Luận văn Thạc sĩ Hóa học: Nghiên cứu biến tính PEG trên nano silica cấu trúc rỗng nhằm tăng cường hiệu quả mang tải và kiểm soát phóng thích thuốc

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:110

Thêm vào BST

Báo xấu

35
lượt xem 6
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục tiêu của đề tài "Nghiên cứu biến tính PEG trên nano silica cấu trúc rỗng nhằm tăng cường hiệu quả mang tải và kiểm soát phóng thích thuốc" là tổng hợp thành công hệ nano silica cấu trúc rỗng và biến tính bề mặt hệ nano silica cấu trúc rỗng bằng PEG cho khả năng mang tải thuốc tốt, thời gian phóng thích thuốc kéo dài.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận văn Thạc sĩ Hóa học: Nghiên cứu biến tính PEG trên nano silica cấu trúc rỗng nhằm tăng cường hiệu quả mang tải và kiểm soát phóng thích thuốc

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ------------------------------------ Nguyễn Anh Khoa NGHIÊN CỨU BIẾN TÍNH PEG TRÊN NANO SILICA CẤU TRÚC RỖNG NHẰM TĂNG CƯỜNG HIỆU QUẢ MANG TẢI VÀ KIỂM SOÁT PHÓNG THÍCH THUỐC LUẬN VĂN THẠC SĨ: HÓA HỌC Thành phố Hồ Chí Minh - 2020
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ------------------------------------ Nguyễn Anh Khoa NGHIÊN CỨU BIẾN TÍNH PEG TRÊN NANO SILICA CẤU TRÚC RỖNG NHẰM TĂNG CƯỜNG HIỆU QUẢ MANG TẢI VÀ KIỂM SOÁT PHÓNG THÍCH THUỐC Chuyên ngành: Hóa vô cơ Mã số: 8440113 LUẬN VĂN THẠC SĨ: HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC Hướng dẫn 1: PGS. TS. Nguyễn Đại Hải Thành phố Hồ Chí Minh – 2020
Lời cam đoan Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS. TS. Nguyễn Đại Hải. Các nội dung nghiên cứu, kết quả trong đề tài này là trung thực, chưa được công bố ở các đề tài cùng cấp và các công trình khoa học tương tự. Tp. Hồ Chí Minh, Tháng 03 năm 2020 Học viên cao học Nguyễn Anh Khoa
Lời cảm ơn Để hoàn thành luận văn này, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến: PGS. TS. Nguyễn Đại Hải, thầy đã hướng dẫn tận tình, sâu sắc và tạo điều kiện cho em được làm việc và hoàn thành tốt luận văn này. NCS. Nguyễn Thị Ngọc Trăm, Cô đã giúp đỡ em rất nhiều trong quá trình bố trí thí nghiệm. Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã hỗ trợ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn tất tốt chương trình đào tạo Thạc sĩ, cũng như hoàn thành luận văn này. Các bạn lớp cao học Hóa Vô cơ và Hóa Phân tích khóa 2017A và 2017B đã động viên và giúp đỡ trong suốt quá trình học tập cũng như thực hiện luận văn. Cha mẹ và gia đình đã luôn bên cạnh hỗ trợ về vật chất lẫn tinh thần để con hoàn thành luận văn này.
Danh mục các ký hiệu và chữ viết tắt Ký hiệu/ từ STT Thuật ngữ đầy đủ Ý nghĩa viết tắt 1 APTES (3-aminopropyl)triethoxysilane Tiền chất tổng hợp 2 BET Brunauer-Emmett-Teller Phương pháp hấp thụ đẳng nhiệt 3 CTAB Cetyltrimethylammonium bromide Chất hoạt động bề mặt 4 DLC Drug loadding content Khả năng mang thuốc 5 DLE Drug loadding efficiency Hiệu quả mang thuốc 6 DLS Dynamic light scattering Tán xạ ánh sáng động 7 DOX Doxorubicin Thuốc chống ung thư doxorubicin 8 dSiO2 Dense silica Silica cấu trúc rắn 9 EtOH Ethanol Hóa chất etanol Fourier transform infrared Quang phổ hồng ngoại biến đổi 10 FTIR spectroscopy fourier Hollow mesoporous silica 11 HMSN Nano silica cấu trúc rỗng nanoparticles Nano silica cấu trúc rỗng được 12 HMSN@PEG - phủ bằng phân tử PEG 13 MPEG Methoxy polyethylene glycol Methoxy polyethylene glycol đã 14 MPEG-NPC - hoạt hóa bằng tác nhân NPC 15 MCM Mobil Composition of Matter - 16 MSNs Mesoporous Silica Nanoparticles Hạt nano silica cấu trúc xốp 17 MSS Mesoporous silica shells Vỏ silica cấu trúc xốp 18 Na2CO3 Sodium carbonate Hóa chất natri cacbonat Nuclear magnetic resonance 19 NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân spectroscopy Hóa chất p-nitrophenyl 20 NPC p-nitrophenyl chloroformate chloroformate 21 SBA Santa Barbara - 22 TEM Transmission electron microscopy Kính hiển vi điện tử truyền qua 23 TEOS Tetraethyl orthosilicate Hóa chất Tetraetyl orthosilicat 24 TGA Thermal gravimetric analysis Phân tích nhiệt trọng trường 25 THF Tetrahydrofuran Hóa chất tetrahydrofuran 26 UV-Vis Ultraviolet-visible spectroscopy Phổ hấp thụ tử ngoại khả kiến 27 VLYS Vật liệu y sinh Phòng Vật liệu y sinh
Danh mục bảng biểu Tên bảng Trang Bảng 1.1. Các vị trí ung thư có thể di căn trong cơ thể 10 Bảng 2.1. Các hóa chất chính sử dụng trong thí nghiệm 38 Bảng 2.2. Danh sách các thiết bị sử dụng trong thí nghiệm 39 Bảng 3.1. Kích thước hạt của HMSN-NH2 và các vật liệu liên quan 59 Bảng 3.2. Sự thay đổi của khối lượng mẫu HMSN, MPEG và 62 HMSN@PEG theo nhiệt độ Bảng 3.3. Độ hấp thụ tương ứng với các nồng độ DOX khác nhau 64 Bảng 3.4. Hiệu quả và khả năng mang thuốc của hệ HMSN và 65 HMSN@PEG
Danh mục hình ảnh, đồ thị, sơ đồ Tên hình ảnh, đồ thị Trang Hình 1.1. Tỷ lệ mắc mới ung thư ở Việt Nam năm 2018 5 Hình 1.2. Cơ chế hình thành ung thư 7 Hình 1.3. Sự tạo mạch tại các tế bào ung thư 9 Hình 1.4. Quá trình di căn ung thư 10 Hình 1.5. Sơ đồ các kỳ cơ bản của chu trình tế bào 17 Hình 1.6. (1) Cấu trúc hóa học và (2) cơ chế hoạt động của doxorubicin 19 Hình 1.7. Hiệu ứng tăng cường tính thấm và thời gian lưu giữ (hiệu ứng EPR) 22 hoặc phân phối thuốc tới đích thụ động Hình 1.8. Sơ đồ thể hiện nguyên tắc điều trị ung thư của hệ nano mang thuốc 23 phân phối thuốc tới đích chủ động Hình 1.9. Cấu trúc thường được tìm thấy trong silica 24 Hình 1.10. Cấu trúc của MCM-41 (A) và MCM-48 (B) 26 Hình 1.11. Cấu trúc phân tử polyethylene glycol 29 Hình 1.12. Cấu trúc phân tử methoxy polyethylene glycol 29 Hình 1.13. Quá trình mang thuốc của vật liệu 33 Hình 1.14. Nghiên cứu tổng hợp và biến tính nano silica cấu trúc rỗng từ các hạt 34 polystyrene của Jeonghun Le Hình 1.15. Ảnh TEM của HMSN-NH2 (a) và biểu đồ cho thấy khả năng load 35 thuốc của các vật liệu (b) Hình 1.16. Nghiên cứu tổng hợp nano silica cấu trúc rỗng từ lõi nano vàng 35 Hình 1.17. Biểu đồ mô tả khả năng phóng thích thuốc 5-FU của hệ nano 36 silica xốp biến tính với chitosan-PEG Hình 1.18. Biểu đồ mô tả khả năng phóng thích thuốc doxorubicin của hệ 37 nano silica xốp biến tính với gelatin-MPEG ở pH 7,4 và 4,5 Hình 2.1. Sơ đồ phát triển hạt silica cấu trúc rắn dSiO2 41 Hình 2.2. Hình dạng mixen của CTAB 42 Hình 2.3. Phản ứng chức hóa bề mặt hạt nano silica cấu trúc rỗng bằng nhóm 46 amin Hình 2.4. Phản ứng hoạt hóa MPEG bằng p-nitrophenyl chloroformate 47 Hình 2.5. Trung tâm thân điện tử trên nhóm carbonyl 47 Hình 2.6. Phản ứng phủ polyethylene glycol đã hoạt hóa lên bề mặt HMSN 49 Hình 3.1. Phổ XRD của các hạt HMSN 56
Hình 3.2. Phổ FTIR của HMSN trước (A) và sau (B) khi chức hóa bề mặt hạt 57 nano silica cấu trúc rỗng bằng nhóm amin Hình 3.3. Ảnh chụp TEM và phân bố kích thước hạt của các hạt (A,A’) dSiO2, 58 (B,B’) dSiO2@CTAB/MSS, (C,C’) HMSN và (D,D’) HMSN-NH2. Hình 3.4. Phổ hấp thụ hồng ngoại của MPEG-NPC 59 Hình 3.5. Phổ 1H-NMR của MPEG-NPC (A), đối chiếu với tài liệu tham khảo 60 (B) Hình 3.6. Ảnh chụp TEM và phân bố kích thước hạt của các hạt (A,A’) HMSN- 61 NH2 và (B.B’) HMSN@PEG Hình 3.7. Phổ hấp thụ hồng ngoại của (A) HMSN chưa chức hóa bằng nhóm 61 amin, (B) MPEG và (C) HMSN@PEG. Hình 3.8. Giản đồ nhiệt trọng trường của mẫu HMSN chưa chức hóa bằng nhóm 63 amin, MPEG và HMSN@PEG Hình 3.9. Đường đẳng nhiệt hấp phụ BET của mẫu HMSN@PEG 63 Hình 3.10. Đường chuẩn Doxorubicin 64 Hình 3.11. Kết quả phóng thích thuốc doxorubicin của hệ phân phối thuốc 66 DOX/HMSN@PEG và DOX nguyên chất Tên sơ đồ Trang Sơ đồ 2.1. Sơ đồ tổng hợp hạt nano silica cấu trúc rắn 41 Sơ đồ 2.2. Sơ đồ phủ lớp vỏ silica cấu trúc xốp 43 Sơ đồ 2.3. Sơ đồ ăn mòn lõi dSiO2@CTAB/MSS bằng Na2CO3 45 Sơ đồ 2.4. Sơ đồ chức hóa bề mặt hạt nano silica cấu trúc rỗng bằng nhóm amin 46 Sơ đồ 2.5. Sơ đồ hoạt hóa MPEG bằng p-nitrophenyl chloroformate 48 Sơ đồ 2.6. Sơ đồ phủ polyethylene glycol đã hoạt hóa lên bề mặt HMSN 50 Sơ đồ 2.7. Sơ đồ mang thuốc và loại thuốc dư của hệ HMSN@PEG 52 Sơ đồ 2.8. Sơ đồ đánh giá khả năng nhả thuốc của hệ DOX/HMSN@PEG 54
1 MỤC LỤC Trang MỞ ĐẦU ............................................................................................................................... 3 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ....................................................................... 5 1.1. TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ VÀ CÁC PHƯƠNG PHÁP TRỊ LIỆU ............. 5 1.1.1 Thực trạng bệnh ung thư hiện nay .................................................................. 5 1.1.2 Nguyên nhân phát sinh ung thư ....................................................................... 6 1.1.3 Tổng quan về cơ chế hình thành ung thư ........................................................ 6 1.1.3.1. Năm bước chính trong tăng sinh và lan rộng ung thư ................................. 7 1.1.3.2. Một số ảnh hưởng của ung thư di căn đến cơ quan thứ cấp ...................... 11 1.1.4 Phương pháp điều trị ung thư ........................................................................ 12 1.1.4.1. Phẫu thuật .................................................................................................. 12 1.1.4.2. Xạ trị........................................................................................................... 13 1.1.4.3. Hóa trị ........................................................................................................ 15 1.1.4.4. Một số phương pháp điều trị khác ............................................................. 16 1.1.5 Phương pháp hóa trị ....................................................................................... 17 1.1.5.1. Cơ chế tác động chung ............................................................................... 17 1.1.5.2. Các loại thuốc sử dụng trong hóa trị ......................................................... 17 1.1.5.3. Thuốc trị ung thư Doxorubicin .................................................................. 19 1.2. HỆ PHÂN PHỐI THUỐC ................................................................................. 21 1.2.1 Khái niệm hệ phân phối thuốc ....................................................................... 21 1.2.2 Hệ phân phối thuốc trên nền nano silica ....................................................... 24 1.2.2.1. Vật liệu nano silica thuộc họ MCM ........................................................... 25 1.2.2.2. Vật liệu nano silica thuộc họ SBA .............................................................. 27 1.2.2.3. Vật liệu nano silica cấu trúc rỗng .............................................................. 27 1.2.3 Polyethylene glycol – tác nhân kiểm soát phóng thích thuốc ...................... 28 1.2.3.1. Giới thiệu về PEG ...................................................................................... 28 1.2.3.2. Tính chất hóa lý của polyethylene glycol ................................................... 29 1.2.3.3. Sự PEG hóa và ứng dụng của PEG trong y sinh ....................................... 31 1.2.4 Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước ................................................... 33 1.2.4.1. Tình hình nghiên cứu ngoài nước .............................................................. 33 1.2.4.2. Tình hình nghiên cứu trong nước ............................................................... 36 CHƯƠNG 2. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......... 38 2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU – THIẾT BỊ .................................................................. 38
2 2.1.1 Nguyên vật liệu ................................................................................................ 38 2.1.1.1. Dụng cụ ...................................................................................................... 38 2.1.1.2. Hóa chất ..................................................................................................... 38 2.1.2 Thiết bị .............................................................................................................. 39 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM ................................. 40 2.2.1 Tổng hợp hạt nano silica cấu trúc rỗng ......................................................... 41 2.2.1.1. Tổng hợp hạt nano silica cấu trúc rắn (dense silca nanoparticles)........... 41 2.2.1.2. Phủ lớp vỏ silica cấu trúc xốp (dSiO2@CTAB/MSS) ................................. 43 2.2.1.3. Ăn mòn lõi và hình thành hạt nano silica cấu trúc rỗng ............................ 45 2.2.1.4. Chức hóa bề mặt hạt nano silica cấu trúc rỗng bằng nhóm amin ............. 46 2.2.2 Bao bọc hạt nano silica cấu trúc rỗng bằng polyethylene glycol ................. 48 2.2.2.1. Hoạt hóa MPEG bằng p-nitrophenyl chloroformate ................................. 48 2.2.2.2. Phủ polyethylene glycol đã hoạt hóa lên bề mặt hạt nano silica cấu trúc rỗng .................................................................................................................... 50 2.2.3 Đánh giá khả năng mang tải và nhả thuốc của hệ sau tổng hợp ................. 52 2.2.3.1. Đánh giá khả năng mang tải thuốc doxorubicin ........................................ 52 2.2.3.2. Đánh giá khả năng nhả thuốc doxorubicin ................................................ 54 2.2.4 Phương pháp đánh giá cấu trúc vật liệu ....................................................... 55 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .............................................................. 57 3.1. KẾT QUẢ TỔNG HỢP CHẤT MANG ........................................................... 57 3.1.1 Tổng hợp hạt nano silica cấu trúc rỗng ......................................................... 57 3.1.1.1. Phân tích phổ XRD..................................................................................... 57 3.1.1.2. Phân tích phổ hấp thụ hồng ngoại (FTIR) ................................................. 57 3.1.1.3. Phân tích hình thái cấu trúc bằng ảnh TEM .............................................. 58 3.1.1.4. Phân tích kích thước hạt bằng DLS ........................................................... 59 3.1.2 Bao bọc hạt nano silica cấu trúc rỗng bằng polyethylene glycol ................. 60 3.1.2.1. Biến tính MPEG bằng p-nitrophenyl chloroformate ................................. 60 3.1.2.2. Phủ polyethylene glycol đã hoạt hóa lên bề mặt hạt nano silica cấu trúc rỗng .................................................................................................................... 61 3.2. KẾT QUẢ MANG TẢI VÀ NHẢ THUỐC DOXORUBICIN ......................... 65 3.2.1 Tính toán hiệu quả và khả năng mang tải thuốc .......................................... 65 3.2.2 Khảo sát khả năng phóng thích thuốc ........................................................... 66 CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .............................................................. 68 4.1. KẾT LUẬN ....................................................................................................... 68 4.2. KIẾN NGHỊ....................................................................................................... 68
3 MỞ ĐẦU * Lý do chọn đề tài Những năm gần đây, bệnh ung thư trở nên phổ biến và có xu hướng ngày càng tăng. Theo thống kê của tổ chức Ung thư toàn cầu (GLOBOCAN), năm 2018, Việt Nam có hơn 164 nghìn ca ung thư mới với khoảng 114 nghìn người tử vong, tương đương 70% tử vong khi mắc ung thư. Tỷ lệ thành công trong điều trị ung thư thấp (khoảng 30%) là do đa số bệnh nhân đến gặp bác sĩ khi ung thư đã ở giai đoạn muộn, bướu lan rộng, sờ thấy khối bướu, sụt cân, vàng da và chướng bụng. Hơn nữa, hóa trị được xem là một phương pháp hiệu quả nhất trong điều trị ung thư giai đoạn muộn nhưng hiệu quả của phương pháp này vẫn chưa cao. Điều trị ung thư bằng phương pháp hóa trị liên quan đến sử dụng các loại thuốc gây độc tế bào, khi đưa các thuốc này vào cơ thể bệnh nhân, do đặc tính chọn lọc kém nên chỉ một phần thuốc đi đến được tế bào ung thư mục tiêu, phần còn lại hoặc đi vào tế bào thường hoặc bị đào thải ra bên ngoài làm giảm hiệu quả điều trị và gây ra các tác dụng phụ. Để khắc phục điều này, gần đây các nhà nghiên cứu đã phát triển một phương pháp mới, đó là đưa thuốc vào hệ chất mang nano nhằm tạo thành hệ phân phối thuốc hướng đích. Có nhiều loại chất mang khác nhau được sử dụng, nhưng nano silica, đặc biệt là nano silica cấu trúc rỗng được đánh giá cao, nhờ vào (1) tính tương thích sinh học cao, khả năng phân hủy sinh học vượt trội; (2) dễ đào thải; (3) dễ tổng hợp, dễ biến tính; (4) diện tích bề mặt và thể tích chứa thuốc lớn, (5) kích thước và cấu trúc ổn định; (6) thuận lợi trong việc tải thuốc nhờ cấu trúc lỗ xốp trên bề mặt. Bên cạnh ưu điểm, nhiều nghiên cứu cũng chỉ ra hệ nano silica cấu trúc rỗng giải phóng thuốc nhanh, và dễ xảy ra hiện tượng rò rỉ thuốc. Để giải quyết vấn đề này, nhóm nghiên cứu định hướng phủ các polyme ưa nước mạch dài như polyethylen glycol nhằm tăng hiệu quả mang tải và kiểm soát phóng thích thuốc. Đó là lý do thực hiện đề tài “NGHIÊN CỨU BIẾN TÍNH PEG TRÊN NANO SILICA CẤU TRÚC RỖNG NHẰM TĂNG CƯỜNG HIỆU QUẢ MANG TẢI VÀ KIỂM SOÁT PHÓNG THÍCH THUỐC” trong luận văn này, với mong muốn cải thiện những hạn chế của vật liệu nano silica cấu trúc rỗng thuần túy,
4 góp phần tạo ra một hệ phân phối thuốc hiệu quả có khả năng mang tải và kiểm soát phóng thích thuốc hiệu quả trong điều trị ung thư. * Mục đích Tổng hợp thành công hệ nano silica cấu trúc rỗng và biến tính bề mặt hệ nano silica cấu trúc rỗng bằng PEG cho khả năng mang tải thuốc tốt, thời gian phóng thích thuốc kéo dài. * Đối tượng và phạm vi nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu: Hệ nano silica cấu trúc rỗng được biến tính bề mặt bằng phân tử PEG mang thuốc chống ung thư doxorubicin. Phạm vi nghiên cứu: Đề tài tiến hành tổng hợp nano silica cấu trúc rỗng có tính chất ổn định, sau đó phủ bề mặt các hạt này bằng PEG, đồng thời đánh giá khả năng mang, nhả thuốc doxorubicin của hệ sau tổng hợp. * Ý nghĩa khoa học và thực tiễn Đề tài luận văn là cơ sở cho các nghiên cứu tiếp theo về hệ phân phối thuốc trên nền nano silica cấu trúc rỗng có khả năng mang tải thuốc tốt, nhả thuốc nhạy với tế bào ung thư mục tiêu, và sự rò rỉ thuốc trong quá trình vận chuyển thấp, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị bệnh ung thư.
5 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ VÀ CÁC PHƯƠNG PHÁP TRỊ LIỆU 1.1.1 Thực trạng bệnh ung thư hiện nay Theo thông tin từ Tổ chức Ung thư toàn cầu (GLOBOCAN), chỉ tính riêng bệnh ung thư, năm 2018 thế giới có khoảng 18,1 triệu ca mắc mới và 9,6 triệu ca tử vong. Dự đoán đến năm 2025, con số này sẽ tăng lên 19,3 triệu ca mắc mới, trong đó bệnh xuất hiện chủ yếu ở các nước có nền kinh tế đang phát triển [1, 2]. Tại Việt Nam, ung thư là một trong những bệnh lý gia tăng hàng đầu. Năm 2018 có hơn 164 nghìn ca mắc mới và hơn 114 nghìn người tử vong, tương đương mỗi ngày có hơn 450 người mắc mới và 312 người tử vong. Năm 2012, Việt Nam phát hiện 125 nghìn ca ung thư mới và hơn 94 nghìn người tử vong. Như vậy trong 6 năm, số bệnh nhân ung thư phát hiện mới mỗi năm tăng 31%. Tại bệnh viện Ung bướu Thành phố Hồ Chí Minh, số bệnh nhân điều trị hàng năm tăng khoảng 10%. Từ tháng 11/2017 đến 11/2018, bệnh viện điều trị khoảng 30 nghìn bệnh nhân mới, trong đó ung thư chiếm gần 70% trường hợp khám tại viện [3]. Ung thư gan dẫn đầu ở cả số mắc mới lẫn tỷ lệ thiệt mạng tại Việt Nam. Tiếp đến là ung thư phổi, dạ dày, vú, trực tràng, vòm họng... (xem Hình 1.1). Việt Nam cũng xếp trong nhóm những nước mắc ung thư gan cao nhất thế giới. Tỷ lệ mắc bệnh là 23,2 trên 100 nghìn người ở cả hai giới [4]. Hình 1.1. Tỷ lệ mắc mới ung thư ở Việt Nam năm 2018 [4].
6 1.1.2 Nguyên nhân phát sinh ung thư [5, 6] Thuốc lá là nguyên nhân chính gây ra 22% số ca tử vong vì ung thư. Ngoài ra, còn 10% là do béo phì, kém ăn, lười vận động và uống rượu quá mức. Các yếu tố khác bao gồm một số bệnh nhiễm trùng, tiếp xúc với bức xạ và ô nhiễm môi trường. Ở các nước đang phát triển, gần 20% bệnh ung thư là do nhiễm trùng như viêm gan B, viêm gan C và nhiễm trùng papillomavirus ở người. Cũng có khoảng 5-10% bệnh ung thư là do di truyền. Nhiều loại ung thư có thể được ngăn ngừa bằng cách không hút thuốc, duy trì cân nặng khỏe mạnh, không uống quá nhiều rượu, ăn nhiều rau, trái cây và ngũ cốc nguyên hạt, chủng ngừa các bệnh truyền nhiễm nhất định, không ăn quá nhiều thịt chế biến và thịt đỏ, tránh phơi nắng quá nhiều. 1.1.3 Tổng quan về cơ chế hình thành ung thư Bệnh ung thư đã có từ rất sớm, một trong những tài liệu cổ xưa được tìm thấy về ung thư là cuộn giấy phẫu thuật Edwin Smith, một cuốn sách giáo khoa về y học Ai Cập, được viết vào khoảng năm 1600 trước công nguyên. Tuy nhiên, với trình độ khoa học kỹ thuật yếu kém, mãi đến những năm 1960, Tiến sĩ Peter Nowell mới đề xuất được khái niệm về cơ chế hình thành ung thư. Ông sử dụng lý thuyết về đột biến tế bào sinh dưỡng, còn được gọi là đột biến soma để giải thích sự hình thành và phát triển của ung thư [7]. Trong ý tưởng này (xem Hình 1.2), các tế bào soma trở nên đột biến, và đột biến được truyền qua các thế hệ tiếp theo thông qua quá trình phân chia. Hơn nữa, đột biến được cho là nguyên nhân gây ra sự phát triển tế bào nhanh hơn so với bình thường. Kết quả là một bản sao với một nhóm các tế bào có hình thức giống nhau được hình thành. Ứng với mỗi lần phân chia, có càng nhiều đột biến có cơ hội xảy ra. Một dòng vô tính mới có thể phát sinh, và mỗi một dòng thừa hưởng một đột biến cụ thể khác nhau. Tuy nhiên, chỉ các dòng đột biến vô tính mới cung cấp khả năng sống sót và tiếp tục phát triển. Một ý tưởng cũng quan trọng không kém là quan điểm cho rằng các dòng vô tính sẽ gây đột biến chết người, chống lại các tác động và làm hư hại nguồn di truyền ban đầu. Các khái niệm về tiến hóa vô tính rất giống với chọn lọc tự nhiên trong quá trình tiến hóa của các loài. Hệ
7 quả là bản sao đột biến có khả năng sống sót cao có thể trở nên đủ lớn để hình thành khối u [8]. Hình 1.2. Cơ chế hình thành ung thư [7]. Sự phát triển của ung thư trên người là một quá trình phức tạp và trải qua nhiều bước. Mặc dù có hơn 100 loại ung thư khác nhau tồn tại, tuy nhiên chúng đều có một số đặc điểm và khả năng cụ thể. Quá trình chuyển đổi từ tế bào thường sang tế bào ác tính liên quan đến ít nhất năm biến cố quan trọng [7, 9- 11] Bước 1: Tự hình thành tín hiệu kích thích sinh trưởng Hầu hết các tế bào bình thường của con người cần một tín hiệu để khởi động quá trình sinh trưởng và phát triển, gọi là tín hiệu kích thích sinh trưởng. Chúng được cơ thể tạo ra nhằm điều khiển quá trình sinh trưởng và tăng sinh tế bào. Các tế bào ung thư đã phá vỡ sự kiểm soát của cơ thể và thể hiện sự tăng trưởng không phụ thuộc vào các tín hiệu bên ngoài bằng cách (1) tự sản xuất ra chất kích thích sinh trưởng; (2) thay đổi thành phần của chất nền ngoại bào (đây
8 là thành phần giúp các tế bào tương tác với nhau), và (3) thậm chí còn chịu ảnh hưởng bởi các tế bào ung thư lân cận. Nói chung, các tế bào ung thư không giống với bản sao các tế bào bình thường, chúng có thể phát triển một cách độc lập so với các tín hiệu thúc đẩy phát triển thông thường trong cơ thể con người. Bước 2. Không phản hồi tín hiệu ức chế sinh trưởng Đặc điểm thứ hai của tế bào ung thư là không đáp ứng tín hiệu ức chế sinh trưởng. Trong trường hợp bình thường, ví dụ như đối với mô, sự sinh trưởng được điều chỉnh và duy trì ở trạng thái ổn định bằng các chất ức chế sinh trưởng, chúng tồn tại tự do hoặc liên kết với chất tế bào, nhờ đó cân bằng nội mô không bị gián đoạn. Ở tế bào bình thường, tín hiệu được đáp ứng bằng sự sinh trưởng âm và ngừng phát triển. Trong khi đó, các tế bào ung thư phát triển một cơ chế đặc biệt cho phép chúng phá vỡ hoặc trở nên không nhạy cảm với các tín hiệu ức chế sinh trưởng, từ đó có thể phát triển không hạn chế. Bước 3. Không tuân theo chương trình chết tự nhiên (apoptosis) Đặc điểm thứ ba của tế bào ung thư là khả năng tránh khỏi sự chết theo chương trình định sẵn (apoptosis). Lý do là hoạt tính ức chế khối u của tế bào bị mất, thông thường là do đột biến gây ra. Đối với tế bào phân chia không giới hạn, ba yếu tố nêu trên không tách rời nhau, trừ khi quần thể khối u tránh được một hiện tượng gọi là sự lão hóa. Vào năm 1965, tiến sĩ Leonard Hayflick làm việc tại viện Wistar ở Philadelphia, ông chứng minh rằng các tế bào bình thường của con người bị giới hạn về số lượng nhân đôi, sau một số lần nhân đôi nhất định, các tế bào rơi vào trạng thái lão hóa. Ở đây tế bào ngừng phân chia, cân bằng nội mô bị phá vỡ, cuối cùng các tế bào bắt đầu chết. Trong khi đó, tế bào ung thư xuất hiện các ngoại lệ với khả năng phân chia không giới hạn và hầu hết là bất tử, do đó xuất hiện hiện tượng tiềm năng sinh sản vô hạn. Bước 4. Khối u ngừng phát triển và sự tạo mạch Một khi các tế nào khối u đạt tới trạng thái sinh sản bị giới hạn, các khối u nhỏ có kích thước bằng kích thước của đầu kim sẽ hình thành và chúng không tiếp tục phát triển nữa, trừ khi có sự tạo mạch. Khái niệm này được đưa ra bởi
9 tiến sĩ Judah Forkman, cha đẻ của lĩnh vực nghiên cứu về sự tạo mạch. Ông mô tả rằng các khối u nhỏ không có các mạch máu như là một dạng ung thư không hoạt động. Ngược lại, khi quá trình tạo mạch (sinh mạch, vessel formation) được hình thành, các mao mạch mới sẽ xâm nhập, mang theo máu cung cấp chất dinh dưỡng cho các tế bào ung thư, đồng thời lấy đi những chất thải ra từ tế bào, nhờ đó khối u sẽ có khả năng tăng trưởng theo cấp số nhân và khi đó, ung thư bắt đầu chuyển sang giai đoạn bệnh (xem Hình 1.3). Hình 1.3. Sự tạo mạch tại các tế bào ung thư [7]. Bước 5. Di căn khối u Khi một tế bào khối u thoát khỏi vị trí ban đầu, chúng di chuyển và xâm nhập xuyên qua các mô đang phân chia để đến gần với thành mạch máu. Các tế bào khối u này sử dụng các enzym để phân hủy các chất nền ngoại bào, gắn lên thành mạch máu và xâm lấn vào bên trong thành mạch máu. Nhờ dòng máu, các tế bào khối u được vận chuyển đi khắp cơ thể. Khi đi đến một vùng xa hơn, các tế bào khối u rời khỏi dòng máu thông qua một quá trình gọi là thoát mạch, sau đó chúng xâm lấn vào vị trí di căn thứ cấp sử dụng cùng hệ thống các enzym phân giải protein. Ở đây, các tế bào khối u chủ yếu trải qua các quá trình sinh trưởng giống như khối u gốc: tăng sinh tế bào khối u, xâm lấn và tạo mạch (xem Hình 1.4).
10 Hình 1.4. Quá trình di căn ung thư [7]. Một số tế bào khối u cũng có thể di căn thông qua hệ mạch bạch huyết của mạch máu. Ví dụ ung thư vú, ung thư ruột, ung thư da và ung thư tuyến tiền liệt. Hệ bạch huyết thường đóng vai trò quan trọng trong chức năng của hệ miễn dịch, điều tiết các dịch chất trong cơ thể, và hấp thu chất béo từ thức ăn. Các tế bào khối u dễ dàng đi vào mạch bạch huyết vì chúng không có các rào chắn gọi là màng nền để bảo vệ hệ thống mao mạch khỏi sự xâm lấn liên tục của các tế bào. Khi các tế bào ung thư đã xâm nhập vào mạch bạch huyết, chúng hoặc bị kẹt lại trong hạch bạch huyết trong cơ thể, mở rộng và phát triển trong các hạch bạch huyết, hoặc vào hệ thống mao mạch lan rộng. Di căn là giai đoạn quan trọng và được cho là nguyên nhân gây chết đến 90% số ca mắc ung thư ở người. Mỗi loại ung thư có khu vực di căn cụ thể khác nhau. Bảng 1.1 thể hiện các vị trí mà một khối u gốc có thể di căn [12-14]: Bảng 1.1. Các vị trí ung thư có thể di căn trong cơ thể Loại ung thư Vị trí di căn chính Bàng quang Xương, gan, phổi Vú Xương, não, gan, phổi Ruột già Gan, phổi, màng bụng Thận Tuyến thượng thận, xương, não, gan,,… Khối u ác tính Xương, não, gan, phổi, da, cơ
11 Loại ung thư Vị trí di căn chính Buồng trứng Gan, phổi, màng bụng Tuyến tụy Gan, phổi, màng bụng Tuyến tiền liệt Tuyến thượng thận, xương, gan, phổi Ruột thẳng Gan, phổi, màng bụng Dạ dày Gan, phổi, màng bụng Tuyến giáp Xương, gan, phổi Tử cung Xương, gan phổi, màng bụng, âm đạo 1.1.3.1. Một số ảnh hưởng của ung thư di căn đến cơ quan thứ cấp [15- 17] Ung thư di căn đến các cơ quan thứ cấp sẽ gây ra các hậu quả cụ thể như sau: - Nếu ung thư phát triển trong một phần của hệ tiêu hóa, chúng có thể sẽ ngăn cản thức ăn đi qua ruột và thức ăn không được hấp thụ. - Nếu ung thư ảnh hưởng đến phổi, số lượng tế bào khỏe mạnh sẽ giảm và bệnh nhân có thể sẽ không nhận đủ oxy. Ngoài ra, ung thư cũng có thể ngăn chặn một phần của phổi, phần này sau đó bị sụp đổ và thường bị nhiễm trùng. Khi đã mắc bệnh ung thư, người bệnh thường không đủ khả năng để chống lại nhiễm trùng, thậm chí là các kháng sinh mạnh. Vì vậy, các nhiễm trùng này dễ dàng dẫn đến tử vong. - Cơ thể con người điều hòa rất tốt giới hạn trên và dưới của các muối và những chất hóa học khác. Khi ung thư di căn đến gan và xương, chúng có thể gây đảo lộn đến các cân bằng này. Gan giữ vai trò rất quan trọng trong việc duy trì các chất trong cơ thể. Do ung thư gan là các khối u mạch máu nên lượng máu trong động mạch gan tăng và gây chảy máu dữ dội ở động mạch.
12 1.1.4 Phương pháp điều trị ung thư [18] Để điều trị ung thư, hiện nay có bốn nhóm phương pháp chính. Trong đó, tương ứng với vị trí khối u, giai đoạn bệnh và thể trạng bệnh nhân sẽ sử dụng một hoặc kết hợp các phương pháp với nhau. 1.1.4.1. Phẫu thuật [19, 20] Phẫu thuật là một thủ thuật y tế được dùng để kiểm tra, loại bỏ hoặc sửa chữa mô. Mục đích của phẫu thuật là cắt bỏ khối u. a) Ưu điểm - Có thể loại bỏ tế bào ung thư, chữa khỏi hoặc cải thiện tình trạng bệnh. Khi phát hiện ung thư ở giai đoạn 1 và 2, bệnh nhân điều trị ngay bằng phương pháp phẫu thuật và có phương pháp phù hợp kiểm soát sau điều trị sẽ có thể chữa khỏi bệnh ung thư hoàn toàn. b) Nhược điểm - Phương pháp phẫu thuật chỉ sử dụng được cho những khối u tại chỗ, còn nhỏ và chưa di căn đến các cơ quan khác trong cơ thể. - Phẫu thuật có thể cắt đi một phần tế bào khỏe mạnh gây ảnh hưởng trực tiếp đến sức khỏe của bệnh nhân. - Không áp dụng đối với bệnh nhân đang ở giai đoạn cuối hoặc cơ thể quá suy kiệt. - Phẫu thuật không thể cắt bỏ được những ổ bệnh nhỏ. Do đó, nếu không được loại bỏ, chúng sẽ tiếp tục phát triển và tái phát, di căn trở lại. Lúc này khó điều trị và nguy hiểm hơn. c) Tác dụng phụ Tác dụng phụ của phẫu thuật phụ thuộc chủ yếu vào: - Phương pháp và vị trí phẫu thuật. - Cách thức sử dụng trong phẫu thuật (loại bỏ hoặc sửa chữa). - Sức khỏe tổng thể của người bệnh. - Hiệu quả của các phương phép điều trị khác (ví dụ, xạ trị có thể không tốt sau khi tiến hành phẫu thuật)