Luận văn Thạc sĩ Hoá học Hữu cơ: Tổng hợp và xác định cấu trúc một số quinolino[4,5-b,c] [1,5]benzoxazepin từ các dẫn xuất của Anilin

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:62

Thêm vào BST

Báo xấu

10
lượt xem 5
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục tiêu nghiên cứu của luận văn nhằm tổng hợp được một số dẫn xuất N-axyl của quinolino [4,5 – b,c] [1,5] benzoxazepin từ các dẫn xuất của anilin. Dùng các phương pháp vật lí hiện đại để nghiên cứu cấu trúc của sản phẩm. Mời các bạn cùng tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận văn Thạc sĩ Hoá học Hữu cơ: Tổng hợp và xác định cấu trúc một số quinolino[4,5-b,c] [1,5]benzoxazepin từ các dẫn xuất của Anilin

1 ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM  ĐÀO THỊ THÙY DUNG TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC MỘT SỐ QUINOLIN [4,5-b,c] [1,5] BENZOXAZEPIN TỪ CÁC DẪN XUẤT CỦA ANILIN LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỮU CƠ Thái Nguyên- 2013 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
2 ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM  ĐÀO THỊ THÙY DUNG TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC MỘT SỐ QUINOLIN [4,5-b,c] [1,5] BENZOXAZEPIN TỪ CÁC DẪN XUẤT CỦA ANILIN Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ Mã số: 60 .44.01.14 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỮU CƠ NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC TS. Dƣơng Nghĩa Bang Thái Nguyên-2013 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
i LỜI CẢM ƠN Luận văn “ Tổng hợp và xác định cấu trúc một số quinolino[4,5-b,c] [1,5]benzoxazepin từ các dẫn xuất của Anilin” đã đƣợc hoàn thành tại phòng thí nghiệm hóa học hữu cơ - Trƣờng Đại học Khoa học- Đại học Thái Nguyên. Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Thầy giáo TS.Dƣơng Nghĩa Bang đã tin tƣởng và tận tình hƣớng dẫn trong suốt quá trình em thực hiện khóa luận này. Em xin chân thành cảm ơn các quý Thầy Cô trong Khoa Hóa Học, các cán bộ Phòng thí nghiệm-Khoa Hóa Học-Trƣờng Đại học Khoa Học-Đại học Thái Nguyên, các thầy cô giáo khoa Hóa Học – trƣờng Đại học Sƣ Phạm – Đại học Thái Nguyên đã tạo điều kiện tốt nhất cho em hoàn thành luận văn này. Cuối cùng em xin cảm ơn gia đình, các bạn đồng nghiệp tại Trung Tâm GDTX Phú Bình đã luôn sát cánh, động viên và tạo điều kiện cho em trong suốt thời gian thực hiện luận văn. Trong quá trình nghiên cứu mặc dù rất cố gắng nhƣng vẫn còn nhiều thiếu sót, kính mong sự đóng góp từ quý Thầy Cô và các bạn để luận văn hoàn thiện hơn. Em xin chân thành cảm ơn!. Thái Nguyên, tháng 08 năm 2013 Ngƣời thực hiện Đào Thị Thùy Dung Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
ii MỤC LỤC MỞ ĐẦU ............................................................................................................... 1 NỘI DUNG ........................................................................................................... 3 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN ................................................................................. 3 1.1Quinolin ........................................................................................................ 3 1.1.1Giới thiệu về quinolin............................................................................. 3 1.1.2. Một số phƣơng pháp tổng hợp quinolin ............................................... 5 1.2. Diazepin và benzodiazepin ....................................................................... 11 1.2.1. Diazepin.............................................................................................. 11 1.2.2. Phƣơng pháp tổng hợp diazepin. [2] .................................................. 13 1.2.3 Benzodiazepine [2] .............................................................................. 13 1.2.4. Phƣơng pháp tổng hợp [2] .................................................................. 15 1.3. Thiazepin và benzothiazepin .................................................................... 16 1.3.1. Thiazepin ............................................................................................ 16 1.3.2. Benzothiazepin ................................................................................... 16 1.4. Oxazepin và benzoxazepin . ..................................................................... 17 1.5. Phản ứng axyl hóa..................................................................................... 18 CHƢƠNG 2 : THỰC NGHIỆM ......................................................................... 19 2.1. Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)catechol ......................................................... 19 2.2. Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)-1,2-benzoquinon .......................................... 19 2.3 Tổng hợp các quinolino[4,5-b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin ........................... 20 2.3.1 sơ đồ thực nghiệm ............................................................................... 20 2.3.2 . Tổng hợp 4-hidroxiquinolin ............................................................. 21 2.3.3. Tổng hợp 4- clo quinolin .................................................................... 22 2.3.4. Tổng hợp 4- clo- 5- nitro quinolin ..................................................... 24 2.3.5. Tổng hợp 5- amino- 4- clo quinolin ................................................... 25 2.3.6. Tổng hợp [ 4,5- b,c] [1,5] benzoxazepin ............................................ 26 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
iii 2.3.7. Tổng hợp N- axylquinolin [4,5- b,c] [1,5] bezoxazepin. ................... 28 CHƢƠNG 3 : KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ..................................................... 30 3.1. Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)-1,2-benzoquinon từ catechol. ...................... 31 3.2 Tổng hợp N-axetyl - 2,12-đimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5- b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin ................................................................................ 31 3.2.1 Tổng hợp 2,8-đimetylquinolin-4(1H)-on ............................................ 32 3.2.2. Tổng hợp 4-clo-2,8-đimetylquinolin .................................................. 32 3.2.3. Tổng hợp 4-clo-2,8-đimetyl-5-nitro-quinolin .................................... 32 3.2.4. Tổng hợp 5-amino-4-clo-2,8-đimetylquinolin. .................................. 33 3.2.5. Tổng hợp 2,12-đimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5-b,c]benzo[f]- 1,5-oxazepin ................................................................................................. 33 3.2.6 . Tổng hợp N -axetyl - 2,12-đimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino [4,5- b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin ............................................................................ 35 3.3. Tổng hợp 9,11-Di-tert-butyl-2,4,5-trimethyl-7H-quinolino- .................. 36 [4,5-bc][1,5]benzoxazepine ............................................................................. 36 3.3.1. Tổng hợp 5-amino-4-clo quinolin ...................................................... 37 3.3.2. Tổng hợp 9,11-Di-tert-butyl-2,4,5-trimethyl-7H-quinolino-............. 37 [4,5-bc][1,5]benzoxazepine .......................................................................... 37 3.3.3. Tổng hợp 9-axyl-2,11,12-trimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5- b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin ............................................................................ 38 3.4. Tổng hợp N-axyl-2,10,12-trimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5- b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin ................................................................................ 39 3.4.1. Tổng hợp 2,6,8-trimetylquinolin-4(1H)-on........................................ 39 3.4.2. Tổng hợp 4-clo-2,6,8-trimetylquinolin. ............................................. 40 3.4.3. Tổng hợp 4-clo-2,6,8-trimetyl-5-nitroquinolin. ................................. 40 3.4.4. Tổng hợp 5-amino-4-clo quinolin. ..................................................... 41 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
iv 3.4.5 Tổng hợp 2,10,12-Trimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5- b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin. ........................................................................... 41 3.4.6. Tổng hợp N-axyl-2,10,12-trimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5- b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin . .......................................................................... 42 KẾT LUẬN ......................................................................................................... 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................... 44 KÍ HIỆU CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT .................................................................. 46 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
1 MỞ ĐẦU Công nghệ tổng hợp hữu cơ phát triển nhanh chóng trong những năm gần đây, đặc biệt là lĩnh vực tổng hợp các hợp chất mới, xúc tác hữu cơ, vật liệu hữu cơ, nghiên cứu cấu trúc và hoạt tính sinh học...Trong số đó các phƣơng pháp tổng hợp mới luôn là mục tiêu để tìm hiểu và khám phá của các nhà khoa học. Việc tổng hợp các hợp chất dị vòng mới, đặc biệt là các hợp chất dị vòng chứa Nitơ đƣợc các nhà hóa học trong và ngoài nƣớc nghiên cứu rất sôi nổi. Trong số đó có quinolin và đặc biệt là benzoxazepin và các dẫn xuất của chúng. Dẫn xuất 1,4(1,5)-Oxa(thia)zepin có hoạt tính sinh học mạnh và đƣợc nghiên cứu rộng rãi. Đặc biệt, 10-[3-(dimethylamino)propyl]-2-nitrodiben- zo[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-1 (Tên thƣơng mại là Sintamil) có hiệu quả chống trầm cảm .D-cis-3-acetoxy-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)-ethyl]-2- (2-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)- onehydrochlorid (Tên thƣơng mại là Dilthiazem) là một loại benzothiazepin chứa chất chống loạn nhịp và hạ huyết áp . Quinin (chống sốt rét), Sopcain (thuốc gây mê), plasmoxin và acrikhin (chống sốt rét)[7], Các loại thuốc chứa dẫn xuất Piperazinyldibenzo[b,f][1,4]oxa(thia)zepinecó hiệu quả trong điều trị tâm lý rối loạn thần kinh nhƣ rối loạn tâm thần, trầm cảm và tâm thần phân liệt. Không giống nhƣ các loại thuốc truyền thống đƣợc sử dụng,các hợp chất trên hiếm khi gây ra tác dụng phụ và có hiệu quả hơn trong điều trị. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
2 CHON(CH2)2N(C2H5)2 CH2 CH = CH2 CH2 N HO CH N HN CH(CH2)3N(C2H5)2 N O(CH2)3CH3 H3CO CH3 N Quinin Plasmoxin Sopcain H Ph-2-OMe H N HCl O AcO S O 2N N O N O Sintamil Diltiazem N HCl Chính những đặc tính có lợi đó nên hiện nay việc nghiên cứu, tổng hợp các dẫn xuất của quinolin, benzoxazepin, benzothiazepin, benzodiazepin đang là hƣớng đi mới của các nhà khoa học trong và ngoài nƣớc. Chính vì vậy chúng tôi chọn đề tài “ Tổng hợp và xác định cấu trúc một số quinolino[4,5-b,c] [1,5]benzoxazepin từ các dẫn xuất của Anilin” nhằm nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của quinolin và đặc biệt là hệ vòng ngƣng tụ quinolino 4,5- b,c 1,5 benzoxazepin. Mục đích chính của luận văn làtổng hợp đƣợc một số dẫn xuất N-axyl của quinolino [4,5 – b,c] [1,5] benzoxazepin từ các dẫn xuất của anilin. Dùng các phƣơng pháp vật lí hiện đại để nghiên cứu cấu trúc của sản phẩm. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
3 NỘI DUNG CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Quinolin 1.1.1 Giới thiệu về quinolin Quinolin có nhiều trong thành phần của nhựa than đá. Tuy nhiên, những dẫn xuất của chúng có trong cây cỏ lại là những ankaloit quan trọng. Các hợp chất chứa nhân quinoline đƣợc sử dụng rộng rãi trong công nghiệp dƣợc phẩm nhƣ là chloroquine, acrikhin và plasmoxin (đều làm thuốc chống sốt rét). Ciprofloxacin sử dụng nhƣ thuốc kháng sinh, sopcain là chất gây mê thuộc loại mạnh nhất.: Me HN (CH2)3NEt2 C H3 HN C H( CH 2 )3 N (C 2H 5) 2 OC H3 . C23H16O6 N .2H Cl .2H 2O N-CH(CH2)3N(C2H5)2 N N Cl CH3 Chloroquine Acrikhin plasmoxin O HOOC CHONH(CH2)2N(C2H5)2 NH F CO2H COOH N N . HCl O(CH2)3CH3 O N COOH HN N O Cprofloxacin sopcain methoxatin Ngoài ra một số dẫn xuất của 4-aminoquinolin có hoạt tính giảm đau, hạ sốt, kháng viêm, hạ huyết áp nhƣ 4-amino-6,7-dimetoxiquinolin (amquinsin) và sản phẩm ngƣng tụ với veratranđehit (leniquinsin) là những tác nhân làm giảm huyết áp: CH3O N CH3O N OCH3 CH3O CH3O NH2 N=CH OCH3 Amquinsin Leniquinsin Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
4 Cyanin là một nhóm phẩm nhuộm quan trọng dùng trong kĩ thuật ảnh màu, vì chúng chứa cấu trúc có khả năng hấp thụ ánh sáng ở vùng khả kiến và hồng ngoại. Hai chất tiêu biểu là cyanin và pinacynol: C2H5 C2H5 C2H5 N CH N C2H5 N N I I Cyanin Pinacinol Các hợp chất chứa nhân quinolin đƣợc sử dụng rộng rãi trong công nghiệp dƣợc phẩm. Ancaloit tiêu biểu của loại quinolin là quinin. Quinin đƣợc tách từ vỏ cây canh kina (Cinchona), có tác dụng chống sốt rét.[3] Trong vỏ rễ cây Cinchona có hàng chục ankaloit, trong đó có hai cặp đối quang đáng chú ý là cặp cinconin/ cinconiđin và cặp quinin/quiniđin [4]: H H 4 4 7 7 H 8 N H 8 HO 9 1 N (S) HO 9 1 (R) H (R) (S) H R , R , 4 4 N N R = H, ( 8S,9R); Cinconidin R = H, ( 8R,9S); Cinconin R= OCH3, (8S, 9R); Quinin R= OCH3, (8R, 9S); Quinidin Ngƣời ta biết dùng chế phẩm này từ đầu thế kỉ XVII, nhƣng phải hơn 100 năm sau (1944) Woodward mới tổng hợp toàn phần. Các dẫn xuất của 8-hiđroxiquinolin thƣờng có biểu hiện hoạt tính sinh học khác nhau, đặc biệt là hoạt tính diệt khuẩn, diệt nấm. Đó là các phức selat của 8- hiđroxiquinolin, các dẫn xuất halogen và nhiều dẫn xuất khác. Thí dụ: COOCH3 OH OH Br N I N N Cl Cl COCH3 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
5 Để trừ giun sán cho vật nuôi, ngƣời ta thƣờng dùng một số dẫn xuất của quinolin nhƣ. CH3 C6H5 CH3 N (CH3)2N N CH CH CH3 Quinin và cinconin là những hợp chất thiên nhiên chứa vòng quinolin đƣợc dùng để trị bệnh sốt rét. Phỏng theo cấu trúc của chất này, ngƣời ta đã thành công trong việc tìm kiếm những thuốc tổng hợp có hoạt tính tƣơng tự mà ƣu việt hơn, nhƣ cloquin, plasmoquin, pentaquin,… NHR Cl N N X CH3O NHCH[CH2]3NCH2CH3 CH3 R X = H; R = CH2CH3; Cloquin R = CH[CH2]3N(CH2CH3)2 ; Plasmoquin X = H; R = CH2CH2OH; Hidroxicloroquin CH3 X = CH3; R = CH2CH3; Sontoquin R= [CH2]5NHCH(CH3)2; Pentaquin Một số dẫn xuất khác nhau của 4-aminoquinolin có hoạt tính giảm đau, hạ sốt, kháng viêm, hạ huyết áp, nhƣ amquinsin và leniquinsin. Ngoài ra p-đimetylaminostirylquinolin và muối amoni iođua bậc bốn có tác dụng ức chế sự phát triển của các khối u và đƣợc dùng trong điều trị bệnh máu trắng. 1.1.2. Một số phương pháp tổng hợp quinolin Có nhiều phƣơng pháp tổng hợp vòng quinolin, đa số xuất phát từ arylamin thơm và hợp chất cacbonyl, thực hiện quá trình tạo dị vòng thƣờng Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
6 bằng cách hình thành hai liên kết a, d, song cũng có khi hình thành các liên kết a, c hoặc chỉ a hay chỉ d. N a N a Na C C b C C d c d C Cc Na C N C C C C d C 1.1.2.1. Đi từ arylamin và hợp chất cacbonyl , -không no. Tổng hợp Skraup và tổng hợp Doebner-von Miller NH2 H N R + O R H Arylamin Hîp chÊt cacbonyl Quinolin , kh«ng no a) Hợp chất cacbonyl , -không no Trong phản ứng Skraup, hợp chất cacbonyl , -không no là acrolein sinh ra từ glixerol nhờ tác dụng của axit sunfuric: Dùng trực tiếp acrolein thay cho glixerol không đƣợc, chủ yếu vì phản ứng quá mãnh liệt. Phản ứng Skraup xuất phát từ arylamin và glixerol cho phép tổng hợp vòng quinolin không có nhóm thế ở nhân piriđin. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
7 Muốn tổng hợp vòng quinolin có nhóm thế ở nhân piriđin cần áp dụng phản ứng Doebner-von Miller khi cho amin thơm tác dụng với etylen glycol; nhờ có xúc tác axit HCl, điol này chuyển thành axetanđehit rồi crotonanđehit: H+ H+ 2 CH2OH CH2OH 2 CH3CHO CH3CH=CHCHO -2H2O -2H2O Có thể thay etylen glicol bằng nguyên liệu tốt hơn là axetal CH3CH(OC2H5)2 và nhất là paranđehit (CH3CHO)3, nhờ chất xúc tác axit; những chất này cũng đƣợc chuyển hóa thành crotonađehit khi đó ta sẽ thu đƣợc 2- metylquinolin (hay quinanlin): CH3CH=CHCHO N CH3 R + hoÆc R CH3CH=CHCH(OC2H5)2 Có một phản ứng rất gần với phản ứng Doeber-von Miller đƣợc dùng để tổng hợp 6-etoxi-2,2,4-trimetyl-1,2-đihiđroquinolin làm chất chống oxi hóa trong công nghệ thực phẩm. Đó là phản ứng của axeton với p-etoxianilin có chất xúc tác là iot hoặc axit p-toluensunfonic: H NH2 N CH3 + I2 hoÆc (CH3)2C=O CH3 TsOH C2H5O C2H5O (95%) CH3 b) Amin thơm Trong tổng hợp Skraup và tổng hợp Doebner-von Miller , muốn đƣa nhóm thế vào phía vòng benzen, cần sử dụng dẫn xuất thế của anilin. Do sự đóng vòng xảy ra ở vị trí ortho còn trống, nên từ dẫn xuất thế ở vị trí thứ 4 của Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
8 anilin ta sẽ đƣợc dẫn xuất thế ở vị trí 6 của quinolin, từ dẫn xuất thế ở vị trí thứ 2 của anilin ta sẽ đƣợc dẫn xuất thế ở vị trí 8 của quinolin: NH2 N Skraup 4 6 R R R R 2 8 NH2 N Skraup Tuy nhiên đi từ dẫn xuất thế ở vị trí thứ 3 của anilin ta sẽ đƣợc hỗn hợp đồng phân dẫn xuất thế ở vị trí 5 và 7 của quinolin: R NH2 N R 7 N Skraup + 5 R Tỉ lệ giữa hai đồng phân phụ thuộc vào bản chất của nhóm thế R. Nếu R là nhóm hoạt hóa mạnh và định hƣớng ortho/para ( đối với tác nhân electrophin) thì sản phẩm ƣu tiên là 7-R-quinolin, trái lại R là nhóm phản hoạt hóa và định hƣớng meta thì sản phẩm chiếm ƣu thế là 5-R-quinolin. Trong trƣờng hợp nhóm R là Cl, Br hay I thì tỉ lệ % hai sản phẩm đồng phân gần nhƣ tƣơng đƣơng nhau. Bảng 1.1: Tỉ lệ % các sản phẩm R-quinolin trong phản ứng Skraup của một số 3-R-anilin R % 5-R-quinolin % 7-R-quinolin N(CH3)2 25 75 OCH3 22 78 OC2H5 19 81 C2H5 25 75 CH3 30 70 Cl 48 52 Br 46 54 I 49 51 COOH 60 40 NO2 78 22 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
9 Ngoài dẫn xuất của anilin thì naphtylamin, aminopiriđin, aminoquinolin... cũng có thể tham gia phản ứng Skraup. c) Chất oxi hóa và các hóa chất khác Để tổng hợp vòng quinolin, Skraup dùng H2SO4 đậm đặc làm tác nhân ngƣng tụ và nitrobenzen làm tác nhân oxi hóa; Doebner và von Miller dùng axit clohiđric và kẽm clorua, còn chất oxi hóa cũng là hợp chất nitro. 1.1.2.2. Đi từ arylamin và hợp chất 1,3-đicacbonyl. Tổng hợp Combes. NH2 O N + - H2O R R O H arylamin Hîp chÊt 1,3-®icacbonyl Quinolin Phản ứng ngƣng tụ đóng vòng xảy ra khi đun nóng hỗn hợp arylamin và hợp chất 1,3-đicacbonyl tới khoảng 1000C, có mặt axit mạnh. Các hợp chất 1,3- đicacbonyl có thê là đixeton dãy béo hoặc dãy thơm và cũng có thể là một xeto anđehit. Thí dụ: NH2 O C2H5 N C2H5 + §un s«i O C2H5 C2H5 Anilin Heptan -3,5-®ion 2,4-®ietylquinolin NH2 O CH3 N CH3 + ZnCl2 O to H Về amin thơm, nếu có nhóm thế đẩy electron (OCH3, CH3,…),nhất là khi nhóm thế ở vị trí meta, phản ứng sẽ trở nên dễ dàng hơn. Thí dụ: Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
10 O CH3 CH3O N CH3 CH3O NH2 + H2SO4 O to CH3O CH3O CH3 CH3 1.1.2.3. Đi từ o-axylanilin và hợp chất cacbonyl có nhóm -metylen. Tổng hợp Friedlander NH2 O R1 N R1 baz¬ R R + O hoÆc axit R2 R2 R3 R3 Hợp chất cacbonyl có thể là anđehit hoặc xeton ( R1 = H, ankyl, aryl, …) hoặc xeto este, xeto nitrin, xeto amit (R2 = H, ankyl, aryl, COOC2H5, COCH3, CN, CONHCH3, …) Nhóm o-axyl của anilin có thể là fomyl, axetyl, aroyl, … Nếu hợp chất cacbonyl chỉ chứa một nhóm metylen linh động hoặc hai nhóm tƣơng đƣơng nhau, phản ứng Friedlander chỉ cho một dẫn xuất quinolin. Thí dụ: NH2 O N NaOH + -H O 2 CHO R R Trái lại, trong trƣờng hợp hợp chất cacbonyl có hai nhóm metylen linh động không tƣơng đƣơng nhau, có thể sinh ra hai dẫn xuất của quinolin là đồng phân của nhau. Tổng hợp Friedlander đƣợc dùng rất hạn chế vì khó khăn về chất đầu o- axylanilin thƣờng kém bền nên rất khó kiếm. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
11 1.1.2.4. Đi từ isatin và hợp chất cacbonyl có nhóm -metylen. Tổng hợp Pfitzinger. O R1 NH2 N R1 NH KOH, H2O R2 R O R R O + o H ,t R2 O COOK COOH Isatin Kali isatogenat Dựa theo phƣơng pháp này, nhiều dẫn xuất của axit quinolin-4-cacboxylic không có hoặc có nhóm thế trong vòng benzene đã đƣợc tổng hợp với mục đích chuyển hoá tiếp theo thành các hợp chất giống quinin về mặt cấu tạo để thực hiện mục đích nghiên cứu dƣợc học và hoá dƣợc. 1.2. Diazepin và benzodiazepin 1.2.1. Diazepin Diazepin là hợp chất dị vòng 7 cạnh chứa 2 nguyên tử Nitơ. Các dẫn xuất của diazepin có hoạt tính sinh học đa dạng và đƣợc nghiên cứu trong y học để làm các loại thuốc chống trầm cảm, thuốc an thần, điều trị lo âu,… Có 3 loại diazepin một vòng: N N N N N N H H H 1,2-Diazepin 1,3-Diazepin 1,4-Diazepin Hợp chất 1H-1,2-diazepin đƣợc nghiên cứu rất nhiều. 1,2-diazepin có 4 đồng phân: 4 5 3 1 N N N N N N N N H 1H-1,2-Diazepin 3H- 1,2-Diazepin 4H- 1,2-Diazepin 5H-1,2-Diazepin Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
12 Hợp chất 1H-1,2-diazepin có nhóm thế tại N-1 đƣợc tổng hợp bằng phƣơng pháp chiếu ánh sang lên hợp chất pyridin imid và polyolefin thích hợp. Dƣới tác dụng của to= 150oC, 1H-1,2-diazepin tái tạo ra pyridini N –imid. Trong môi trƣờng bazơ cho phản ứng mở vòng 1H-1,2-diazepin. hv hv N >150oC N N N+ N COOEt - NCOOEt COOEt Pyridini N imid - C2H5O CN NH COOEt Phản ứng của etyl-1,2-diazepin-1-carbocylat 3H-1,2-Diazepin đƣợc tổng hợp bằng phản ứng đóng vòng hợp chất diazo chƣa no R2 R2 5 R2 R1 R1 4 R1 R3 H R3 R3 N N N N N H 1 1 5H-1,2-Diazepin có khuynh hƣớng tồn tại đồng phân bicyclo, vì dạng bicyclo là azin có sự liên hợp hơn chợp chất azo N R R N N N Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
13 1.2.2. Phương pháp tổng hợp diazepin. [2] Hợp chất 1H-1,2-diazepin đƣợc nghiên cứu rất nhiều. 1,2-diazepin có 4 đồng phân: Hợp chất 1H-1,2-diazepin có nhóm thế tại N-1 đƣợc tổng hợp bằng phƣơng pháp chiếu ánh sáng lên hợp chất pyridin imid và polyolefin thích hợp. Dƣới tác dụng của to= 150oC, 1H-1,2-diazepin tái tạo ra pyridini N –imid. Trong môi trƣờng bazơ cho phản ứng mở vòng 1H-1,2-diazepin: 3H-1,2-diazepin đƣợc tổng hợp bằng cách đóng vòng hợp chất diazo chƣa no: 1.2.3 Benzodiazepine [2] Benzodiazepin đƣợc phát hiện bởi Leo Sternbach vào 1955 nhƣng đến năm 1960 mới đƣợc Hoffmanm- La Roche công bố và đƣợc bán trên thị trƣờng với Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
14 tên thuốc là diazepam (valium) vào năm 1963. Trong những nǎm 70, nhiều benzodiazepin đƣợc phát hiện gồm fluazepam (1970), clorazepate (1972), clonazepam (1975), prazepam (1976) và clorazepam (1977). Ngoài tác dụng điều trị chứng lo âu, các benzodiazepin còn nhanh chóng trở thành các thuốc đƣợc ƣa chuộng hơn các bacbiturat do có tác dụng ngắn, và dễ gây ngủ. Trong khi fluazepam đƣợc sử dụng rộng rãi nhƣ một loại thuốc ngủ, thì các nhà sản xuất thuốc đã bắt đầu tìm kiếm cho các chất benzodiazepin có thời gian thải trừ ngắn hơn để tránh xa tác dụng phụ của fluazepam. Một số thuốc này đƣợc phát hiện đƣa ra vào đầu những nǎm 80: alprrazolam và temazepam nǎm 1981, và triazolam nǎm 1982. Các benzodiazepin khác đƣợc bán ngoài thị trƣờng bao gồm halazepam (1981), quazepam (1985), và midazolam (1985). Trong những nǎm 90, triazolam đã không đƣợc ngƣời sử dụng chấp thuận do những phản ứng tâm thần có hại nguy hiểm. Các benzodiazepin thƣờng đƣợc dùng để trị các triệu chứng có liên quan đến rối loạn lo lắng cấp tính, lo lắng liên quan đến trầm cảm, mất ngủ cấp tính không do tình trạng bệnh lý thứ phát nhƣ ngừng thở, kích động, và lo lắng xảy ra do lão suy và dùng trị các triệu chứng liên quan đến cai nghiện rƣợu cấp tính.Nó cũng có tính chất chọn lọc, độ an toàn cao hơn. Vì vậy, benzodiazepin đƣợc nhiều ngƣời dùng. Các dẫn xuất của benzodiazepin nhƣ midazolam cũng đƣợc dùng để hỗ trợ làm giảm các vấn đề cơ xƣơng (co cứng, tính co cứng hoặc cứng hàm (bệnh uốn ván)) và các rối loạn co giật (bao gồm tình trạng động kinh và các cơn co giật do sốt), giảm lo âu trƣớc khi phẫu thuật, và để an thần, gây mê nhẹ, mất trí nhớ và an dịu thần kinh trong chǎm sóc tǎng cƣờng. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn