Liệu pháp tế bào tua miễn dịch trong điều trị ung thư

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:8

Thêm vào BST

Báo xấu

5
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Nghiên cứu hiện tại tập trung vào tối ưu hóa nguồn DC, lựa chọn kháng nguyên, phát hiện kháng nguyên mới và tải kháng nguyên, phương thức tiêm, cũng như kết hợp với các thuốc chống ung thư khác nhau.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Liệu pháp tế bào tua miễn dịch trong điều trị ung thư

HUYẾT HỌC - TỔNG QUÁT LIỆU PHÁP TẾ BÀO TUA MIỄN DỊCH TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ NGUYỄN PHẠM THANH NHÂN1 TÓM TẮT Thời gian gần đây, ứng dụng của liệu pháp miễn dịch hoạt động chống tại ung thư bằng các tế bào tua (DCs) đã được các nhà nghiên cứu quan tâm rất nhiều. Liệu pháp miễn dịch gần đây đã nổi lên như một phương pháp điều trị đầy hứa hẹn trong điều trị ung thư. Liệu pháp miễn dịch bằng các tế bào tua (DCs) đang nổi lên như một phương pháp điều trị miễn dịch hữu ích để điều trị ung thư và là một phương pháp hiệu quả và an toàn với một số bệnh nhân ung thư và có thể trở thành một phần quan trọng trong điều trị ung thư khi kết hợp với thuốc điều hòa miễn dịch hoặc các chất phong tỏa điểm kiểm soát miễn dịch. Nghiên cứu hiện tại tập trung vào tối ưu hóa nguồn DC, lựa chọn kháng nguyên, phát hiện kháng nguyên mới và tải kháng nguyên, phương thức tiêm, cũng như kết hợp với các thuốc chống ung thư khác nhau. Các DC có khả năng di cư và sản xuất cytokine cao là rất quan trọng đối với hiệu quả của liệu pháp miễn dịch dựa trên DC để tạo ra số lượng tế bào lympho T giúp đỡ loại Th1 CD4+ và tế bào lympho T gây độc tế bào loại CD8+. Các vi môi trường khối u cũng rất quan trọng trong việc điều chỉnh tăng trưởng tế bào khối u, tăng sinh, và sự phát triển của kháng thuốc điều trị. Các nghiên cứu mới đang triển khai để tạo ra các chiến lược điều trị mới mà có thể khôi phục lại chức năng của tế bào tua DC để kích thích hiệu quả các tế bào T và kích hoạt phản ứng chống ung thư hiệu quả, đặc biệt khi kết hợp với liệu pháp điều trị khác để giảm sự ức chế miễn dịch do ung thư. Trong bài báo này, chúng tôi thảo luận về hiệu quả của liệu pháp miễn dịch bằng DC trong ung thư đã được nghiên cứu và ứng trọng. Ngoài ra, chúng tôi cũng thảo luận về những tiến bộ gần đây trong liệu pháp miễn dịch trong điều trị ung thư để cải thiện kết quả điều trị. Từ khóa: Ung thư, Liệu pháp miễn dịch, Tế bào tua, Thuốc điều hòa miễn dịch, Tế bào T gây độc. ABSTRACT Dendritic cells immunotherapy against cancer Recently, the use of the active immunotherapy for malignancies has been studied with considerable interest. Immunotherapy has recently emerged as a promising treatment for cancer. Immunotherapy by dendritic cells (DCs) is emerging as a useful immunotherapeutic tool and is a safe strategy with some efﬁcacy in a subset of myeloma patients and may become a crucial part for cancer treatment when combined with immunomodulatory drugs or immune check-point blockade. Current research focuses on optimization of DC source, choice of antigen, the discovery of novel antigens and antigen loading, mode of injection, as well as in combination with various anti cancer drugs. DCs with both high migratory capacity and high cytokine production are very important for effective DC - based cancer vaccination in order to induce high numbers of Th1-type CD4+ T cells and CD8+ cytotoxic T lymphocytes. The tumor microenvironment is also important in the regulation of tumor cell growth, proliferation, and the development of therapeutic resistance after treatment in cancer. New researchs has been investigated to generate novel therapeutic targets that could restore DC capacity to prime T cells and trigger effective anticancer responses, especially when combination with other therapy to reduce tumor-induced suppression in cancer. In this paper, we discuss how the efficacy of DC vaccination in cancer can be improved. In addition, we discuss recent progress in immunotherapy for the treatment of cancer to improve treatment outcomes. Key words: Cancer, Immunotherapy, Dendritic cells, immunomodulatory drugs, Cytotoxic T lymphocyte. 1 TS.BS. Phòng Kế hoạch Tổng hợp - Bệnh viện Ung Bướu Đà Nẵng TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 133
HUYẾT HỌC - TỔNG QUÁT TẾ BÀO TUA (DENDRITIC CELLS-DCS) VÀ ỨNG bảo vệ cơ thể chống lại tế bào ung thư. Các tế bào DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ung thư có thể thoát khỏi hệ thống miễn dịch thông qua sự sụt giảm các phân tử đồng kích thích và các Tổng quan về tế bào tua DCs phức hợp phù hợp mô chính (MHC) cũng như GS Ralph Steinman, nhà miễn dịch học và sinh gia tăng sự sản xuất các cytokine ức chế miễn dịch học tế bào người Canada, có lẽ sẽ là người duy nhất của tế bào ung thư hoặc gia tăng sự hoạt động của trong lịch sử đạt được giải thưởng Nobel Y học năm các tế bào T điều khiển (Tregs) và các tế bào ức chế 2011 sau khi đã mất. Đó là nhờ công trình nghiên có nguồn gốc tủy (MDSC). Đặc biệt, bệnh nhân cứu phát hiện tế bào tua vào năm 1973 (Dendritic ung thư còn suy giảm cả về chất lượng và số lượng Cells, gọi tắt là DCs) với đặc điểm có các vai trò chủ của tế bào tua và suy giảm khả năng kích thích yếu trong hệ miễn dịch[1]. Khám phá của ông được tế bào T. Tế bào ung thư có thể sản xuất ra các xem là đã mở ra một chân trời mới cho việc nghiên cytokine ức chế miễn dịch, chẳng hạn như cứu và phát triển liệu pháp điều trị căn bệnh ung thư interleukin (IL) - 10, TGF - , yếu tố tăng trưởng nội hiểm nghèo và chính ông cũng là 1 trong những mạch (VEGF), và IL - 6, càng làm suy giảm chức người đã ứng dụng liệp pháp tế bào tua trong điều trị năng của các tế bào tua trong cơ thể. Suy giảm cả chính căn bệnh ung thư của mình. miễn dịch dịch thể và tế bào trong bệnh ung thư có liên quan đến sự rối loạn biệt hòa tế bào B và đáp DCs có nguồn gốc từ tủy xương và tiền thân ứng kháng nguyên-kháng thể; giảm số lượng tế bào của chúng di cư qua dòng máu đến hầu hết tất cả cơ T, đặc biệt là tế bào CD4+ T và bất thường Th1/Th2; quan trong cơ thể nơi chúng thường trú như tế bào suy và rối loạn chức năng của các tế bào T độc non có khả năng thực bào cao. DCs là tế bào trình (CTL), tế bào giết tự nhiên (NK). Ngoài ra, bệnh diện kháng nguyên chuyên nghiệp (APC - antigen nhân ung thư còn có rối loạn tăng sinh và chức năng presenting cell). Nhiệm vụ của DCs là bắt giữ kháng các tế bào T điều khiển CD4+CD25+ Tregs và các tế nguyên (Ag - antigen) trong mô ngoại biên và di bào ức chế miễn dịch CD14+HLA-DR-/low MDSCs, chuyển đến cơ quan bạch huyết nơi chúng trình diện đặc biệt tại vi môi trường khối u[2]. các kháng nguyên peptide với đầy đủ chức năng kích thích và hoạt hóa tế bào T. Ngoài ra, DCs còn Vắc - xin DCs để điều trị ung thư tương tác với lymphô bào B để gia tăng việc tăng Phương pháp chung để tạo ra tế bào tua dùng sinh tế bào B và sản xuất kháng thể, cũng như với trong điều trị ung thư là tách chiết các tế bào đơn các tế bào giết tự nhiên NK (natural killer cells) để nhân từ máu ngoại vi của bệnh nhân ung thư, rồi tăng hoạt tính phân giải tế bào và sản xuất IFN-γ. biệt hóa và kích hoạt để trưởng thành để tạo thành Tế bào DCs có khả năng tóm bắt và trình diện các các tế bào DC trưởng thành có hoạt tính cao và cho kháng nguyên ung thư. Nhờ sự biểu hiện các phức tiếp cận với kháng nguyên từ mô ung thư của bệnh hợp kháng nguyên MHC-I/II mạnh, các kháng nhân hoặc những kháng nguyên ung thư đặc hiệu. nguyên được trình diện rộng rãi trên bề mặt của DCs Các DCs hoạt tính này được truyền trở lại cho bệnh và đây là ưu điểm mà DCs có thể lan truyền tín hiệu nhân để gây hiệu ứng miễn dịch trị liệu để kích hoạt hiệu quả hơn tới các tế bào có vai trò phòng vệ của các đáp ứng miễn dịch như hoạt hóa nguyên tế bào hệ miễn dịch. Khác với đại thực bào, DCs có tính di T thành CTL để tiêu diệt tế bào khối u. Các DCs động rất cao, DCs có thể đi nhiều nơi trong cơ thể trong các thử nghiệm tiền lâm sàng có khả năng tạo để bắt và tiêu hóa và sau đó trình diện các kháng miễn dịch chuyên biệt rất cao và đã mang lại được nguyên cho tế bào T. Tại đây, qua đặc tính của các những kết quả trị liệu tốt đẹp cho bệnh nhân. Một số thụ thể CD40, CD80 và CD86 ở trên bề mặt tế bào, kết quả nghiên cứu lâm sàng ở người cho thấy DCs DC sẽ kích hoạt một số lượng lớn tế bào T có khả có thể loại trừ các tế bào ung bướu, kể cả ở giai năng nhận diện và tiêu diệt các tế bào ung bướu. đoạn đề kháng hoặc đã lan truyền. Tuy mức độ DC cũng có khả năng tạo cytokine IL - 12 gây hiệu thành công trị liệu của DC hiện tại còn khiêm ứng Th - 1 tác động lên tế bào T sát thủ (CD8 T cell), nhường, nhưng các chuyên gia tin tưởng rằng ứng NK và đại thực bào M giúp gia tăng hiệu ứng chống dụng của DC sẽ rộng lớn và quan trọng cho các lại tế bào ung bướu. bệnh ung bướu khi liệu pháp DC được cải tiến từ Suy giảm miễn dịch trong bệnh ung thư những nghiên cứu chuyên sâu đang được thực hiện[7]. Hình 1 mô tả phương pháp tạo ra vắc - xin Thông thường, các bệnh ung thư thường có DCs hiện nay đang được ứng dụng trong các thử đáp ứng miễn dịch yếu đến nỗi không có khả năng nghiệm lâm sàng. 134 TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM
HUYẾT HỌC - TỔNG QUÁT Chu trình nuôi cấy DC từ máu ngoại vi: Tách tế bào đơn nhân; biệt hóa thành DC, kích hoạt và kết hợp các DCs này với kháng nguyên ung thư; rồi tế bào DC được tiêm cho người bệnh để gây tác động miễn dịch toàn diện tới các tế bào T và B để tiêu diệt tế bào ung thư của người bệnh NGHIÊN CỨU VẮC- XIN DCS HIỆN NAY TRONG Mặc dù một kháng nguyên duy nhất có thể gây BỆNH UNG THƯ ra các đáp ứng miễn dịch chống ung thư, khối u có thể thoát khỏi hệ thống miễn dịch bằng cách giảm DCs trình diện kháng nguyên ung thư biểu hiện các thụ thể kháng nguyên này trên bề mặt Các kháng nguyên ung thư thường được phân tế bào ung thư. Ngược lại, DC tải nạp với toàn bộ loại thành hai loại dựa trên mô hình biểu hiện của các kháng nguyên có nguồn gốc từ các tế bào chúng. Kháng nguyên đặc hiệu khối u (TSA), ung thư có thể cải thiện cơ chế này và hạn chế nguy chỉ xuất hiện trên các tế bào khối u chứ không phải cơ trốn thoát miễn dịch của các tế bào ung thư. trên bất kỳ tế bào nào khác và kháng nguyên kết Kỹ thuật này có lợi thế là cho phép tế bào tua có thể hợp khối u (TAA), hiện diện trên một số tế bào khối u trình diện nhiều loại kháng nguyên ung thư trên và một số tế bào bình thường. Hiện nay, định nghĩa bề mặt tế bào và do đó sẽ kích họat càng nhiều phân loại mới các kháng nguyên khối u dựa trên tế bào T có khả năng tiêu diệt khối u. Các tế bào u cấu trúc và nguồn phân tử của chúng. Bất kỳ protein tủy được gây chết bằng cơ chế chết chương trình nào được tạo ra trong một tế bào khối u có cấu trúc apoptosis thường được sử dụng để sản xuất bất thường do đột biến đều có thể hoạt động như vắc - xin DC và đã được nghiên cứu để trở thành một kháng nguyên khối u. Ngược lại, đột biến của một công cụ đầy hứa hẹn cho liệu pháp miễn dịch các gen khác không liên quan đến sự hình thành chống lại ung thư[10,11]. khối u có thể dẫn đến tổng hợp các protein Làm thế nào để gia tăng sức mạnh của vắc-xin bất thường được gọi là kháng nguyên kết hợp khối DC u. Một loạt các kháng nguyên kết hợp ung thư đã được xác định, bao gồm mucin đa hình biểu mô Mục tiêu của vắc - xin DC là để kích thích (MUC1), kháng nguyên khối u Wilms (WTI), sự phát triển của các tế bào lympho T đặc hiệu Dickkopf - 1 (DKK - 1), và các thành viên của gia chống ung thư và tạo ra các đáp ứng miễn dịch đình ung thư tế bào mầm (MAGE, GAGE, BAGE, chống lại khối u. Đã có nhiều bệnh nhân đa u tủy LAGE, và NY - ESO-1), các kháng nguyên PSA sử dụng vắc - xin DC để điều trị, tuy nhiên, chỉ có 1 trong ung thư tiền liệt tuyến, CEA trong ung thư vài bệnh nhân đạt được kết quả lui bệnh trên lâm đường tiêu hóa... Các tế bào tua DC được tải nạp sàng, còn đa số bệnh nhân còn lại chỉ có thể biểu với các kháng nguyên kể trên đã kích hoạt đáp ứng hiện các đáp ứng miễn dịch đặc hiệu ung thư trong miễn dịch tế bào CD4+ và CD8+ cũng như kích hoạt phòng thí nghiệm. Điều này dẫn đến một sự cần các tế bào CTLs và có hiệu quả trong việc tiêu diệt thiết phải gia tăng sức mạnh của vắc - xin DC để có các tế bào ung thư. Gần đây, các báo cáo cho thấy thể nâng cao hiệu quả đáp ứng lâm sàng. Với những tế bào lympho T đã có thể thành công tiêu diệt tế hiểu biết rõ ràng hơn về hoạt tính sinh học của bào ung thư sau khi được kích thích bởi tế bào DC tế bào DC, sự ảnh hưởng của một số yếu tố ức chế tải nạp với các kháng nguyên kể trên trong một số miễn dịch ở bệnh nhân ung thư, sự sản xuất các các thử nghiệm lâm sàng[3,4]. cytokine ức chế, sự kích hoạt các con đường hoạt hóa ở bệnh nhân ung thư, sự tăng sinh biệt hóa các tế bào T điều khiển, và chức năng ức chế miễn dịch TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 135
HUYẾT HỌC - TỔNG QUÁT của các tế bào MDSCs, một chiến lược gia tăng và (Th1 gây đáp ứng miễn dịch chống khối u), gia tăng cải thiện hiệu quả của vắc - xin DC chống lại bệnh sự sản xuất các cytokine ức chế miễn dịch IL-10, và đa u tủy đã và đang được nghiên cứu. có khả năng cao tạo ra các tế bào điều khiển gây ức chế miễn dịch khối u. Vì vậy, một số các nhà nghiên Tế bào tua phân cực alpha - loại 1 (α - DC1s) cứu, bao gồm cả nhóm nghiên cứu của chúng tôi, đã Liệu pháp vắc - xin DC đầu tiên điều trị ung thư cố gắng để phát triển một loại tế bào tua khác có thể tuyến tiền liệt (Sipuleucel - T/Provenge) đã được mạnh tương đương các tế bào tua tiêu chuẩn mà lại Cơ quan quản lý dược và thực phẩm Mỹ (FDA) không có những hạn chế của loại tế bào này. Chúng phê duyệt và đã chứng minh được khả năng của tôi đã chứng minh được rằng các tế bào tua được thuốc để kéo dài thời gian sống của các bệnh nhân tạo ra bởi sự kích thích các tế bào đơn nhân với hỗn ung thư giai đoạn cuối. Các vắc - xin DC này được hợp các cytokine gồm có interferon loại 1 và loại 2 sản xuất là "thế hệ tế bào tua thứ hai" trong các thế (IFNs) kết hợp với TNFα, IL-1β, và chất kích thích hệ tế bào tua được ứng dụng trong lâm sàng hiện thụ thể Toll - like (TLR), được gọi bằng tế bào tua nay và được gọi là tế bào tua tiêu chuẩn. Các tế bào phân cực α-loại 1 (αDC1s) đã kích thích tế bào này được tạo ra bởi sự kích thích các tế bào đơn lympho T tạo ra CTLs có chức năng diệt tế bào ung nhân với hỗn hợp các cytokine (IL-1β/TNF-α/IL- thư rất mạnh mẽ trong một số bệnh ung thư và 6/prostaglandin E2). Các tế bào này được chứng mạnh hơn 20 lần so với tế bào tua tiêu chuẩn sDCs minh là đã trưởng thành đầy đủ và có khả năng kích trong cả thí nghiệm và thử nghiệm lâm sàng[13,19,20]. thích tế bào T rất mạnh, cũng đồng thời đã được sử Hình 2 cho thấy tế bào bào tua phân cực α - loại 1 dụng rất nhiều trong các thử nghiệm lâm sàng trên có khả năng tiêu diệt các tế bào ung thư đa u tủy. toàn thế giới. Tuy nhiên, cho đến nay, vắc-xin tế bào tua tiêu chuẩn vẫn còn có những hạn chế, bao gồm thiên hướng gây đáp ứng Th2 nhiều hơn là Th1 Tạo ra tế bào tua với sự giúp đỡ của các tế bào giết tự nhiên NK Một cách khác để tạo ra các tế bào tua mạnh từ các bệnh nhân là sử dụng các tế bào hỗ trợ để thúc đẩy sự phân cực loại 1 của tế bào tua. Các tế bào NK đã được chứng minh đóng vai trò quan trọng trong sự điều hòa miễn dịch qua trung gian tế bào chống lại tác nhân gây bệnh nội bào và ung thư. Chúng tôi đã chứng minh được rằng tương tác NK - DC thúc đẩy tạo ra tế bào tua mạnh và thúc đẩy hướng phân cực loại 1 của tế bào T trong đáp ứng miễn dịch chống ung thư. Tế bào NK ở trạng thái tĩnh được kích hoạt bằng chất kích thích thụ thể Toll-like, IL - 2, và IFN - α có thể tạo ra nguồn tế bào tua mạnh và kích thích tạo ra CTLs có chức năng diệt tế bào ung thư mạnh hơn so với các tế bào tua tiêu chuẩn. Đặc biệt hiệu quả điều trị ung thư còn được gia tăng khi kết hợp với thuốc chống ung thư[6,8,9]. Hình 3 cho thấy khả năng diệt tế bào ung thư in vivo trên mô hình ung thư trên chuột. 136 TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM
HUYẾT HỌC - TỔNG QUÁT Tăng cường khả năng trình diện kháng nguyên ung thư của tế bào tua Để khắc phục hạn chế của việc sử dụng 1 loại kháng nguyên duy nhất, chúng tôi đã nghiên cứu sử dụng kháng nguyên toàn bộ từ tế bào ung thư được tạo ra bằng các cơ chết gây chết tế bào khác nhau. Kháng nguyên toàn bộ khối u toàn bộ, bao gồm cả dịch ly giải tế bào u và các mảnh vỡ từ sự chết của các tế bào u, là các kháng nguyên khối u tốt nhất và đã được chọn bởi nhiều nhà nghiên cứu. Trên thực tế, một số bệnh nhân đa u tủy có ít hơn 50% các tế bào ung thư trong tủy xương lúc chẩn đoán hoặc trong quá trình tiến triển của bệnh. Khi các tế bào này được sử dụng như là một nguồn kháng nguyên khối u, sự nhiễm các tế bào bình thường, đặc biệt là tế bào lympho, có thể xảy ra. Vì vậy, muốn sử dụng nguồn tế bào ung thư này để làm kháng nguyên thì sự cần thiết phải tinh sạch nguồn kháng nguyên này, đồng thời phải xác định chính xác nồng độ kháng nguyên phù hợp cần sử dụng. Chúng tôi đã chứng minh rằng nồng độ cao hoặc sự không tinh khiết của nguồn kháng nguyên này sẽ gây ức chế miễn dịch chống u [5,13]. Việc sử dụng kháng nguyên toàn bộ tế bào ung thư thay vì một loại kháng nguyên duy nhất có thể nâng cao hiệu quả kháng u. Tuy nhiên, điều này không dễ dàng và không thực tế để có được đủ lượng tế bào u tủy tinh khiết để có thể cung cấp đủ lượng kháng nguyên cần cho tế bào tua trong thực tế lâm sàng. Chúng tôi đã tìm ra nguồn thay thế là các tế bào ung thư của bệnh nhân khác hoặc các dòng tế bào ung thư có khả năng gây ra đáp ứng miễn dịch chống ung thư tương tự như các kháng nguyên của chính bản thân bệnh nhân. Ngoài ra, tế bào tua tải nạp với các loại kháng nguyên mới này cũng có thể tạo ra các đáp ứng miễn dịch chống lại các loại kiểu hình globulin miễn dịch đơn dòng khác nhau của bệnh đa u tủy. Hình 4 cho thấy khả năng gia tăng sức mạnh của văc-xin DCs bằng các nguồn kháng nguyên ung thư khác nhau. TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 137
HUYẾT HỌC - TỔNG QUÁT Ngăn chặn các hoạt động ức chế miễn dịch chống ung thư Vắc - xin DC có hiệu quả là phải gia tăng đáp ứng miễn dịch đặc hiệu chống ung thư và hạn chế đến mực thấp nhất sự tăng sinh và hoạt hóa của các tế bào ức chế miễn dịch như Tregs và MDSCs. Để nâng cao hiệu quả chống ung thư của vắc - xin DC trong các mô hình thí nghiệm trên chuột, chúng tôi đã phát triển một số mô hình điều trị kết hợp sử dụng tế bào tua và các loại thuốc điều hòa miễn dịch, bao gồm cyclophosphamide và lenalidomide[14,15]. Chúng tôi cũng đã phát triển một mô hình điều trị bệnh đa u tủy trên chuột, trong đó những con chuột mang khối u được điều trị phối hợp bằng vắc - xin DC và các loại thuốc chống ung thư khác nhau, bao gồm thuốc điều hòa miễn dịch (lenalidomide hoặc pomalidomide), thuốc ức chế điểm kiểm soát PD-1/PD-L1[14,15,17,18]. Thuốc điều hòa miễn dịch có thể gia tăng hiệu quả chống ung thư trên bệnh nhân đa u tủy, ung thư ruột kết. Phức hợp kháng thể PD-1/PD-L1 đã cho thấy hiệu quả trong điều trị các loại ung thư khác nhau[17]. Hình 5 cho kết quả phương pháp điều trị kết hợp thuốc điều hòa miễn dịch hoặc phức hợp kháng thể PD-1/PD-L1với vắc-xin DC cải thiện khả năng miễn dịch chống ung thư trong mô hình động vật thí nghiệm in vivo của bệnh đa u tủy (A, C, D) và ung thư ruột kết (B). TIỀM NĂNG VÀ ỨNG DỤNG DC TRỊ LIỆU Ở cho điều kiện kinh tế của bệnh nhân ở Việt Nam. VIỆT NAM Liệu pháp DC hiện có tiềm năng đóng góp quan trọng trong nỗ lực nghiên cứu và trị liệu các bệnh Mặc dù có những hạn chế, các nghiên cứu lâm ung thư. Chúng tôi tin tưởng rằng năng lực của các sàng gần đây đã cho thấy rằng vắc - xin DCs, có thể nhà khoa học Việt Nam và điều kiện vật chất sẵn có, là một phương pháp điều trị có tiềm năng để tạo ra việc triển khai DC ở trong nước là khả thi và có các đáp ứng miễn dịch chống ung thư đặc hiệu và nhiều tiềm năng thành công và mang lại cơ hội mới kéo dài sự sống của bệnh nhân ung thư. Vai trò chủ cần thiết để hỗ trợ cho việc trị liệu căn bệnh ung thư yếu và tầm quan trọng của DC đã được cộng đồng đang bùng phát ở nước ta. Cuối cùng, điều trị kết khoa học thế giới khẳng định, chúng ta có thể đặt hợp, trong đó vắc - xin DC được kết hợp với các liệu trọng tâm nghiên cứu và khai triển ứng dụng DC ở pháp điều trị khác, bao gồm hóa trị, xạ trị, điều trị Việt Nam cho chương trình trị liệu các bệnh ung thư. đích, hay liệu pháp miễn dịch khác (liệu pháp dùng Về phương diện khoa học và kỹ thuật, trong những tế bào T, tế bào NK,…), hoặc với một tá dược, sẽ năm qua, các nhà nghiên cứu sinh y học Việt Nam tạo ra các đáp ứng miễn dịch mạnh mẽ, cải thiện và đã đạt được những tiến bộ cần thiết để có thể ứng duy trì hiệu quả điều trị cho các bệnh nhân ung thư. dụng vắc - xin DC trong điều trị ung thư. Hiện nay, chi phí trị liệu DC ở Hoa Kỳ rất cao (3 đợt điều trị, TÀI LIỆU THAM KHẢO mỗi đợt khoảng 30.000 USD). Lợi điểm chúng ta có 1. Banchereau J, Steinman RM (1998). Dendritic là giá dịch vụ y tế thấp, tuy nhiên, các phí tổn dùng cells and the control of immunity. Nature; 392: cytokines như IL - 4, GM-CSF, TNF,… cho liệu pháp 245 - 52. DC thường rất đắt vì phải nhập khẩu các sản phẩm sinh học này từ nước ngoài. Chúng ta cần tự chủ 2. Harrison SJ, Cook G, Nibbs RJ, Prince HM trong việc tạo các cytokine này bằng phương pháp (2006). Immunotherapy of multiple myeloma: the nhân bản, thì có thể hạ giá thành xuống để phù hợp 138 TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM
HUYẾT HỌC - TỔNG QUÁT start of a long and tortuous journey. Expert Rev JJ (2012). Optimal culture conditions for the Anticancer Ther; 6: 1769 - 85. generation of natural killer cell-induced dendritic cells for cancer immunotherapy. Cell Mol 3. Jung SH, Lee YK, Lee HJ, Choi NR, Vo MC, Immunol. Jan; 9 (1): 45-53. Hoang MD, Lim MS, Nguyen-Pham TN, Kim HJ, Lee JJ (2014). Dendritic cells loaded with 10. Nguyen-Pham TN, Lee YK, Kim HJ, Lee JJ myeloma cells pretreated with a combination of (2012). Immunotherapy using Dendritic Cells JSI-124 and bortezomib generate potent against Multiple Myeloma: How to improve?. Clin myeloma-specific cytotoxic T lymphocytes in Dev Immunol.; 2012:397648. Epub 2012 Mar 15. vitro. Exp Hematol. Jan 7. pii: S0301- 11. Nguyen-Pham TN, Lee YK, Lee HJ, Kim MH, 472X(14)00004 - 6. doi: Yang DH, Kim HJ, Lee JJ (2012). Cellular 10.1016/j.exphem.2013.12.008. [Epub ahead of immunotherapy using dendritic cells against print]. multiple myeloma. Korean J Hematol. Mar; 47 4. Lee JJ, Park MS, Park JS, Kang HK, Kim SK, (1):17-27. Epub 2012 Mar 28. Nguyen Pham TN, Zhu XW, Cho D, Nam JH, 12. Nguyen-Pham TN, Jung SH, Vo MC, Thanh- Kim YJ, Rhee JH, Chung IJ, Kim HJ (2006). Tran HT, Lee YK, Lee HJ, Choi NR, Hoang MD, Induction of leukemic-cell-specific cytotoxic T Kim HJ, Lee JJ (2015). Lenalidomide lymphocytes by autologous monocyte-derived Synergistically Enhances the Effect of Dendritic dendritic cells presenting leukemic cell antigens. Cell Vaccination in a Model of Murine Multiple J Chin Apher. 2006 Mar 28: J Clin Apher. Oct; 21 Myeloma. J Immunother. Oct; 38(8): 330 - 9. doi: (3): 188 - 94. 10.1097/CJI.0000000000000097. 5. Lee JJ, Park MS, Park JS, Kang HK, Kim SK, 13. Park MH, Yang DH, Kim MH, Jang JH, Jang YY, Choi BH, Nguyen Pham TN, Cho D, Nam JH, Lee YK, Jin CJ, Nguyen-Pham TN, Nguyen TA, Kim YJ, Rhee JH, Yang D H, Kim YK, Chung IJ, Lim MS, Lee HJ, Hong CY, Yoon JH, Lee JJ Kim HJ (2007). Induction of multiple myeloma- (2011). Alpha-Type 1 Polarized Dendritic Cells specific cytotoxic T lymphocyte stimulation by Loaded with Apoptotic Allogeneic Breast Cancer dendritic cell pulsing with purified and optimized Cells Can Induce Potent Cytotoxic T myeloma cell lysates. Leuk Lymphoma. Oct; Lymphocytes against Breast Cancer. Cancer 48(10): 2022 - 31. Res Treat. Mar;43(1): 56 - 66. 6. Nguyen-Pham TN, Hong CY, Min JJ, Rhee JH, 14. Vo MC, Anh-NguyenThi T, Lee HJ, Nguyen- Nguyen TA, Park BC, Yang DH, Park YK, Kim Pham TN, Jaya Lakshmi T, Jung SH, Kim HJ, HR, Chung IJ, Kim HJ, Lee JJ (2010). Lee JJ (2017). Lenalidomide enhances the Enhancement of antitumor effect using dendritic function of dendritic cells generated from cells activated with natural killer cells in the patients with multiple myeloma. Exp Hematol. presence of Toll-like receptor agonist. Exp Mol Feb; 46: 48 - 55. doi: 10.1016/j.exphem. Med. Jun 30; 42 (6): 407 - 19. 2016.11.004. 7. Nguyen-Pham TN, Im MS, Nguyen TA, Lee YK, 15. Vo MC, Nguyen-Pham TN, Lee HJ, Jaya Jin CJ, Lee HJ, Hong CY, Ahn JS, Yang DH, Lakshmi T, Yang S, Jung SH, Kim HJ, Lee JJ Kim YK, Chung IJ, Park BC, Kim HJ, Lee JJ (2017). Combination therapy with dendritic cells (2011). Type I and II interferons enhance and lenalidomide is an effective approach to dendritic cell maturation and migration capacity enhance antitumor immunity in a mouse colon by regulating CD38 and CD74 that have cancer model. Oncotarget. Apr 18; 8 (16):27252- synergistic effects with TLR agonists. Cell Mol 27262. doi: 10.18632/oncotarget.15917. Immunol. 8, 341-347. 16. Vo MC, Nguyen-Pham TN, Lee HJ, Jung SH, 8. Nguyen-Pham TN, Im CM, Nguyen TA, Lim MS, Choi NR, Hoang MD, Kim HJ, Lee JJ (2017). Hong CY, Kim MH, Lee HJ, Lee YK, Cho D, Ahn Chaetocin enhances dendritic cell function via JS, Yang DH, Kim YK, Chung IJ, Kim HJ, Lee JJ the induction of heat shock protein and cancer (2011). Induction of myeloma-specific cytotoxic T testis antigens in myeloma cells. Oncotarget. Apr lymphocytes responses by natural killer cells 29. doi: 10.18632/oncotarget.17517. [Epub stimulated-dendritic cells in patients with multiple ahead of print]. myeloma. Leuk Res. May 23; 35:1241 - 1247. 17. Vo MC, Yang S, Jung SH, Chu TH, Lee HJ, 9. Nguyen-Pham TN, Yang DH, Nguyen TA, Lim Lakshmi TJ, Park HS, Kim HJ, Lee JJ (2018). MS, Hong CY, Kim MH, Lee HJ, Lee YK, Cho D, Synergistic Antimyeloma Activity of Dendritic Bae SY, Ahn JS, Kim YK, Chung IJ, Kim HJ, Lee TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 139
HUYẾT HỌC - TỔNG QUÁT Cells and Pomalidomide in a Murine Myeloma strong CTL responses against autologous Model. Front Immunol. Aug 3; 9: 1798. myeloma cells. Ann Hematol. Aug; 89(8): 795 - 801. Epub 2010 Mar 18. 18. Vo MC, Jung SH, Chu TH, Lee HJ, Lakshmi TJ, Park HS, Kim HJ, Rhee JH, Lee JJ (2018). 20. Yang DH, Kim MH, Lee YK, Hong CY, Lee HJ, Lenalidomide and Programmed Death-1 Nguyen-Pham TN, Bae SY, Ahn JS, Kim YK, Blockade Synergistically Enhances the Effects of Chung IJ, Kim HJ, Kalinski P, Lee JJ (2011). Dendritic Cell Vaccination in a Model of Murine Successful cross-presentation of allogeneic Myeloma. Front Immunol. Jun 18; 9: 1370. myeloma cells by autologous alpha-type 1-polarized dendritic cells as an effective tumor 19. Yang DH, Kim MH, Hong CY, Lee YK, Jin CJ, antigen in myeloma patients with matched Nguyen-Pham TN, Ahn JS, Bae WK, Kim YK, monoclonal immunoglobulins. Ann Hematol. Chung IJ, Kim HJ, Kalinski P, Lee JJ (2010). Dec; 90 (12):1419 - 26. Alpha-type 1-polarized dendritic cells loaded with apoptotic allogeneic myeloma cell line induce 140 TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM