Liệu pháp tế bào CAR-T điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em: Báo cáo một trường hợp lâm sàng

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:8

Thêm vào BST

Báo xấu

3
lượt xem 1
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài viết trình bày liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên thể khảm (CAR-T) là một trong những đột phá trong điều trị ung thư gần đây với lợi điểm sử dụng phản ứng miễn dịch của từng cá thể giúp chống lại tế bào ác tính.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Liệu pháp tế bào CAR-T điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em: Báo cáo một trường hợp lâm sàng

KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU LIỆU PHÁP TẾ BÀO CAR-T ĐIỀU TRỊ BỆNH BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO TRẺ EM: BÁO CÁO MỘT TRƯỜNG HỢP LÂM SÀNG Nguyễn Thế Quang1 , Châu Thanh Thảo1 , Nguyễn Ngọc Sang1 , Huỳnh Văn Mẫn1 , Phù Chí Dũng1 TÓM TẮT 36 Từ khoá: CAR-T, tisagenlecleucel, liệu pháp Liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên thể tế bào, B-ALL khảm (CAR-T) là một trong những đột phá trong điều trị ung thư gần đây với lợi điểm sử dụng SUMMARY phản ứng miễn dịch của từng cá thể giúp chống CAR-T CELL THERAPY FOR lại tế bào ác tính. Thông qua các kỹ thuật di CHILDHOOD ACUTE truyền tế bào trên tế bào lympho T của người LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA: A bệnh, liệu pháp CAR-T tăng cường khả năng của CLINICAL CASE REPORT hệ miễn dịch để nhắm trúng đích và tiêu diệt tế Chimeric Antigen Receptor T-cell (CAR-T) bào ung thư. Nhiều thế hệ tế bào CAR-T đã được therapy is one of the recent breakthroughs in phát triển và cải tiến đem lại hiệu quả lâm sàng cancer treatment, leveraging the individual’s đáng kể. Trong đó, liệu pháp CAR-T chống lại immune response to fight malignant cells. CD19 được FDA chấp thuận điều trị bạch cầu Through genetic engineering techniques on the cấp dòng lympho trẻ em đã mang lại tỷ lệ lui patient's T lymphocytes, CAR-T cell therapy bệnh khá ngoạn mục như tisagenlecleucel. Quá enhances the immune system's ability to target trình thực hiện liệu pháp này bao gồm việc thu and eliminate cancer. Several generations of thập, sửa đổi, tăng sinh, điều kiện hoá, truyền tế CAR-T cells have been developed and improved, bào CAR-T và theo dõi đánh giá về hiệu quả và resulting in significant clinical efficacy. Among an toàn sau truyền. Bất chấp nhiều thách thức these, CAR-T therapy targeting CD19, approved như tái phát do mất kháng nguyên CD19 và các by the FDA for the treatment of pediatric acute độc tính liên quan, những đổi mới liên tục đang lymphoblastic leukemia, has demonstrated a thúc đẩy sự phát triển và cải thiện của liệu pháp remarkable rate of remission, exemplified by CAR-T. Do đó, chúng tôi báo cáo trường hợp tisagenlecleucel. The process of administering đầu tiên bạch cầu cấp trẻ em tái phát sau ghép tế this therapy includes the collection, modification, bào gốc tạo máu tại bệnh viện Truyền máu Huyết expansion, conditioning, CAR-T cell infusion, học được thực hiện phương pháp điều trị này. and monitoring for efficacy and safety post- infusion. Despite many challenges such as relapse due to the loss of CD19 antigen and 1 Bệnh viện Truyền máu Huyết học related toxicities, continuous innovations are Chịu trách nhiệm chính: Nguyễn Thế Quang driving the development and improvement of SĐT: 0792964621 CAR-T therapy. Therefore, we report the first Email: quangnt@bth.org.vn case of recurrent pediatric acute leukemia after Ngày nhận bài: 30/7/2024 hematopoietic stem cell transplantation treated Ngày phản biện khoa học: 01/8/2024 Ngày duyệt bài: 25/9/2024 302
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 2 - sè ĐẶC BIỆT - 2024 with this therapy at the Blood Transfusion hợp bệnh nhi R/R B-ALL được sử dụng liệu Hematology Hospital. pháp CAR-T sau dị ghép TBGTM. I. ĐẶT VẤN ĐỀ II. BÁO CÁO CA BỆNH Liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên Bệnh nhi, nữ, 14 tuổi. Bệnh nhi được thể khảm (CAR-T) là phương pháp chỉnh sửa chẩn đoán B-ALL type L1 với dấu ấn miễn nhằm biểu hiện những protein khảm trên bề dịch được thực hiện bằng flow cytometry với mặt tế bào lympho T giúp nhận diện đặc hiệu kiểu hình miễn dịch liên quan đến bạch cầu trúng đích các kháng nguyên trên bề mặt của cấp (LAIPs) là CD45neg-interCD34 tế bào ung thư. Từ đó, liệu pháp này giúp tạo +CD10-CD19+CD22+CD20-CD38-CD66c+ ra đáp ứng miễn dịch chống ung thư đặc hiệu CD123+, nhiễm sắc thể đồ 46, XX, dic [1]. Tế bào CAR-T nhắm trúng đích các (1;7)(q11;p12), der(3)(1;3)(q11;q26), +der(5) kháng nguyên biểu hiện trên các tế bào dòng t(5;?)(p14;?), -7, der(17)t(3;17)(p13;q25), B như CD19, CD20, CD22 đã được chứng +mar[14]/46,XX[6] và FISH với 20,5% tế minh mang lại hiệu quả điều trị cho người bào có 3 tín hiệu NST 1q23 và 97% tế bào có bệnh bạch cầu cấp dòng lympho tái phát 2 tín hiệu 7q31 và 1 tín hiệu 7 centromere. kháng trị và lymphoma tế bào B. Bệnh nhi được điều trị phác đồ FRALLE Trong đó, bạch cầu cấp dòng lympho B 2000 nhóm B2. Bệnh nhi đạt lui bệnh hoàn là một trong những bệnh lý huyết học ác tính toàn lần 1 (CR1) với các kết quả tồn lưu tế thường gặp nhất ở trẻ em. Người bệnh bạch bào ác tính (MRD) dựa trên flow cytometry cầu cấp dòng lympho B tái phát kháng trị sau tấn công, VEDA1 và VEDA2 lần lượt là (Relapse/ Refractory B-cell Acute 4,1%, 0,4% và 0,2%. Sau hoàn tất phác đồ lymphoblastic leukemia - R/R B-ALL) có giai đoạn duy trì được 4 tháng, bệnh nhi nhập tiên lượng khá xấu với thời gian sống toàn bộ viện vì mệt mỏi và phát hiện tái phát tuỷ khoảng 6 tháng và khả năng lui bệnh khoảng xương đơn độc với kiểu hình miễn dịch từ 20-40%. Việc điều trị bằng những liệu tương tự lúc mới chẩn đoán. Bệnh nhi được pháp mới như kháng thể đặc hiệu kép gắn kết điều trị tái phát phác đồ COOPRALL bloc CD3 của tế bào T với CD22 (inotuzumab S2 và đạt lui bệnh CR2 với MRD dương 3%. ozogamicin) và CD19 của tế bào B Với chỉ định ghép rõ ràng, bệnh nhi được (blinatumomab) đã làm cải thiện đáng kể tiến hành dị ghép TBGTM nửa thuận hợp với sống còn của nhóm bệnh này. Tuy nhiên, dự phòng mảnh ghép chống chủ (GVHD) việc duy trì lui bệnh sau các liệu pháp trên bằng cyclophosphamide (haplo PTCy) từ anh thường cần được củng cố bởi dị ghép tế bào trai phù hợp HLA 7/10. Phác đồ điều kiện gốc tạo máu. Do đó, liệu pháp CAR-T mang hoá gồm thiotepa 10mg/kg vào N-6, busulfan lại một bước tiến mới và mở ra một phương 130mg/m2 /ngày x 2 ngày vào N-4 và N-3, hướng điều trị mới cho trẻ R/R B-ALL nhằm fludarabine 30mg/m2 /ngày x 5 ngày vào N-5 đạt lui bệnh, đặc biệt là những trường hợp đến N-1 và dự phòng GVHD bằng PT-Cy, tiên lượng xấu đã tái phát sau dị ghép tế bào tacrolimus và MMF. Mảnh ghép mọc tốt sau gốc tạo máu (TBGTM). Trong bài báo này, đó với bạch cầu hạt hồi phục vào N18; chúng tôi đã thực hiện và báo cáo một trường chimerism toàn phần vào N28 là 98% và N60, N90, N180, N365 là 100%; MRD là 303
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU 0,1% vào N28. Trong suốt cuộc ghép và thời ghi nhận kèm theo tăng IL-6 vào N4. Do gian theo dõi, bệnh nhi chỉ xuất hiện GVHD phân biệt với sốt giảm bạch cầu hạt, bệnh nhi mạn nhẹ ở da và mắt. Bệnh nhi được giảm và đã được sử dụng kháng sinh tĩnh mạch gồm ngưng ức chế miễn dịch sau ghép 8 tháng. tazobactam/piperacillin và gentamycin trong Sau ghép haplo PTCy 2 năm, bệnh nhi nhập 5 ngày. Đồng thời, giảm 2 dòng tế bào máu viện với chẩn đoán B-ALL tái phát tuỷ gồm tiểu cầu và bạch cầu hạt cũng được ghi xương đơn độc lần 2 vào tháng thứ 25 sau nhận. Bệnh nhi được điều trị hỗ trợ truyền ghép. chế phẩm máu và G-CSF. Bạch cầu hạt hồi Sau đó, bệnh nhi được bệnh viện Truyền phục vào tuần thứ 3 sau CAR-T, tiểu cầu máu Huyết học phối hợp với bệnh viện Tzu chưa hồi phục, eltrombopag 25 mg cách Chi Hualien thuộc tổ chức Y tế Phật giáo ngày được bổ sung vào tuần thứ 4. Sau đó, Tzu Chi thực hiện kế hoạch sử dụng liệu bệnh nhi được tiếp tục theo dõi và điều trị pháp tế bào CAR-T tại Đài Loan. Điều trị các biến chứng muộn sau CAR-T tại bệnh bằng thuốc nhắm trúng đích được thực hiện viện Truyền máu Huyết học, gồm: giảm tiểu nhằm giảm số lượng tế bào ác tính để có thể cầu chưa hồi phục được sử dụng thu thập lympho T. Bệnh nhi không đáp ứng eltrombopag 25mg cách ngày nhằm giữ mức sau 1 chu kì kháng thể đặc hiệu kép anti- tiểu cầu ≥ 20 K/uL, tăng men gan và ferritin CD19 blinatumomab với MRD 14% nhưng được điều trị thải sắt và giảm các tế bào sau đó đạt lui bệnh sau 1 chu kì anti-CD22 lympho B bình thường được sử dụng IVIG inotuzumab (CRi, MRD âm, huyết đồ không khi định lượng dưới 4g/L và dự phòng với hồi phục tiểu cầu). Việc thu thập tế bào acyclovir và cotrimoxazole ít nhất 1 năm sau lympho để sản xuất tế bào CAR-T cell được CAR-T. Đánh giá sau khoảng 3 tuần tại Đài thực hiện sau đó với số lượng tế bào lympho Loan và 5 tuần tại Việt Nam ghi nhận lui CD3+ vào khoảng 11 x 109 với tổng thể tích bệnh với MRD tuỷ xương âm tính, 232ml, tỉ lệ tế bào sống là 98,8%. Sau xử lý chimerism toàn phần 100% người cho và và đánh giá vi sinh, số lượng tế bào CD3+ là không ghi nhận quần thể lympho B trưởng 51100/uL. Tế bào lympho này được đông thành ở máu ngoại vi và tuỷ xương. Bệnh nhi lạnh và chuyển đến Thuỵ Sỹ để sản xuất tế được duy trì truyền tế bào lympho người cho bào CAR-T tisagenlecleucel (tisa-cel). Trong (DLI) vào mỗi 3 tháng cho đến 2 năm hoặc khi đó, bệnh nhi được điều trị bắc cầu tiếp khi xuất hiện GVHD với liều tế bào CD3+ 1 tục chu kì 2 inotuzumab. Đánh giá trước x 105 /kg. truyền CAR T cell: CRi với MRD âm. Điều kiện hoá giảm tế bào lympho với fludarabine III. BÀN LUẬN 30mg/m2 /ngày x 4 ngày vào N-6 đến N-3 và Liệu pháp tế bào CAR-T nhắm trúng đích cyclophosphamide 500mg/m2 /ngày x 3 ngày CD19 là một trong những cứu cánh cho vào N-6 và N-5. Bệnh nhi được truyền tế bào người bệnh R/R B-ALL. Cho đến nay, hai CAR-T vào N0 với liều CD3+ 3,5 x 106 /kg. sản phẩm CAR-T được FDA chấp thuận cho Sau truyền tế bào CAR-T, độc tính cấp điều trị R/R B-ALL là tisagenleucel (tisa-cel) tính hội chứng tiết cytokine (Cytokine và brexucabtagene autoleucel (brexu-cel). release syndrome - CRS) độ 1 với sốt 39o C, Đây là hai sản phẩm CAR-T thế hệ thứ 2 với không tụt huyết áp, không giảm oxy được cấu trúc gồm phần kháng nguyên gắn trên 304
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 2 - sè ĐẶC BIỆT - 2024 màng tế bào anti-CD19, vùng nối và xuyên phát muộn sau ghép TBGTM haplo PTCy là màng (CD28 ở brexu-cel và CD8a ở tisa- một trong những trường hợp tiên lượng rất cel), vùng đồng kích thích (CD28 ở brexu-cel xấu và cứu cánh hiện tại chính là liệu pháp tế và 4-1BB ở tisa-cel) và vùng kích hoạt tế bào bào CAR-T. Bệnh nhi này là trường hợp lâm T ở cả 2 loại CAR-T là CD3ζ (Hình 1). sàng đầu tiên tại Việt Nam được sử dụng Ngoài ra, điểm khác biệt giữa 2 sản phẩm tế tisa-cel giúp tiêu diệt trúng đích các tế bào bào này là phương pháp chuyển gen của ung thư dòng lympho B với CD19+ mà được brexu-cel sử dụng gammaretrovirus và tisa- FDA đồng thuận cấp phép điều trị từ năm cel là lentivirus. Đối với trường hợp trên, 2017 cho bệnh lý R/R B-ALL. bệnh nhi được chẩn đoán R/R B-ALL tái Hình 1: Cấu tạo tế bào anti-CD19 CAR-T được FDA chấp thuận điều trị R/R B-ALL Đi sâu vào ca lâm sàng này, chúng ta có ghép. Do đó, bệnh viện Truyền máu Huyết thể thấy bệnh nhi đã tái phát lần 2 với lần học đã phối hợp với bệnh viện Tzu Chi nhằm đầu là sau hoá trị liệu và lần sau là sau ghép đem đến phương án điều trị tốt nhất cho trẻ. TBGTM. Nhìn chung, mặc dù những tiến bộ Tisa-cel đã được FDA phê duyệt sau kết quả gần đây trong điều trị B-ALL trẻ em giúp tỷ khả quan của thử nghiệm lâm sàng pha II lệ đạt lui bệnh khá cao và đồng thời ghép ELIANA với 75 trẻ em và người trẻ ≤ 25 TBGTM haplo PTCy cũng đem lại hiệu quả tuổi R/R B-ALL. Kết quả cho thấy tỷ lệ đáp tương tự như ghép từ anh chị em đồng huyết ứng toàn bộ (ORR) là 81% và thời gian sống thống phù hợp hoàn toàn HLA, song đối với không biến cố là 76% với 69% những trường trẻ tái phát lần 2, thời gian sống không bệnh hợp đáp ứng duy trì được tình trạng không 10 năm chỉ vào khoảng 9% [2]. Trước đây, tái phát đến thời điểm 12 tháng. Ngoài ra, ghép TBGTM lần 2 sau hoá trị liệu sẽ được một số nghiên cứu gần đây sử dụng tisa-cel ưu tiên lựa chọn với những trường hợp có cũng chứng minh được hiệu quả và an toàn tiên lượng xấu như trên. Tuy nhiên, điều này trong thực tế lâm sàng tại nhiều trung tâm tương đương với việc đối mặt với tỷ lệ biến trên thế giới (Bảng 1). chứng rất cao và nguy cơ cao tử vong trong 305
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU Bảng 1: Các nghiên cứu sử dụng liệu pháp tế bào CAR-T tisagenlecleucel điều trị R/R B-ALL Bệnh nhân Thời gian theo ORR CR EFS trung OS trung Nghiên cứu R/R B-ALL dõi trung vị (%) (%) vị (tháng) vị (tháng) 5,6 NR 25 người lớn Frey và cs. 2020 [3] 13 tháng 75 69 EFS 2 năm OS 2 năm (20-70 tuổi) 49,5% 73% Schultz và cs. 2021 200 trẻ em và người OS 1 năm 335 ngày 88 85 [4] lớn (0-26 tuổi) 72% 451 trẻ em và người John và cs. 2021 [5] 21 tháng 86,8 87 14 NR lớn (≤25 tuổi) NR NR Ghorasian và cs. 35 trẻ em (< 3 tuổi) 14 tháng 90 86 EFS 1 năm OS 1 năm 2022 [6] 69% 84% Laetsch và cs. 2023 24 NR 79 trẻ em và người [7] TNLS ELIANA 39 tháng 90 82 EFS 3 năm OS 3 năm lớn (3-24 tuổi) pha II, đơn nhánh 44% 63% Liệu pháp miễn dịch tế bào CAR-T nhìn trị và liệu pháp miễn dịch. Đối với trường chung mang lại hiệu quả và an toàn cho hợp này, chúng tôi sử dụng blinatumomab và người bệnh B-ALL tái phát sau ghép với độc inotuzumab ozoganmicin là liệu pháp miễn tính chấp nhận được. Một nghiên cứu gần dịch giúp giảm gánh nặng bệnh trước truyền đây của tác giả Feng J. và cs được đăng trên CAR-T. Ban đầu, bệnh nhi không đáp ứng tạp chí Blood (2023) đã đề cập đến việc sử với kháng thể đặc hiệu kép anti-CD19 dụng CAR-T trên 52 người bệnh R/R B-ALL blinatumomab với MRD dương sau chu kỳ 1. tái phát sau ghép. Kết quả cho thấy OS và Việc không đạt đáp ứng với blinatumomab EFS 2 năm lần lượt là 40,1% và 45,1% [8]. giúp định hướng tiên lượng khá xấu của bệnh Từ đó, đối với nhóm bệnh tiên lượng rất xấu với nguy cơ điều hoà ngược hoặc lẫn trốn này, việc kéo dài thời gian sống còn cũng của kháng nguyên CD19 đối với liệu pháp như giảm các biến chứng để duy trì chất CD19 CAR-T về sau, với EFS 6 tháng chỉ lượng cuộc sống người bệnh là ưu tiên hàng khoảng 27% khi so với nhóm có đáp ứng là đầu. 67% [9]. Tuy vậy, tisa-cel vẫn là lựa chọn tối Điều trị nhằm đạt lui bệnh và điều trị bắc ưu nhất có thể cho bệnh nhi khi đã thất bại cầu trong giai đoạn chờ sản xuất CAR-T nhiều lần sau hoá trị liệu và ghép tế bào gốc cũng cần được quan tâm và cân nhắc dựa vào tạo máu. Sau đó, bệnh nhi đạt CRi với anti- bệnh nền và thời gian ước tính đến thời điểm CD22 inotuzumab và được thu thập tế bào truyền. Tuỳ thuộc vào từng cá thể, việc lựa lympho T cho sản xuất tisa-cel. Một lợi điểm chọn phương pháp điều trị trước truyền của việc thu thập lympho và sản xuất tisa-cel CAR-T nhằm tránh độc tính cũng như làm trì là những tế bào CAR-T này có thể được sản hoãn truyền CAR-T cũng cần được đưa lên xuất từ tế bào T đông lạnh. Do đó, đối với bàn cân. Nhiều phương pháp bắc cầu được người bệnh từ các nước không có nhà máy sử dụng cho đến nay bao gồm hoá trị liệu, xạ 306
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 2 - sè ĐẶC BIỆT - 2024 sản xuất tại chỗ vẫn có thể tiếp cận với liệu lympho được điều chỉnh đôi chút nhằm tạo pháp mới này. môi trường miễn dịch thuận lợi trước truyền Điều kiện hoá trước truyền tế bào CAR-T CAR-T. Điều kiện hoá giảm lympho giúp ở trường hợp này là fludarabine tăng các cytokine có lợi như IL-7 và IL-15 30mg/m2 /ngày trong 4 ngày và nhằm hỗ trợ tăng sinh và duy trì các tế bào cyclophosphamide 500mg/m 2 /ngày trong 2 CAR-T được truyền vào [10]. Một số khuyến ngày. Tuỳ thuộc vào từng loại tế bào CAR-T cáo liều điều kiện hoá cũng như liều tế bào khác nhau và đối tượng điều trị như tuổi, cân CAR-T trong điều trị R/R B-ALL được liệt nặng, bệnh lý mà điều kiện hoá giảm tế bào kê ở Bảng 2. Bảng 2: Chiến lược giảm tế bào lympho trước CAR-T được FDA chấp thuận cho R/R B-ALL Chỉ định Liều tế bào CAR-T Điều kiện hoá giảm lympho Nghiên cứu Tisagenlecleucel Người bệnh ≤ 25 50kg: 0,1-2,5 x 108 Cyclophosphamide 500mg/m2 /ngày trị hoặc tái phát sau 2 NCT02228096 (không dựa theo cân trong 2 ngày khởi động cùng với hoặc nhiều hơn 2 nặng) liều đầu tiên của fludarabine phác đồ hoá trị liệu Brexucabtagen autoleucel Fludarabine 25mg/m2 /ngày trong 3 1 x 106 /kg cân nặng Người lớn ≥ 18 tuổi ngày vào N-4 đến N-2 ZUMA-3 cho đến tối đa 1 x 2 /ngày NCT02614066 R/R B-ALL Cyclophosphamide 900mg/m 108 trong 1 ngày vào N-2 Hội chứng tiết cytokine (CRS) là một IL-6 được FDA công nhận điều trị biến trong những biến chứng thường gặp nhất khi chứng này. Tuỳ thuộc vào mức độ CRS mà điều trị bằng CAR-T. Thời điểm khởi phát có các phác đồ đưa ra hướng dẫn sử dụng thể thay đổi khoảng từ vài giờ cho đến 1-3 tocilizumab ± dexamethasone và chuẩn bị ngày sau truyền [10]. Ngoài ra, thời điểm này hồi sức tích cực. Ngoài ra, biến chứng hiếm còn có liên quan mật thiết với từng loại tế gặp hơn là hội chứng độc tính thần kinh liên bào CAR-T. Đối với tisa-cel, khởi phát CRS quan đến tế bào hiệu ứng miễn dịch (ICAN) thường muộn hơn axicabtangene ciloleucel với các triệu chứng biểu hiện thần kinh. Thời do 4-1BB kích hoạt đáp ứng viêm toàn thân điểm khởi phát cũng thay đổi từ vài giờ đến nhanh hơn CD28. Những cytokine viêm 2-3 tuần sau truyền CAR-T. Cơ chế bệnh được phóng thích trong quá trình CAR-T sinh của độc tính này vẫn còn chưa được nhận diện tế bào ác tính, cũng như hoạt hoá hiểu rõ, có thể liên quan đến việc tăng các tế bào mono và đại thực bào có thể dẫn đến cytokine. Việc điều trị cũng bao gồm sử CRS và sản xuất ra IL-6 là một trong những dụng corticoid ± tocilizumab và can thiệp hồi cytokine chính của biến chứng cấp này. sức tích cực kịp thời tuỳ thuộc vào mức độ Tocilizumab là kháng thể đơn dòng chống bệnh. Ở trường hợp này, bệnh nhi xuất hiện 307
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU hội chứng CRS mức độ nhẹ phân biệt với sốt BCA có liên quan mật thiết với việc mất giảm bạch cầu hạt được điều trị kháng sinh chức năng của tế bào CAR-T. Mất BCA tĩnh mạch mà không phải sử dụng được định nghĩa là có sự xuất hiện của >1% tocilizumab. Nhìn chung, các biến cố cấp tế bào lympho B trên tổng tế bào lympho tính sau CAR-T có thể kiểm soát và theo dõi ngoại biên hoặc >3% tổng bạch cầu hoặc số được bằng các thang điểm và đánh giá kịp lượng tuyệt đối ≥ 50/uL hoặc ≥ 1% tế bào thời, trong đó, vai trò của đơn vị có kinh CD19+ của quần thể tế bào B trong tuỷ nghiệm xử trí CRS là vô cùng quan trọng. xương; tại 2 thời điểm đánh giá [12]. Tại lần Ngoài ra, bất sản tế bào B (B-cell aplasia đánh giá cuối cùng là 5 tuần sau CAR-T, - BCA) và giảm gammaglobulin là một trong những biến chứng huyết học muộn cần được bệnh nhi được thực hiện đánh giá với MRD theo dõi sau truyền. Việc sử dụng anti-CD19 tuỷ xương âm và không ghi nhận tế bào B CAR-T nhắm trúng đích các thụ thể trên bề trưởng thành ngoại biên. Từ đó, kết quả trên mặt tế bào ung thư dòng B dẫn đến việc tiêu cho thấy bệnh nhi hiện đang đáp ứng khá tốt diệt các tế bào dòng B bình thường và giảm với liệu pháp CAR-T. Tuy nhiên, vai trò của gammaglobulin. Hiệu ứng này được gọi là đánh giá động học của các xét nghiệm trên “on-target, off-tumor effect” [11]. Do đó, sau mỗi 3 tháng là vô cùng cần thiết để có việc theo dõi người bệnh lâu dài sau truyền thể theo dõi đáp ứng lâu dài của liệu pháp CAR-T là cần thiết nhằm đánh giá độc tính mới này. Đồng thời, nhằm duy trì một môi này và đồng thời dựa vào việc bất sản tế bào trường miễn dịch hiệu quả chống lại tế bào B này để đánh giá gián tiếp hiệu quả hoạt ung thư, bệnh nhi sẽ được sử dụng DLI dự động và sống còn của quần thể tế bào CAR- phòng mỗi 3 tháng cho đến 2 năm sau CAR- T. Người bệnh cần được tầm soát, điều trị T hoặc khi xuất hiện GVHD báo hiệu sự hoạt khi nhiễm trùng và điều trị phòng ngừa như động của hiệu ứng mảnh ghép chống ung thư kháng virus, phòng ngừa Pneumocystis jiroveci và truyền IVIG khi định lượng IgG < GVL. 4g/L. IV. KẾT LUẬN Cuối cùng, việc theo dõi đáp ứng sau truyền là vô cùng quan trọng. Vai trò của dấu Liệu pháp tế bào CAR-T cho người bệnh ấn miễn dịch cũng như di truyền học phân tử R/R B-ALL đã mở ra cuộc cách mạng mới là để theo dõi MRD, chimerism, sự duy trì trong điều trị bệnh lý ung thư huyết học và của tế bào CAR-T và BCA. Trong trường đem lại lợi ích to lớn cho những trường hợp hợp lâm sàng này, chúng tôi đánh giá đáp không còn phương án điều trị trước đó. Cho ứng lui bệnh bằng MRD thông qua flow đến nay, việc áp dụng phương pháp mới này cytometry do bệnh nhi không có dấu ấn sinh tại Việt Nam vẫn còn đang hạn chế. Trường học phân tử để theo dõi bằng PCR hay NGS. hợp lâm sàng trên cho thấy hiệu quả lui bệnh Đồng thời, với việc phân tích các quần thể tế cùng độc tính chấp nhận được của CAR-T. bào lympho B bình thường, chúng tôi gián Do đó, đây là một trong những bước tiến tiếp đánh giá hiệu quả của CAR-T. Việc hồi quan trọng trong công cuộc ứng dụng liệu phục tế bào B hay còn gọi là tình trạng mất pháp tế bào trong tương lai. 308
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 2 - sè ĐẶC BIỆT - 2024 TÀI LIỆU THAM KHẢO international, multicentre, retrospective 1. June C. H., Sadelain M. (2018), "Chimeric cohort study". Lancet Haematol, 9 (10), pp. Antigen Receptor Therapy". N Engl J Med, e766-e775. 379 (1), pp. 64-73. 7. Laetsch T. W., Maude S. L., et al. (2023), 2. Reismuller B., Peters C., et al. (2013), "Three-Year Update of Tisagenlecleucel in "Outcome of children and adolescents with a Pediatric and Young Adult Patients With second or third relapse of acute Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic lymphoblastic leukemia (ALL): a Leukemia in the ELIANA Trial". J Clin population-based analysis of the Austrian Oncol, 41 (9), pp. 1664-1669. ALL-BFM (Berlin-Frankfurt-Munster) study 8. Feng Jingjing, Huang He, et al. (2023), "A group". J Pediatr Hematol Oncol, 35 (5), pp. Multicenter Study of CAR-T Cell Therapy e200-4. for Relapse of B-ALL Post Allogeneic Stem 3. Frey N. V., Shaw P. A., et al. (2020), Cell Transplantation". Blood, 142 "Optimizing Chimeric Antigen Receptor T- (Supplement 1), pp. 3485-3485. Cell Therapy for Adults With Acute 9. Myers Regina M., Shah Nirali N., et al. Lymphoblastic Leukemia". J Clin Oncol, 38 (2023), "How I use risk factors for success or (5), pp. 415-422. failure of CD19 CAR T cells to guide 4. Schultz L. M., Baggott C., et al. (2022), management of children and AYA with B- "Disease Burden Affects Outcomes in cell ALL". Blood, 141 (11), pp. 1251-1264. Pediatric and Young Adult B-Cell 10. Kim Seok Jin, Yoon Sang Eun, et al. Lymphoblastic Leukemia After Commercial (2024), "Current Challenges in Chimeric Tisagenlecleucel: A Pediatric Real-World Antigen Receptor T-cell Therapy in Patients Chimeric Antigen Receptor Consortium With B-cell Lymphoid Malignancies". Report". J Clin Oncol, 40 (9), pp. 945-955. Annals of Laboratory Medicine, 44 (3), pp. 5. John Samuel, Pulsipher Michael A., et al. 210-221. (2021), "Real-World Outcomes for Pediatric 11. Bonifant Challice L., Jackson Hollie J., et and Young Adult Patients with Relapsed or al. (2016), "Toxicity and management in Refractory (R/R) B-Cell Acute CAR T-cell therapy". Molecular Therapy - Lymphoblastic Leukemia (ALL) Treated Oncolytics, 3. with Tisagenlecleucel: Update from the 12. Molinos-Quintana Águeda, Alonso- Center for International Blood and Marrow Saladrigues Anna, et al. (2024), "Impact of Transplant Research (CIBMTR) Registry". disease burden and late loss of B cell aplasia Blood, 138 (Supplement 1), pp. 428-428. on the risk of relapse after CD19 chimeric 6. Ghorashian S., Jacoby E., et al. (2022), antigen receptor T Cell (Tisagenlecleucel) "Tisagenlecleucel therapy for relapsed or infusion in pediatric and young adult patients refractory B-cell acute lymphoblastic with relapse/refractory acute lymphoblastic leukaemia in infants and children younger leukemia: role of B-cell monitoring". than 3 years of age at screening: an Frontiers in Immunology, 14. 309