyển dạ càng<br /> nhiễm khuẩn ối ở mẹ(9). Khuyến cáo của Hội Sản<br /> kéo dài sẽ càng làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn<br /> phụ khoa Hoa Kỳ - ACOG - năm 2007 đề nghị<br /> cho cả mẹ lẫn thai. Ngược lại, đã có quan ngại<br /> KPCD ngay đối với các trường hợp này(1).<br /> rằng khởi phát chuyển dạ (KPCD) làm tăng<br /> Misoprostol, là một methyl ester của<br /> nguy cơ mổ sanh. Hiện nay đã có các bằng<br /> prostaglandin E1, được nghiên cứu như là một<br /> chứng đáng tin cậy ủng hộ việc KPCD ngay sau<br /> biện pháp KPCD trong thập niên qua. KPCD<br /> nhập viện đối với các trường hợp vỡ ối và chưa<br /> <br /> 115<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> dùng misoprostol đường âm đạo(10) và đường<br /> uống(2) đã được nghiên cứu rộng rãi. Trong các<br /> trường hợp vỡ ối trước khi chuyển dạ ở thai<br /> trưởng thành, 2 phương pháp đã nêu không ưu<br /> việt hơn KPCD dùng oxytocin. Bên cạnh những<br /> hiểu biết về sử dụng misoprostol đường uống<br /> và đường âm đạo, dược động học của<br /> misoprostol dùng đường ngậm dưới lưỡi và<br /> ngậm cạnh má cũng đã được khảo sát(3, 20). Các<br /> nghiên cứu này đều cho thấy misoprostol<br /> đường ngậm dưới lưỡi có sinh khả dụng lớn<br /> nhất trên các đối tượng chấm dứt thai kỳ ở tam<br /> cá nguyệt đầu.<br /> Sử dụng misoprostol đường âm đạo trong<br /> các trường hợp ối vỡ có thể có bất lợi như làm<br /> tăng nguy cơ nhiễm khuẩn ngược dòng do<br /> khám âm đạo nhiều lần và hiệu quả của thuốc<br /> có thể bị ảnh hưởng bởi dịch ối. Do đó, KPCD<br /> dùng misoprostol ngậm dưới lưỡi có thể phù<br /> hợp hơn trong các trường hợp ối vỡ.<br /> Cho đến nay, các thông tin về sử dụng<br /> misoprostol ngậm dưới lưỡi để KPCD còn hạn<br /> chế. Các thử nghiệm lâm sàng bước đầu có cỡ<br /> mẫu chưa đủ lớn để chọn được phác đồ và đánh<br /> giá độ an toàn(4,5,7,15,19). Hơn nữa, chưa có nghiên<br /> cứu nào đánh giá KPCD sử dụng misoprostol<br /> ngậm dưới lưỡi trong các trường hợp ối vỡ.<br /> Nghiên cứu này nhằm so sánh trực tiếp biện<br /> pháp KPCD sử dụng misoprostol ngậm dưới<br /> lưỡi, một biện pháp KPCD không xâm lấn, với<br /> KPCD bằng oxytocin trong các trường hợp ối vỡ<br /> ở thai trưởng thành. Giả thuyết của nghiên cứu<br /> là KPCD sử dụng misoprostol ngậm dưới lưỡi<br /> làm giảm mổ sanh so với oxytocin.<br /> PHƯƠNG PHÁP<br /> Đây là thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu<br /> nhiên gồm 2 nhóm song song, được tiến hành<br /> tại bệnh viện Hùng Vương, là bệnh viện chuyên<br /> khoa phụ sản 900 giường tại thành phố Hồ Chí<br /> <br /> 116<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Số 2 * 2012<br /> Minh. Nghiên cứu được Hội đồng khoa học và<br /> y đức của bệnh viện chấp thuận và cho phép<br /> tiến hành vào tháng 5/2008.<br /> Đối tượng nghiên cứu là các sản phụ đến<br /> sanh tại bệnh viện Hùng Vương. Sản phụ thỏa<br /> tiêu chuẩn thu nhận khi có ối vỡ, không có dấu<br /> hiệu nhiễm khuẩn ối, thai kỳ 37 tuần (xác định<br /> theo siêu âm quí 1 hoặc quí 2), đơn thai, ngôi<br /> đầu, sức khỏe sản phụ và thai nhi bình thường,<br /> chưa có chuyển dạ tích cực (định nghĩa là cổ tử<br /> cung - CTC >3cm, có 6 cơn gò đều / 20 phút).<br /> Tiêu chuẩn loại trừ gồm sản phụ không chấp<br /> nhận tham gia thử nghiệm sau khi đã được giải<br /> thích tường tận về mục đích nghiên cứu, đã có<br /> cố gắng KPCD trước đó, có chống chỉ định của<br /> KPCD như: vết mổ lấy thai cũ hoặc vết mổ bóc u<br /> xơ tử cung, nhau tiền đạo, thai to, đa ối, khung<br /> chậu giới hạn, khung chậu hẹp, ngôi bất<br /> thường, biểu đồ tim thai – cơn gò (CTG cardiotocography) có biểu hiện bất thường cho<br /> thấy có khả năng sức khỏe thai nhi bị đe dọa,<br /> như nhịp giảm muộn, nhịp giảm bất định trầm<br /> trọng, tim thai cơ bản nhanh trầm trọng, mất<br /> dao động nội tại, ối lẫn phân su đặc.<br /> Sản phụ có bệnh sử nghi ngờ ối vỡ sẽ<br /> được khám bằng mỏ vịt, nhằm xác định chẩn<br /> đoán (bằng cách xem dịch ối chảy qua CTC,<br /> và/hoặc thực hiện nitrazine test). Chỉ khám<br /> âm đạo bằng tay (nhằm đánh giá chỉ số<br /> Bishop, khám khung chậu) sau khi đã sát<br /> khuẩn âm đạo CTC với dung dịch povidone<br /> iodine 10%. Sau đó sản phụ được đo CTG 30<br /> phút nhằm phát hiện các bất thường.<br /> Các sản phụ thỏa tiêu chuẩn thu nhận và<br /> loại trừ được mời tham gia nghiên cứu. Sau khi<br /> ký giấy đồng ý tham gia, các sản phụ được phân<br /> ngẫu nhiên theo tỉ số 1:1 vào nhóm KPCD bằng<br /> oxytoxin truyền tĩnh mạch hoặc misoprostol<br /> ngậm dưới lưỡi.<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Số 2 * 2012<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Sàng lọc đối tượng (n = 2478)<br /> Loại bỏ (n = 1269)<br /> Không thỏa tiêu chuẩn (n = 1098)<br /> Từ chối tham gia (n = 130)<br /> Lý do khác (n = 41)<br /> Phân ngẫu nhiên (n = 1209)<br /> <br /> KPCD với oxytocin (n = 605)<br /> Nhận can thiệp (n = 604)<br /> Không nhận can thiệp (n = 1)<br /> - có đủ 3 cơn gò/10 phút<br /> <br /> KPCD với misoprostol (n = 604)<br /> Nhận can thiệp (n = 603)<br /> Không nhận can thiệp (n = 1)<br /> - rút lui không tham gia<br /> <br /> Phân tích (n = 605)<br /> Loại bỏ khỏi phân tích (n = 0)<br /> <br /> Phân tích (n = 604)<br /> Loại bỏ khỏi phân tích (n = 0)<br /> <br /> Hình 1: Sơ đồ các giai đoạn của nghiên cứu.<br /> <br /> Trình tự phân bổ ngẫu nhiên được tác giả<br /> nghiên cứu tạo bằng phần mềm Stata, với các<br /> block có kích thước 4, 8, và 12. Dựa vào trình tự<br /> này, một nhân viên văn thư sẽ tạo một loạt các<br /> phong bì đủ dày có đánh số thứ tự, được dán<br /> kín, bên trong chứa thẻ ghi phương thức KPCD,<br /> hoặc oxytocin hoặc misoprostol ngậm dưới lưỡi.<br /> Sau khi thu nhận mỗi đối tượng, nhân viên<br /> nghiên cứu tại khoa sanh mở phong bì theo thứ<br /> tự tương ứng, và xác nhận phác đồ cần áp dụng.<br /> Oxytocin được pha 5 đơn vị (UI), 1 mL với<br /> 49 ml dung dịch glucose 5%. Các sản phụ thuộc<br /> nhóm oxytocin được truyền tĩnh mạch bằng<br /> bơm tiêm điện với liều bắt đầu 2 mUI/phút (1,2<br /> mL/giờ). Sau mỗi 20 phút, tăng liều thêm 2<br /> mUI/phút (1,2 mL/giờ) để đạt 3 cơn gò trong 10<br /> phút. Phác đồ này cũng đang được sử dụng tại<br /> bệnh viện Hùng Vương.<br /> Misoprostol ngậm dưới lưỡi được bắt đầu<br /> với liều 50 mcg (1/4 viên Cytotec 200mcg,<br /> Pfizer), được thực hiện lặp lại sau 4 giờ nếu<br /> chuyển dạ tích cực chưa bắt đầu. Phác đồ<br /> misoprostol trong nghiên cứu này giới hạn ở<br /> mức tối đa 4 liều. Trước khi lặp lại liều<br /> misoprostol, CTG được thực hiện trong 30 phút<br /> <br /> để đánh giá. Liều kế tiếp chỉ được cho khi chưa<br /> có đủ 6 cơn gò đều / 20 phút, hoặc chưa vào<br /> chuyển dạ tích cực.<br /> Sản phụ được hướng dẫn để góp phần phát<br /> hiện các rối loạn cơn gò. Trong nhóm<br /> misoprostol, nếu có xuất hiện rối loạn cơn gò<br /> như cơn gò nhanh (>5 cơn gò/ 10 phút, kéo dài<br /> trong 20 phút liên tục), cơn gò tăng trương lực<br /> (cơn gò kéo dài >2 phút), hội chứng tăng kích<br /> thích tử cung (cơn gò nhanh hoặc cơn gò tăng<br /> trương lực, kèm với các biến đổi bất thường tim<br /> thai), thì tùy thuộc vào tình trạng lâm sàng, sản<br /> phụ có thể được giảm gò theo phác đồ đang sử<br /> dụng tại bệnh viện, dùng salbutamol truyền tĩnh<br /> mạch, cho đến khi có cơn gò phù hợp với giai<br /> đoạn chuyển dạ.<br /> Sau liều cuối misoprostol 5 giờ, hoặc sau khi<br /> bắt đầu đạt cơn co tốt với oxytocin 18 giờ, nếu<br /> chuyển dạ tích cực không xảy ra, thì xem như<br /> KPCD thất bại và chuẩn bị mổ sanh.<br /> CTG được thực hiện trong 30 phút ngay<br /> sau khi bắt đầu KPCD, và mỗi 4 giờ trong giai<br /> đoạn chuyển dạ tiềm thời. Sau khi vào chuyển<br /> dạ tích cực, tim thai và cơn gò được kiểm tra<br /> mỗi giờ. (bằng Doppler), đồng thời CTG được<br /> <br /> 117<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> thực hiện trong 30 phút mỗi 2 giờ. Nếu phát<br /> hiện nhịp tim thai bất thường, CTG được đo<br /> liên tục. Trong chuyển dạ, sản phụ được kiểm<br /> tra nhiệt độ mỗi 4 giờ và báo cáo những<br /> trường hợp có nghi ngờ nhiễm khuẩn ối như<br /> sốt, thay đổi màu sắc hay mùi nước ối hoặc<br /> những dấu hiệu khác. Các quyết định lâm<br /> sàng về theo dõi chuyển dạ và phương pháp<br /> sanh được xem xét bởi bác sĩ điều trị. Chuyển<br /> dạ được chẩn đoán ngưng tiến triển khi CTC<br /> không mở thêm và ngôi thai không xuống<br /> thêm sau >4 giờ theo dõi trong giai đoạn tích<br /> cực. Giảm đau sản khoa trong giai đoạn<br /> chuyển dạ tích cực sẽ được thực hiện nếu có<br /> chỉ định.<br /> Tất cả trẻ sơ sinh có mẹ vỡ ối hơn 18 giờ<br /> hoặc có dấu hiệu nghi ngờ nhiễm khuẩn ối sẽ<br /> được bác sĩ Khoa Sơ sinh đánh giá để làm các<br /> khảo sát cần thiết chẩn đoán nhiễm khuẩn sơ<br /> sinh. Các trẻ này cũng sẽ được dùng kháng sinh<br /> dự phòng. Trong trường hợp cần thiết, trẻ sẽ<br /> được nhập Chăm sóc sơ sinh tăng cường theo<br /> quyết định của bác sĩ Khoa sơ sinh.<br /> Kết cục chính là mổ sanh. Các kết cục phụ là<br /> sanh ngã âm đạo trong vòng 24 giờ sau KPCD,<br /> hội chứng tăng kích thích tử cung, thời gian từ<br /> lúc KPCD đến lúc sanh, rối loạn cơn gò không<br /> kèm thay đổi tim thai, ối lẫn phân su trong<br /> chuyển dạ, chỉ số Apgar 5 phút