Liệt miễn dịch trong hội chứng đáp ứng toàn thân (Tổng quan)

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015<br /> <br /> LIỆT MIỄN DỊCH TRONG HỘI CHỨNG<br /> ĐÁP ỨNG VIÊM TOÀN THÂN (TỔNG QUAN)<br /> Đồng Sĩ Sằng ; Bùi Đức Phú*<br /> Nguyễn Ngọc Minh*; Nguyễn Đặng Dũng<br /> TÓM TẮT<br /> Khái niệm hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (SIRS) dùng để mô tả đáp ứng sinh lý bệnh lý<br /> phức tạp đối với một tác động nhƣ nhiễm trùng, chấn thƣơng, bỏng, viêm tụy hoặc nhiều tổn<br /> thƣơng khác. Đáp ứng viêm toàn thân gồm 2 pha: sau pha đáp ứng tiền viêm quá mức qua trung<br /> gian cytokine (cytokine storm) là pha chống viêm với biểu hiện giảm miễn dịch (MD) (hypoimmune<br /> state) hay liệt MD (immunoparalysis) làm tăng nguy cơ nhiễm trùng và tử vong. Nhiều cơ chế chịu<br /> trách nhiệm cho ức chế MD này, bao gồm tăng sản xuất các cytokine chống viêm nhƣ IL-10, mất tế<br /> bào MD do apoptosis, tăng tế bào lympho T điều hòa và tế bào ức chế có nguồn gốc từ tủy xƣơng<br /> và tình trạng “kiệt quệ” tế bào. Các xét nghiệm cytokine, biểu hiện HLA-DR ở tế bào mono và tiết<br /> TNF-α máu toàn phần ex vivo là những xét nghiệm có triển vọng để ƣớc tính tình trạng rối loạn<br /> chức năng MD tƣơng đối ở BN SIRS hoặc nhiễm khuẩn huyết (NKH - sepsis). Nhiều bằng chứng<br /> gợi ý rằng liệt MD có thể phục hồi với những tác dụng có lợi trên kết quả lâm sàng. Những thử<br /> nghiệm lâm sàng hiện nay sử dụng một số thuốc điều biến hoặc kích thích MD để làm tăng đáp ứng<br /> MD của BN. Những hiểu biết về sinh lý bệnh của SIRS và NKH cũng nhƣ cơ chế gây liệt MD sẽ cần<br /> thiết để nhận diện sớm các pha MD bằng tham số lâm sàng và cận lâm sàng. Do vậy, cần ƣu tiên<br /> phát triển các phác đồ theo dõi và điều biến MD trong chiến lƣợc cải thiện các hậu quả do SIRS và<br /> NKH gây ra ở BN ngƣời lớn và trẻ em có bệnh lý nặng.<br /> * Từ khóa: Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân; Nhiễm khuẩn huyết; Liệt miễn dịch.<br /> <br /> Immunoparalysis in the Systemic Inflammatory Response<br /> Syndrome (Review)<br /> Summary<br /> The concept of systemic inflammatory response syndrome (SIRS) is used to describe a<br /> complex pathophysiologic response to an insult such as infection, trauma, burn, pancreatitis,<br /> and a variety of other injuries. The systemic inflammatory response is composed of 2 phases: a<br /> cytokine-mediated excessive pro-inflammatory response phase (cytokine storm) is followed by<br /> an anti-inflammatory response with hypoimmune state or “immunoparalysis” that increases the<br /> risk of infection and death. Many mechanisms are responsible for the immunoparalysis including<br /> increased production of anti-inflammatory cytokines such as interleukin-10, apoptotic depletion<br /> * Bệnh viện Trung ương Huế<br /> ** Học viện Quân y<br /> Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Đặng Dũng (dzungmd@yahoo.com)<br /> Ngày nhận bài: 08/04/2015; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 14/04/2015<br /> Ngày bài báo được đăng: 04/05/2015<br /> <br /> 173<br /> <br /> TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015<br /> of immune cells, increased T regulatory cells and myeloid-derived suppressor cells, and cellular<br /> exhaustion. Measurement of serum cytokines, expression of HLA-DR on monocytes and ex vivo<br /> TNF-α secretion in whole blood are promising tests for estimating relative immune dysfunction<br /> in patients with SIRS or sepsis. There is evidence suggested that immunoparalysis can be<br /> reversible with beneficial effects on clinical outcomes. Currently, clinical trials use some<br /> immunomodulatory or immunostimulating agents to boost patient’s immune response. Insight of<br /> pathophysiology of SIRS and sepsis as well as immumoparalysis- induced mechanisms will be<br /> neccessary to early identify phases of immune response using clinical and laboratory<br /> parameters. Accordingly, development of immune monitoring and modulationprotocols should<br /> be a priority in strategy of improving the outcomes from SIRS and sepsis in critically ill adult and<br /> children.<br /> * Key words: Systemic inflammatory response syndrome; Sepsis; Immunoparalysis.<br /> <br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> Khái niệm của hội chứng đáp ứng<br /> viêm toàn thân (SIRS: systemic<br /> inflammatory response syndrome) dùng<br /> để mô tả đáp ứng sinh lý bệnh phức tạp<br /> đối với một tác động (insult) nhƣ nhiễm<br /> trùng, chấn thƣơng, bỏng, viêm tụy hoặc<br /> nhiều tổn thƣơng khác đƣợc ghi nhận<br /> chính thức từ năm 1991 do Hội Bác sỹ<br /> Lồng ngực Hoa Kỳ và Hội Y khoa chăm<br /> sóc tích cực (The American College of<br /> Chest Physicians and The Society of<br /> Critical Care Medicine) đƣa ra. Hội nghị<br /> này đã thống nhất nhiều khái niệm nhƣ<br /> SIRS, NKH, NKH nặng (severe sepsis),<br /> sốc nhiễm khuẩn (septic shock) và hội<br /> chứng suy đa tạng (MODS: multiple organ<br /> dysfunction syndrome) (bảng 1) [0, 0].<br /> Chấn thƣơng, đại phẫu và NKH<br /> thƣờng đi kèm với tình trạng ức chế MD<br /> (immunosuppression) nặng hậu quả từ<br /> phản ứng quá mức đối với stress và viêm<br /> lan tràn. Sau pha đáp ứng tiền viêm quá<br /> mức qua trung gian cytokine (cytokine<br /> storm) là pha chống viêm với biểu hiện<br /> tình trạng giảm MD (hypoimmune state)<br /> hay liệt MD.<br /> <br /> 174<br /> <br /> Mục đích của bài báo này nhằm: Giới<br /> thiệu về tình trạng liệt MD trong SIRS và<br /> NKH, các phương pháp chẩn đoán và<br /> những nghiên cứu hiện nay nhằm phục hồi<br /> tình trạng liệt MD.<br /> HỘI CHỨNG ĐÁP ỨNG<br /> VIÊM TOÀN THÂN<br /> 1. Vai trò MD trong đáp ứng viêm.<br /> * Mô hình nguy hiểm của đáp ứng MD<br /> (danger model of immune response):<br /> Bất kỳ nguyên nhân nào gây ra stress<br /> hoặc tổn thƣơng mô đều là những tín hiệu<br /> nguy hiểm đối với hệ MD. Các tín hiệu<br /> nguy hiểm đƣợc gọi là phân tử DAMPs<br /> (danger-associated molecular patterns)<br /> bao gồm PAMP (pathogen-associated<br /> molecular-pattern) và DAMP (damageassociated molecular-pattern) hay alarnin.<br /> Các đáp ứng MD tự nhiên và thích ứng<br /> đƣợc DAMPs khởi đầu và điều hòa qua<br /> thụ thể nhận diện phân tử trên (PRR:<br /> pattern-recognition receptors). Viêm là đáp<br /> ứng đầu tiên đối với DAMPs và sự hoạt<br /> hóa các tế bào MD là điều kiện tiên quyết<br /> để khởi phát đáp ứng viêm. Đáp ứng viêm<br /> đạt đỉnh vào ngày thứ hai và kéo dài<br /> khoảng 1 tuần sau phẫu thuật. Tuy nhiên,<br /> đáp ứng MD kéo dài hơn.<br /> <br /> TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015<br /> <br /> * Con đường chung của đáp ứng viêm:<br /> Mặc dù có nhiều tác nhân cảm ứng viêm khác nhau, qua nhiều con đƣờng đặc hiệu<br /> khác nhau nhƣng đáp ứng cuối cùng giống nhau liên quan đến cả hai con đƣờng viêm thể<br /> dịch và tế bào. Các kích thích này sẽ hoạt hóa phần lớn qua NF-κB, nhiều yếu tố phiên mã<br /> khác nhƣ AP-1 (activated protein-1) và hệ thống điều hòa gen dẫn đến tăng biểu hiện các<br /> chất trung gian tiền viêm.<br /> 2. Các giai đoạn tiến triển của đáp ứng viêm.<br /> Đối với bệnh sinh của đáp ứng viêm, trên cơ sở đề nghị của Bone (mô hình tiến<br /> triển 3 giai đoạn), đáp ứng viêm đƣợc chia làm 4 giai đoạn (bảng 1).<br /> Bảng 1: Các giai đoạn đáp ứng viêm.<br /> GIAI ĐOẠN<br /> <br /> ĐẶC ĐIỂM<br /> <br /> BIỂU HIỆN<br /> <br /> 1<br /> <br /> Đáp ứng viêm tại chỗ<br /> <br /> Sƣng, nóng, đỏ, đau<br /> <br /> 2<br /> <br /> Đáp ứng viêm pha cấp<br /> (các chất trung gian viêm vào máu)<br /> <br /> 3<br /> 4<br /> <br /> Viêm toàn thân nặng (SIRS)<br /> <br /> - Xét nghiệm: đáp ứng viêm có thể phát hiện<br /> bằng xét nghiệm<br /> - Lâm sàng: “Tiêu chuẩn SIRS”<br /> Rối loạn nặng cân bằng nội môi<br /> <br /> Đáp ứng toàn thân quá mức,<br /> ức chế MD có tính hệ thống<br /> <br /> MODS<br /> <br /> (* Nguồn: theo Faist E (2008))<br /> 3. Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân.<br /> Định nghĩa chính thức của SIRS là đáp ứng viêm toàn thân đối với nhiều tác động<br /> lâm sàng nặng, với biểu hiện có ít nhất 2 trong 4 tiêu chuẩn: 1) Tăng hoặc hạ thân<br /> nhiệt; 2) Nhịp nhanh; 3) Thở nhanh hoặc tăng thông khí; 4) Tăng hoặc giảm bạch cầu<br /> (bảng 2).<br /> Quan niệm SIRS đƣợc các nhà lâm sàng và nghiên cứu chấp nhận rộng rãi. Thuật<br /> ngữ “MODS” đƣợc thay cho MOF (multiple organ failure) để nhấn mạnh khả năng hồi<br /> phục và bản chất động của hội chứng này.<br /> Để đơn giản hóa, SIRS đƣợc phân thành hai loại: đáp ứng viêm toàn thân không do<br /> nhiễm trùng nhƣ bỏng, chấn thƣơng, phẫu thuật, viêm tụy… gọi là SIRS và đáp ứng viêm<br /> toàn thân do nhiễm trùng gọi là NKH. Mặc dù do nhiều bệnh lý khác nhau, nhƣng cơ chế<br /> gây ra SIRS lại giống nhau. SIRS đại diện cho đáp ứng của cơ thể đối với một biến cố<br /> kích thích hơn là hậu quả trực tiếp của biến cố đó. SIRS và NKH có nhiều đặc điểm<br /> chung. Cả hai khởi phát sản xuất các chất trung gian viêm giống nhau dẫn đến MODS và<br /> cuối cùng có thể tử vong.<br /> <br /> 175<br /> <br /> TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015<br /> <br /> Bảng 2: Định nghĩa thống nhất về bệnh cảnh lâm sàng dẫn đến suy tạng.<br /> 1. Nhiễm trùng (infection): đáp ứng viêm đối với sự hiện diện của vi sinh vật hoặc vi sinh vật xâm<br /> nhập vào mô vật chủ (thƣờng vô khuẩn)<br /> 2. Vãng khuẩn huyết (bacteremia): vi khuẩn hiện diện sống trong máu<br /> 3. SIRS: khi có ít nhất 2 trong các biểu hiện sau:<br /> 0<br /> <br /> 0<br /> <br /> - Thân nhiệt > 38 C hoặc < 36 C<br /> - Mạch > 90 lần/phút<br /> - Nhịp thở > 20 lần/phút hoặc PaCO2 < 32 mmHg<br /> 9<br /> <br /> 9<br /> <br /> - BC > 12 x 10 /l; < 4 x 10 /l hoặc > 10% các dạng chƣa trƣởng thành<br /> 4. NKH (sepsis): SIRS gây ra do nhiễm trùng (nghi ngờ hoặc xác định)<br /> 5. NKH nặng (severe sepsis): NKH đi kèm với suy ít nhất 1 tạng hoặc giảm tƣới máu<br /> 6. Sốc nhiễm khuẩn (septic shock): nhiễm khuẩn nặng đi kèm với hạ huyết áp mà không đáp ứng<br /> với bù dịch đầy đủ<br /> 7. MODS: tổn thƣơng ≥ 2 hệ thống tạng ở BN bệnh lý cấp tính mà cân bằng nội môi không thể duy<br /> trì nếu không can thiệp điều trị<br /> <br /> (* Nguồn: theo Bone RC (1992), Robertson CM (2006))<br /> Trong hầu hết trƣờng hợp, đáp ứng viêm này gồm 2 pha (mô hình SIRS - CARS cổ<br /> điển (sơ đồ 1)): pha đầu là pha tiền viêm chiếm ƣu thế (trong 36 giờ đầu) đƣợc hệ MD<br /> điều hòa tự nhiên với biểu hiện SIRS. Trong vài ngày tiếp theo, pha chống viêm chiếm<br /> ƣu thế đƣợc hệ MD thích ứng điều hòa với biểu hiện ức chế MD làm cho bệnh nhân<br /> dễ bị nhiễm trùng. Cả SIRS và nhiễm trùng sau hội chứng đáp ứng chống viêm bù<br /> (CARS) đều có thể dẫn đến MODS.<br /> Với những chiến lƣợc điều trị NKH hiện nay, tỷ lệ tử vong do SIRS khởi phát sớm<br /> đã giảm có ý nghĩa nhờ can thiệp trƣớc khi BN phát triển sốc nhiễm khuẩn. Tuy nhiên,<br /> còn một số rất lớn BN vẫn phải nằm hồi sức có rối loạn chức năng tạng có thể kiểm<br /> soát đƣợc nhƣng thƣờng không phù hợp với tiêu chuẩn của MODS muộn. Diễn biến<br /> lâm sàng có đặc trƣng dị hóa protein tiếp diễn với tình trạng dinh dƣỡng kém, khó lành<br /> vết thƣơng, ức chế MD và nhiễm trùng tái phát. Do đó, Gentile và CS đề nghị gọi đây<br /> là “hội chứng dị hóa ức chế MD viêm dai dẳng” (PICS: persistent inflammationimmunosuppression catabolism syndrome) để thay thế cho MODS xảy ra muộn ở<br /> những BN nằm hồi sức cấp cứu ngoại khoa khó hồi phục.<br /> Diễn biến của pha đáp ứng tiền viêm sớm (SIRS) do viêm quá mức (cytokine storm)<br /> và đáp ứng chống viêm muộn (CARS) là pha giảm MD hay liệt MD do kết quả xấu sau<br /> chấn thƣơng nặng và NKH (sơ đồ 2). Gần đây, ngƣời ta nhận thấy việc sản xuất<br /> cytokine tiền viêm và chống viêm xảy ra đồng thời. Mặc dù vậy, việc xem xét đáp ứng<br /> viêm dƣới 2 pha có lẽ là cách giải thích đơn giản hóa của một bệnh lý phức tạp, nhƣng<br /> đây là cách giải thích hợp lý về biến đổi chức năng của hệ MD trong quá trình NKH.<br /> <br /> 176<br /> <br /> Tiền viêm<br /> <br /> TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015<br /> <br /> MODS sớm<br /> <br /> Chống viêm<br /> <br /> Bình thƣờng<br /> <br /> Sơ đồ 1: Sự tiến triển NHIỄM<br /> của đáp<br /> ứng viêm.<br /> TRÙNG<br /> <br /> MODS muộn<br /> <br /> (Đáp ứng viêm gồm hai pha: pha đầu biểu hiện đáp ứng tiền viêm (SIRS) chiếm ưu thế<br /> chủ yếu do đại thực bào và 2 cytokine TNF-α và IL-6, pha tiền viêm có thể dẫn đến MODS<br /> sớm. Pha thứ hai (từ 4 -9 ngày) biểu hiện chủ yếu là đáp ứng chống viêm (CARS) do Th2<br /> và các cytokine IL4, IL-10 và TGF-β. Pha chống viêm biểu hiện hiện ức chế MD và cũng<br /> có thể dẫn đến MODS muộn)<br /> (* Nguồn: theo Ravat F (2011))<br /> THAY ĐỔI MD TRONG HéI CHỨNG ĐÁP ỨNG VIªM TOÀN THÂN<br /> Từ lâu, ngƣời ta nhận thấy chấn thƣơng có thể gây ra ức chế MD. Sự hoạt hóa<br /> mạnh của đáp ứng hệ thống bình thƣờng xảy ra sau chấn thƣơng có thể dẫn đến tình<br /> trạng liệt MD.<br /> Hầu hết những trƣờng hợp có viêm quá mức, ví dụ sốc nhiễm khuẩn, tỷ lệ biến<br /> chứng cấp tính và tử vong không phải do hậu quả của nhiễm trùng lan tràn mà do đáp<br /> ứng MD có tính hệ thống (SIRS) đối với nhiễm trùng đó. Trong thời gian ngắn (khoảng<br /> 24 giờ tiếp theo), các cơ chế bù chiếm ƣu thế và dập tắt đáp ứng viêm của hệ MD, thể<br /> hiện cảm ứng của cytokine chống viêm (CARS) [0].<br /> Cần phục hồi cân bằng MD thích hợp giữa đáp ứng tiền viêm và chống viêm từ<br /> những bệnh lý nặng (sơ đồ 3). Đáp ứng MD tự nhiên chống viêm bù dai dẳng sau NKH<br /> hoặc chấn thƣơng dẫn đến liệt MD (bảng 3) làm cho BN dễ bị nhiễm trùng bệnh viện<br /> và tử vong.<br /> <br /> 177<br /> <br />