Liên quan giữa genotype, đột biến precore và Basal Core Promoter của HBV với diễn biến xơ gan

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> <br /> LIÊN QUAN GIỮA GENOTYPE, ĐỘT BIẾN PRECORE VÀ BASAL CORE<br /> PROMOTER CỦA HBV VỚI DIỄN BIẾN XƠ GAN<br /> Nguyễn Thị Cẩm Hường*, Phạm Thị Lệ Hoa*, Cao Ngọc Nga*<br /> TÓM TẮT<br /> Cơ sở khoa học: Khoảng 15-40% bệnh nhân nhiễm HBV mạn sẽ diễn biến thành xơ gan trong suốt đời<br /> sống.Tính chất genotype, đột biến vùng precore (PC) hay basal core promoter (BCP) và nguy cơ xơ gan, HCC đã<br /> được nhắc đến trên thế giới nhưng chưa được khảo sát đầy đủ tại Việt Nam.<br /> Mục tiêu: Xác định liên quan giữa genotype của HBV, đột biến precore, đột biến basal core promoter với<br /> biến chứng xơ gan ở bệnh nhân viêm gan B mạn.<br /> Phương pháp: Mô tả cắt ngang thực hiện tại bệnh viện Đại học Y Dược và bệnh việnBệnh Nhiệt Đới<br /> TP.Hồ Chí Minh từ 06/2013 đến 01/2016. Xác định đột biến bằng kỹ thuật giải trình tự gen và genotype HBV<br /> bằng kỹ thuật nested PCR tại Trung tâm Y Sinh học phân tử, đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh.<br /> Kết quả:Trong 451 ca nhiễm HBV mạn, 59% có tình trạng viêm gan hoạt tính, 17% có xơ gan, 10% có<br /> HCC. Không có liên quan giữa đột biến G1896A với xơ gan. Nhóm xơ gan có tỉ lệ HBeAg âm cao hơn, HBV<br /> DNA 40 (OR=6,8, KTC 95% 3,3-<br /> 14,1) và có đột biến bộ ba A1762T/G1764A/T1753V(OR=2,2, KTC 95% 1,2-4,2).<br /> Kết luận: Tuổi lớn và hiện diện kết hợp 3 đột biến A1762T/G1764A/T1753V tăng nguy cơ xơ gan. Cần<br /> khảo sát đột biến vùng basal core promoter ở bệnh nhân viêm gan B mạn hoạt tính >40 tuổi.<br /> Từ khoá: đột biến Basal Core Promoter, genotype, nhiễm HBV mạn, Xơ gan.<br /> ABSTRACT<br /> ASSOCIATION BETWEEN GENOTYPE, PRECORE, BASAL CORE PROMOTER MUTATIONS OF<br /> HBV AND CIRRHOSIS IN VIETNAMESE CHRONIC HEPATITIS B INFECTED PATIENTS<br /> Nguyen Thi Cam Huong, Pham Thi Le Hoa, Cao Ngoc Nga<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement of Vol. 21 - No 1 - 2017: 1 - 7<br /> Background: A1762T/G1764A and T1753V have been found to be the independent risk factors for hepatitis<br /> flares and cirrhosis in Chronic Hepatitis B (CHB) patients.<br /> Objectives: To determine the association between HBV genotype, mutations on the pre core (PC) and/or<br /> basal core promoter (BCP) region and cirrhosis in Vietnamese chronic hepatitis B (CHB) infected patients.<br /> Methods: Cross sectional study done from JUN 2013 to JAN 2016 at the liver clinic of University Medical<br /> Center and Hospital for tropical diseases in Ho Chi Minh city. BCP/PC mutation was identified by sequencing<br /> analysis and HBV genotypes by nested PCR at the Center for Molecular BioMedicine of University of Medicine<br /> and Pharmacy of Ho Chi Minh City.<br /> Results: Among 451 chronic hepatitis B patients, 59% had active hepatitis, 17% had cirrhosis and 10% had<br /> HCC. PC is equally distributed among groups with and without cirrhosis. The cirrhotic group had higher rate of<br /> HBeAg negative, low HBV DNA (8log cps/ml, age group >40 and triple mutation A1762T/G1764A/T1753V but not double mutation<br /> (A1762T/G1764A) were independent factors for cirrhosis.<br /> Conclusions: The T1753V mutation might appear on the double mutation basis to become the triple<br /> mutation. Patients with the triple mutation A1762/A1764/T1753V, older than 40 had higher risk of cirrhosis.<br /> Key words: precore, basal core promoter, genotype, cirrhosis, HBV<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ  Có HBV DNA 103 log cps/ml để có thể<br /> Nhiễm HBV được cho là nguyên nhân của phát hiện được đột biến hay HBV DNA (+)<br /> 30% trường hợp xơ gan (XG) và 53% ung thư tế ở nhóm có biến chứng xơ gan hay ung thư<br /> bào gan nguyên phát (HCC). Có 15-40% bệnh biểu mô tế bào gan.<br /> nhân nhiễm HBV mạn sẽ phát triển thành bệnh  Xác định được genotype của HBV.<br /> gan giai đoạn cuối hay các biến chứng trên trong  Đồng ý tham gia nghiên cứu.<br /> suốt đời sống. Xơ gan thường được cho là có liên Chúng tôi tránh vai trò gây nhiễu trên xơ<br /> quan với Viêm gan do chủng HBeAg âm, gan của các bệnh gan hoạt tính khác bằng cách<br /> genotype C, các đợt tăng ALT và các yếu tố khác loại trừ các trường hợp có antiHCV (+) với HCV<br /> (tuổi, thời gian nhiễm HBV kéo dài, rượu bia, RNA (+), gan nhiễm mỡ nặng do rượu hay do<br /> đồng nhiễm HCV, HDV hay HIV)(9,10). Vai trò tiểu đường, bệnh gan nghi do rối loạn chuyển<br /> trong diễn biến xơ gan, HCC ở bệnh nhân HBV hóa, viêm gan tự miễn …<br /> mạn ở Việt Nam là do khác biệt về tính chất của Biến số khảo sát<br /> genotype hay chính là do đột biến vùng precore<br /> Biến số kiểm soát: Nhóm tuổi, giới, HBeAg,<br /> hay basal core chưa được phân tíchđầy đủ.<br /> mật độ HBVDNA, ung thư gan (HCC, có hay<br /> Mục tiêu nghiên cứu không), tình trạng viêm gan hoạt tính trong ít<br /> Xác định liên quan giữa genotype của nhất 6 tháng trước (ALT hay AST 2ULN, với<br /> HBV, đột biến precore, đột biến basal core ULN= 40 IU/ml)<br /> promoter với biến chứng xơ gan ở bệnh nhân Biến số độc lập: HBV genotype, đột biến<br /> viêm gan B mạn. vùng precore, basal core promoter.<br /> PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Biến số phụ thuộc: Tình trạng xơ gan (có hay<br /> Thiết kế nghiên cứu không).<br /> Nghiên cứu mô tả cắt ngang với mẫu phân Định nghĩa biến số<br /> tầng trên 3 nhóm dân số: nhiễm HBV mạn, Không có viêm gan hoạt tính<br /> nhiễm HBV mạn có xơ gan và nhiễm HBV mạn ALT bình thường >6 tháng.<br /> có HCC, thực hiện từ06/2013 đến 01/2016.<br /> Có viêm gan hoạt tính<br /> Dân số chọn mẫu Có nhiều lần ALT hoặc AST 2 ULN trong<br /> >16 tuổi, nhiễm HBV mạn khám ngoại trú tại thời gian > 6 tháng trước, cùng với HBV DNA<br /> phòng khám viêm ganBệnh viện Đại học Y Dược >105 cps/ml nếu HBeAg dương hay HBV DNA<br /> TP.HCM và bệnh nhân nhiễm HBV điều trị nội >104 cps/ml nếu HBeAg âm.<br /> trú tại khoa nhiễm A, BV.Bệnh Nhiệt Đới.<br /> Có xơ gan<br /> Tiêu chuẩn chọnbệnh Khi có ít nhất 1 trong các dữ kiện<br /> Khi có đủ các tiêu chí sau Siêu âm bụng: gan thô, lách to >12 cm hay<br />  Bệnh nhân >16 tuổi, có HBsAg (+)>6 tháng, Fibroscan hay ARFI ≥ F3-F4 (theo phân độ<br /> HBeAg dương hay âm. Metavir).<br /> <br /> <br /> 2 Chuyên Đề Nội Khoa<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Có dữ kiện phản ánh suy tế bào gan và tăng Phân tích số liệu<br /> áp tĩnh mạch cửa: Phần mềm SPSS 20.0. Phép kiểm Chi bình<br /> Suy tế bào gan (lòng bàn tay son, sao mạch, phương hay Fisher’s Exact. Phân tích đa biến<br /> bilirubin >1,2 mg%, albumin