Luận văn Thạc sĩ Hóa học: Nghiên cứu tổng hợp và biến tính nano silica cấu trúc rỗng với Pluronic, định hướng ứng dụng mang thuốc chống ung thư

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:87

Thêm vào BST

Báo xấu

21
lượt xem 5
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục tiêu của đề tài là nghiên cứu tổng hợp vật liệu nano silica cấu trúc rỗng và kiểm soát kích thước hạt tạo thành; khảo sát khả năng mang thuốc và kiểm soát phóng thích của hệ chất mang trên cơ sở biến tính bề mặt nano silica cấu trúc rỗng với Pluronic. Mời các bạn cùng tham khảo.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận văn Thạc sĩ Hóa học: Nghiên cứu tổng hợp và biến tính nano silica cấu trúc rỗng với Pluronic, định hướng ứng dụng mang thuốc chống ung thư

BỘ GIÁO DỤC VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ ĐÀO TẠO VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ------------------------------------ Trương Trần Hoàng Du NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ BIẾN TÍNH NANO SILICA CẤU TRÚC RỖNG VỚI PLURONIC, ĐỊNH HƯỚNG ỨNG DỤNG MANG THUỐC CHỐNG UNG THƯ LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Thành phố Hồ Chí Minh - 2020
BỘ GIÁO DỤC VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ ĐÀO TẠO VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ------------------------------------ Trương Trần Hoàng Du NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ BIẾN TÍNH NANO SILICA CẤU TRÚC RỖNG VỚI PLURONIC, ĐỊNH HƯỚNG ỨNG DỤNG MANG THUỐC CHỐNG UNG THƯ Chuyên ngành: Hóa vô cơ Mã số: 8440113 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC PGS.TS. Nguyễn Đại Hải Thành phố Hồ Chí Minh – 2020
Lời cam đoan Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS.TS. Nguyễn Đại Hải. Các nội dung nghiên cứu, kết quả trong đề tài này là trung thực, chưa được công bố ở các đề tài cùng cấp và các công trình khoa học tương tự. Tp. Hồ Chí Minh, tháng 09 năm 2020 Học viên cao học Trương Trần Hoàng Du
LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận văn này, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến: PGS.TS. Nguyễn Đại Hải, Thầy đã động viên, hướng dẫn tận tình, định hướng khoa học hiệu quả và tạo điều kiện cho tôi được làm việc để hoàn thành tốt luận văn này. NCS. Nguyễn Thị Ngọc Trăm đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình thực nghiệm. Học viện Khoa học và Công nghệ, Viện Khoa học Vật liệu Ứng dụng – Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã hỗ trợ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành chương trình đào tạo Thạc sĩ, cũng như hoàn thành luận văn này. Các bạn lớp cao học Hóa Vô cơ và Hóa Phân tích khóa 2017A và 2017B đã động viên và giúp đỡ trong suốt quá trình học tập. Cha mẹ và gia đình đã luôn bên cạnh hỗ trợ về vật chất lẫn tinh thần để con hoàn thành luận văn này. Tp. Hồ Chí Minh, tháng 09 năm 2020 Tác giả luận văn Trương Trần Hoàng Du
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Từ viết tắt Từ viết đầy đủ F127 Pluronic NPC p-nitrophenyl chloroformate APTES (3-aminopropyl)-triethoxysilane 1HNMR Proton Nuclear Magnetic Resonance FTIR Fourier transform infrared spectroscopy TGA Thermal Gravimetry Analysis Dox Doxorubicin SEM Scanning Electron Microscopy TEM Tranmission Electron Microscopy XRD X-ray Diffraction DLS Dynamic Light Scattering RSM Response surface methodology HMSN Hollow mesoporous silica nanoparticles TEOS Tetraethoxysilane BET Brunauer-Emmet-Teller PBS Phosphate buffer solution
vi DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1. Dụng cụ sử dụng trong thí nghiệm................................................. 32 Bảng 2.2. Hóa chất sử dụng trong thí nghiệm ................................................ 32 Bảng 2.3. Danh sách các thiết bị sử dụng trong thí nghiệm ........................... 33
vii DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của Doxorubicin ................................................... 7 Hình 1.2. Tương tác của Doxorubicin với các cặp bazơ trong DNA ............... 8 Hình 1.3. Cấu trúc thường được tìm thấy trong silica...................................... 9 Hình 1.4. Mô hình nano silica cấu trúc rỗng .................................................. 11 Hình 1.5. Phương pháp vật lý và phương pháp hóa học tổng hợp vật liệu nano ......................................................................................................................... 12 Hình 1.6. Sơ đồ tạo thành hạt bởi phản ứng thủy phân TEOS trong ............. 13 Hình 1.7. Sản phẩm của quá trình sol-gel ...................................................... 14 Hình 1.8. Tetraethyl orthosilicate ................................................................... 15 Hình 1.9. Trạng thái chuyển tiếp của TEOS .................................................. 15 Hình 1.10. Quá trình hình thành liên kết –Si-OH .......................................... 16 Hình 1.11. Quá trình trùng ngưng nước ......................................................... 16 Hình 1.12. Quá trình trùng ngưng alcol ......................................................... 17 Hình 1.13. Cấu trúc của phân tử Pluronic ...................................................... 17 Hình 1.14. Sự tạo micell của Pluronic............................................................ 19 Hình 1.15. Cấu trúc lõi vỏ của Pluronic ......................................................... 19 Hình 1.16. Cơ chế nang hóa thuốc trong cấu trúc các loại chất mang nano PAMAM-Pluronic ........................................................................................... 20 Hình 1.17. Tổng hợp nano silica cấu trúc rỗng với lõi rắn bằng vàng ........... 27 Hình 2.1. Phản ứng thủy phân và ngưng tụ của Si(OR)n ............................... 35 Hình 3.1. Ảnh TEM và thống kê kích thước hạt từ ảnh TEM của SiO2 (a, a’), SiO2@SiO2/CTAB (b, b’), HMSN (c, c’) và ảnh FE-SEM của HMSN (c’’) . 51 Hình 3.2. Phổ hồng ngoại của HMSN ............................................................ 53 Hình 3.3. Giản đồ nhiễu xạ tia X góc rộng của HMSN ................................. 53 Hình 3.4. Ảnh TEM và sự phân bố kích thước hạt của HMSN-NH2............. 55 Hình 3.5. Phổ hồng ngoại của NPC-F127-OH ............................................... 56 Hình 3.6. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân của F127-NPC .................................. 56
viii Hình 3.7. Ảnh SEM (a) và TEM (b) và phân bố kích thước hạt (b’) ............. 57 Hình 3.8. Giản đồ nhiễu xạ tia X góc rộng của HMSN (a), HMSN-F127 (b)58 Hình 3.9. Phổ hồng ngoại của (a) HMSN, (b) F127 và (c) HMSN-F127 ...... 59 Hình 3.10. Tế bào HCC J5 được xử lý bởi HMSN và HMSN-F127 tại các nồng độ khác nhau; Dox và HMSN-F127/Dox tại các nồng độ Dox khác nhau..... 64
ix DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1. Tổng hợp HMSN-PEG-Gelatin ..................................................... 21 Sơ đồ 1.2. Tổng hợp HMSN ........................................................................... 21 Sơ đồ 1.3. Tổng hợp HMSN-W ...................................................................... 23 Sơ đồ 1.4. Tổng hợp nano silica cấu trúc rỗng dạng khối .............................. 24 Sơ đồ 1.5. Tổng hợp HMSS-NH2/Dox@Pd ................................................... 25 Sơ đồ 1.6. Tổng hợp HMSN-PEG .................................................................. 26 Sơ đồ 1.7. Tổng hợp nano silica cấu trúc rỗng với lõi rắn bằng vàng ............ 27 Sơ đồ 1.8. Tổng hợp DOX/HMSN-SS-CDPEI@HA ....................................... 28 Sơ đồ 1.9. Tổng hợp HMSN-Dye@Dox ........................................................ 28 Sơ đồ 1.10. Tổng hợp HMSN-acetylate CMC ............................................... 30 Sơ đồ 1.11. Tổng hợp HMSNs-PDA-PEG@QD............................................ 31 Sơ đồ 2.1. Các giai đoạn tổng hợp hạt nano silica cấu trúc rỗng ................... 34 Sơ đồ 2.2. Phản ứng chức hóa bề mặt hạt nano silica cấu trúc rỗng .............. 36 Sơ đồ 2.3. Phương trình phản ứng tổng hợp NPC-F127-OH ......................... 37 Sơ đồ 2.4. Tổng hợp nano silica rắn ............................................................... 41 Sơ đồ 2.5. Phủ vỏ lên hạt nano silica rắn........................................................ 42 Sơ đồ 2.6. Tổng hợp nano silica cấu trúc rỗng ............................................... 43 Sơ đồ 2.7. Biến tính bề mặt hạt nano silica cấu trúc rỗng .............................. 44 Sơ đồ 2.8. Qui trình tổng hợp NPC-F127-OH ................................................ 45 Sơ đồ 2.9. Biến tính bề mặt nano silica cấu trúc rỗng với Pluronic ............... 46 Sơ đồ 2.10. Mang thuốc và loại thuốc dư của hệ chất mang .......................... 48 Sơ đồ 2.11. Đánh giá khả năng phóng thích thuốc của hệ chất mang/Dox .... 49
x DANH MỤC CÁC ĐỒ THỊ Đồ thị 3.1. Thế zeta của SiO2, SiO2@SiO2/CTAB và HMSN ....................... 52 Đồ thị 3.2. Giản đồ phân tích nhiệt của HMSN ............................................. 54 Đồ thị 3.3. Đường đẳng nhiệt hấp phụ - khử hấp phụ N2 của HMSN............ 54 Đồ thị 3.4. Thế zeta của HMSN và HMSN-F127 .......................................... 59 Đồ thị 3.5. Giản đồ nhiệt khối lượng của F127 và HMSN-F127 ................... 60 Đồ thị 3.6. Đường đẳng nhiệt hấp phụ - khử hấp phụ N2 của HMSN-F127 .. 60 Đồ thị 3.7. Biểu đồ phóng thích thuốc của Doxorubicin theo thời gian......... 62 Đồ thị 3.8. Biểu đồ phóng thích thuốc của các hệ chất mang/Dox gồm HMSN- F127/Dox theo thời gian ................................................................................. 62 Đồ thị 3.9. Đường cong độ độc tế bào HCC J5 của các hệ chất mang .......... 63 Đồ thị 3.10. Đường cong độ độc tế bào HCC J5 của các hệ chất mang – thuốc ......................................................................................................................... 64
xi MỤC LỤC MỞ ĐẦU .......................................................................................................... 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .......................................................................................4 1.1. THỰC TRẠNG BỆNH UNG THƯ HIỆN NAY.............................................4 1.1.1. Phẫu thuật ............................................................................................4 1.1.2. Xạ trị ....................................................................................................5 1.1.3. Hóa trị ..................................................................................................6 1.1.4. Một số phương pháp điều trị khác .......................................................6 1.2. THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ DOXORUBICIN ..........................................6 1.2.1. Cơ chế tác dụng ...................................................................................7 1.2.2. Chỉ định ...............................................................................................8 1.2.3. Tác dụng phụ .......................................................................................8 1.3. NANO SILICA ................................................................................................9 1.3.1. Nano silica ...........................................................................................9 1.3.2. Tính chất của nano silica ...................................................................10 1.3.3. Nano silica cấu trúc rỗng (HMSN) ...................................................10 1.3.4. Phương pháp tổng hợp ......................................................................11 1.3.4.1. Phương pháp Stober ............................................................................12 1.3.4.2. Quá trình sol-gel ..................................................................................13 1.4. PLURONIC F127...........................................................................................17 1.4.1. Tính chất của pluronic .......................................................................18 1.4.2. Ứng dụng của pluronic ......................................................................20 1.5. TỔNG QUAN TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC 20 1.5.1. Tình hình nghiên cứu ngoài nước .....................................................20 1.5.2. Tình hình nghiên cứu trong nước ......................................................31 CHƯƠNG 2. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..........32
xii 2.1. PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN CỨU ...................................................................32 2.1.1. Dụng cụ .............................................................................................32 2.1.2. Hóa chất .............................................................................................32 2.1.3. Thiết bị...............................................................................................33 2.2. PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH TÍNH CHẤT ĐẶC TRƯNG CỦA VẬT LIỆU ...............................................................................................................................33 2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..................................................................34 2.3.1. Tổng hợp hạt nano silica cấu trúc rỗng .............................................34 2.3.2. Biến tính bề mặt hạt nano silica cấu trúc rỗng bằng nhóm amine ....36 2.3.3. Biến tính bề mặt hạt nano silica cấu trúc rỗng bằng Pluronic F127 đã hoạt hóa 36 2.3.4. Đánh giá khả năng mang thuốc của nano silica cấu trúc rỗng và mẫu biến tính bề mặt .................................................................................................37 2.3.5. Khảo sát tốc độ phóng thích thuốc Doxorubicin của hệ HMSN/Dox, HMSN-F127/Dox ..............................................................................................38 2.3.6. Nghiên cứu độc tính tế bào đối với các hệ chất mang nano HMSN, HMSN-F127, HMSN/Dox, HMSN-F127/Dox .................................................39 2.4. QUY TRÌNH TỔNG HỢP .............................................................................41 2.4.1. Tổng hợp hạt nano silica cấu trúc rỗng .............................................41 2.4.2. Biến tính bề mặt nano silica cấu trúc rỗng bằng nhóm amine ..........44 2.4.3. Biến tính bề mặt nano silica cấu trúc rỗng với Pluronic (F127) .......45 2.4.4. Đánh giá giá khả năng mang thuốc Dox của hệ chất mang ..............48 2.4.5. Đánh giá khả năng phóng thích thuốc Dox của hệ chất mang ..........49 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ - THẢO LUẬN ................................................................51 3.1. KẾT QUẢ HÌNH THÁI VÀ ĐIỆN TÍCH BỀ MẶT CỦA LÕI, LỚP VỎ VÀ HẠT NANO SILICA RỖNG ................................................................................51 3.2. KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ TÍNH CHẤT ĐẶC TRƯNG HẠT NANO SILICA RỖNG (HMSN) ....................................................................................................52
xiii 3.3. KẾT QUẢ QUẢ BIẾN TÍNH BỀ MẶT HẠT NANO SILICA CẤU TRÚC RỖNG BẰNG NHÓM AMINE ............................................................................55 3.4. BIẾN TÍNH BỀ MẶT HẠT NANO SILICA CẤU TRÚC RỖNG VỚI PLURONIC (F127) ...............................................................................................55 3.4.1. Hoạt hóa Pluronic bằng p-nitrophenyl chloroformate.......................55 3.4.2. Biến tính bề mặt hạt nano silica cấu trúc rỗng bằng Pluronic ...........57 3.4.3. Kết quả mang thuốc Dox của hệ chất mang HMSN-F127................61 3.4.4. Kết quả khảo sát tốc độ phóng thích thuốc Doxorubicin của hệ chất mang HMSN/Dox, HMSN-F127/Dox ..............................................................61 3.4.5. Kết quả độc tính tế bào của chất mang nano dẫn truyền thuốc Dox .63 CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN – KIẾN NGHỊ ................................................................65 4.1. KẾT LUẬN ....................................................................................................65 4.2. KIẾN NGHỊ ...................................................................................................65
1 MỞ ĐẦU Ung thư là căn bệnh ám ảnh tâm trí của loài người hàng bao thế kỷ qua. Trải qua chiều dài lịch sử, cuộc chiến chống ung thư đã có được những thành tựu to lớn và đáng khích lệ, nhưng để ung thư không còn là nỗi lo sợ của loài người vẫn là một thách thức không hề nhỏ. Hiện nay, ung thư có thể được điều trị bằng phẫu thuật, hóa trị, xạ trị, miễn dịch, cấy ghép tế bào gốc hoặc các phương pháp khác. Trong đó, hóa trị liệu là phương pháp phổ biến được sử dụng trong các phác đồ điều trị hay hỗ trợ trong việc điều trị bệnh ung thư. Hóa trị liệu là một phương pháp điều trị bệnh ung thư sử dụng một hay nhiều thuốc điều trị bệnh ung thư có khả năng gây ngộ độc tế bào. Đến nay đã có nhiều loại thuốc điều trị bệnh ung thư được nghiên cứu thành công, có khả năng ức chế, đẩy lùi quá trình phát triển của tế bào ung thư. Tuy nhiên, trong quá trình tiêu diệt tế bào ác tính, thuốc cũng ảnh hưởng đến cả tế bào lành gây ra một số tác dụng phụ cho bệnh nhân như buồn nôn, nôn, rụng tóc, ức chế tủy xương, viêm miệng, viêm thực quản có thể tiến triển đến loét, độc tính trên tim…làm cho bệnh nhân e dè khi lựa chọn điều trị hoặc bỏ ngang. Đây cũng chính là nhược điểm chung của phương pháp hóa trị liệu [1]. Ngày nay, với sự phát triển không ngừng về khoa học đã mở ra nhiều phương pháp tiếp cận mới trong điều trị các căn bệnh nan y trong đó có bệnh ung thư [2, 3]. Một trong những phương pháp đang thu hút sự chú ý sự quan tâm của rất nhiều nhà khoa học đó là liệu pháp hướng đích bằng các hạt nano làm “vật liệu” trong việc tải thuốc và nhả thuốc đúng mục tiêu [4-6]. Việc sử dụng các loại thuốc này không những làm giảm các tác dụng phụ do thuốc gây ra cho bệnh nhân mà còn kéo dài thời gian hoạt động của thuốc bên trong cơ thể từ đó tăng sinh khả dụng của thuốc. Việc sử dụng hạt nano làm “vật tải” trong việc tải thuốc và nhả thuốc đúng “mục tiêu” trở thành một đề tài nghiên cứu nóng vì nó liên quan đến việc phát triển dược liệu chống ung thư và khả năng đem lại doanh thu lớn cho các công ty dược. Mặc dù đến nay có rất nhiều nghiên cứu về hệ mang thuốc có kích thước nano ứng dụng trong trị bệnh ung thư nhưng silica là một trong những hệ mang
2 thuốc được nghiên cứu phổ biến. Từ năm 2000, nano slica cấu trúc xốp (MSN) là vật liệu được nghiên cứu rộng rãi cho các ứng dụng y sinh do có nhiều ưu điểm: Diện tích bề mặt lớn, bền nhiệt và bền hóa học, tính tương hợp sinh học và khả năng phân hủy sinh học cao, dễ chức hóa bề mặt [7, 8]. Gần đây, nano silica cấu trúc rỗng HMSN (hollow mesoporous nano silica particle) thu hút sự chú ý của các nhà khoa học. Cấu tạo của HMSN có thể được chia thành hai phần. Đầu tiên là khoảng trống bên trong. Để tạo khoảng trống bên trong, các nhà khoa học sử dụng các loại hạt như hạt nano carbon, nano polystyren, nano sắt từ, nano silica,… để định hình trước khi sử dụng các phương pháp hóa học hay vật lý để loại bỏ chúng [9]. Thứ hai là lớp vỏ mao quản bên ngoài, lớp vỏ này được tạo thành từ hai thành phần là chất tiền thân silica và chất hoạt động bề mặt [10, 11]. Như vậy, với lớp vỏ cấu trúc mao quản tương tự như MSN nhưng lỗ rỗng bên trong lớn nên chứa được nhiều phân tử thuốc do đó có khả năng mang thuốc cao hơn [7]. Và đặc biệt để cung cấp cùng một lượng thuốc thì chỉ cần sử dụng một lượng HMSN thấp hơn MSN, do đó sẽ giảm thiểu khả năng tích lũy vật liệu lạ trong cơ thể [12, 13]. Tuy nhiên, các hạt HMSN khi mang thuốc thì thuốc dễ rò rỉ trong quá trình vận chuyển do các lỗ rỗng không có nắp đậy. Do đó, các hạt nano silica cấu trúc rỗng cần được biến tính bề mặt với các polymer. Trong các loại polymer cho ứng dụng Y – Sinh thì Pluronic là polymer nhạy nhiệt và có tính tương hợp sinh học được FDA (Food and Drug Administration) chứng nhận và cho phép sử dụng rộng rãi. Từ những phân tích trên, để nâng cao hiệu quả mang thuốc của hệ chất mang này, tôi quyết định thực hiện Luận văn Thạc sĩ với đề tài “Nghiên cứu tổng hợp và biến tính nano silica cấu trúc rỗng với Pluronic, định hướng ứng dụng mang thuốc chống ung thư”.
3 Mục tiêu của luận văn - Nghiên cứu tổng hợp vật liệu nano silica cấu trúc rỗng và kiểm soát kích thước hạt tạo thành. - Khảo sát khả năng mang thuốc và kiểm soát phóng thích của hệ chất mang trên cơ sở biến tính bề mặt nano silica cấu trúc rỗng với Pluronic. Nội dung nghiên cứu - Tổng hợp nano silica cấu trúc rỗng. - Biến tính bề mặt nano silica cấu trúc rỗng với nhóm -NH2 (amine). - Biến tính bề mặt nano silica cấu trúc rỗng với Pluronic (F127). - Đánh giá tính chất vật liệu. - Khảo sát khả năng mang và phóng thích thuốc của vật liệu.
4 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. THỰC TRẠNG BỆNH UNG THƯ HIỆN NAY 1.1.1. Tình hình bệnh ung thư hiện nay Theo các báo cáo của Cơ quan Nghiên cứu Quốc tế về bệnh Ung thư (IARC) thuộc Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 2018, Việt Nam thuộc nhóm có tỷ lệ tử vong vì ung thư cao thứ hai trên thế giới (ước tính khoảng 104,4 người trên 100.000 người, đứng thứ 56 trên trên 185 nước) và thuộc nhóm có tỷ lệ mới mắc ung thư cao thứ ba (ước tính khoảng 151,4 người trên 100.000 người, đứng thứ 100) [14]. Dự kiến đến năm 2040, số lượng người mắc bệnh ung thư sẽ tăng lên 29,5 triệu người [15], trong đó bệnh nhân phần lớn ở các nước đang phát triển. Một vấn đề đáng chú ý là số ca mắc bệnh và tử vong được phát hiện ở các nước nghèo và tỉ lệ này tiếp tục sẽ được gia tăng. Báo cáo cũng chỉ ra rằng một trong những nguyên nhân làm tỉ lệ tử vong tăng lên ở các nước nghèo là do sự hạn chế trong việc tiếp cận với các phương pháp chữa trị mới và đặc biệt là các phương pháp chữa trị có giá thành thấp. Bệnh ung thư có nhiều cách điều trị tùy thuộc vào loại ung thư bệnh nhân đó mắc phải, mức độ tiến triển của bệnh và thể trạng của bệnh nhân. Các phương pháp điều trị có thể được sử dụng đơn lẻ hoặc phối hợp theo nhiều cách khác nhau nhằm đạt được hiệu quả điều trị tối ưu nhất. 1.1.1. Phẫu thuật Mục đích của phẫu thuật là cắt bỏ một phần hay toàn bộ khối u để chuẩn đoán hoặc điều trị bệnh. Phẫu thuật triệt để ngoài việc cắt bỏ khối u còn lấy đi một phần mô bình thường xung quanh hoặc toàn bộ cơ quan đó. 1.1.1.1. Ưu điểm Có thể loại bỏ tế bào ung thư, chữa khỏi hoặc cải thiện tình trạng bệnh. Khi phát hiện ung thư ở giai đoạn 1 và 2, bệnh nhân điều trị ngay bằng phương pháp phẫu thuật và có phương pháp phù hợp kiểm soát sau điều trị có thể chữa khỏi bệnh ung thư hoàn toàn.
5 1.1.1.2. Nhược điểm Phương pháp phẫu thuật chỉ sử dụng được cho những khối u tại chỗ, còn nhỏ và chưa di căn đến các cơ quan khác trong cơ thể. Phẫu thuật có thể cắt đi một phần tế bào khỏe mạnh gây ảnh hưởng trực tiếp đến sức khỏe của bệnh nhân. Nếu bệnh nhân đang ở giai đoạn cuối hoặc cơ thể quá suy kiệt thì cũng không thể sử dụng phương pháp này. Phẫu thuật không thể cắt bỏ được những ổ bệnh nhỏ. Do đó nếu không được loại bỏ, chúng sẽ tiếp tục phát triển và tái phát, di căn trở lại. Lúc này khó điều trị và nguy hiểm hơn rất nhiều. 1.1.2. Xạ trị Xạ trị là phương pháp sử dụng những tia bức xạ có năng lượng cao như tia X, gamma, neutron, proton… để diệt tế bào ung thư, thu nhỏ khối u. Tia phóng xạ đến từ nguồn năng lượng bên ngoài cơ thể gọi là “xạ trị ngoài”; nếu đưa nguồn vào bên trong cơ thể, sát vị trí khối u gọi là “xạ trị trong”, “xạ trị áp sát”; hoặc từ chất phóng xạ trong thuốc người bệnh uống vào (như iot phóng xạ) gọi là “dược chất phóng xạ”. 1.1.2.1. Ưu điểm Điều trị tập trung, ít gây ảnh hưởng đến những tế bào khỏe mạnh khác. 1.1.2.2. Nhược điểm Không áp dụng được khi tế bào ung thư đã lây lan toàn thân. Không áp dụng để điều trị ung thư không rắn như ung thư máu. Gây ra một số tác dụng phụ cho cơ thể khá nghiêm trọng và ảnh hưởng lâu dài đến sức khỏe của bệnh nhân: gây tổn thương một số tế bào lành khỏe mạnh; gây lở loét, chảy máu, nhiễm trùng, nhiễm khuẩn tại cơ quan bị chiếu xạ; biến chứng teo hẹp, khó nuốt, thay đổi giọng nói, khó tiểu tiện tại những bộ phận rỗng như ruột, thực quản. Làm suy giảm hệ thống miễn dịch khiến bệnh nhân dễ mắc bệnh nhiễm trùng, cơ thể suy kiệt,…
6 1.1.3. Hóa trị Hóa trị là phương pháp sử dụng các thuốc gây độc tế bào nhằm tiêu diệt các tế bào ung thư hoặc làm chúng ngừng phân chia, phát triển. Ngoài tác dụng lên tế bào ung thư, thuốc hóa trị còn có tác dụng lên các tế bào khỏe mạnh, gây ra một số tác dụng phụ như thiếu máu, rụng tóc, lở miệng, buồn nôn… 1.1.4. Một số phương pháp điều trị khác 1.1.4.1. Liệu pháp miễn dịch Sử dụng các hợp chất, kháng thể, vắc – xin hoặc tế bào có khả năng kích thích, hỗ trợ miễn dịch cơ thể, xác định và tiêu diệt các tế bào ung thư. 1.1.4.2. Liệu pháp nội tiết Sử dụng các thuốc nội tiết tố nhằm hạn chế hay ngưng sự phát triển của tế bào ung thư, điển hình như ung thư vú, ung thư tuyến tiền liệt. 1.1.4.3. Điều trị nhắm trúng đích Sử dụng các loại thuốc chuyên biệt để ức chế sự phát triển và lây lan của tế bào ung thư, can thiệp vào các phân tử đặc hiệu (các phân tử đích) trong cơ chế sinh ung và sự phát triển của khối u. 1.1.4.4. Cấy ghép tế bào gốc Thay thế tế bào gốc tạo máu ở bệnh nhân ung thư đã bị phá hủy bởi hóa trị hoặc xạ trị ở liều lượng rất cao. Trong đó, ghép tủy xương là thay thế toàn bộ tế bào tủy xương (tế bào có khả năng sản sinh ra các tế bào máu và các loại tế bào khác) bất thường của người bệnh trong một số loại ung thư máu. 1.1.4.5. Điều trị cá thể hóa Điều trị bệnh dựa trên đặc điểm di truyền của từng bệnh nhân cũng như của từng loại ung thư khác nhau. Đây là hướng phát triển giúp việc điều trị ung thư ngày càng hiệu quả hơn. 1.2. THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ DOXORUBICIN Doxorubicin (Tên khoa học: (8S, 10S)-10-((3-amino-2, 3, 6-trideoxy-α- L-lyxo-hexopyranosyl) oxy) -7, 8, 9, 10-tetrahydro-6, 8, 11- tri hydroxyl-8-(2-
7 hydroxy acetyl)-1-methoxy-5, 12-napthacenedion) được bán dưới tên thương mại Adriamycin cùng với một số những tên khác, là một loại thuốc hóa trị liệu được sử dụng để điều trị ung thư. Doxorubicin được tiêm vào tĩnh mạch. Đây là một loại kháng sinh gây độc tế bào thuộc nhóm anthracycline và kháng khối u, bao gồm một đơn vị đường amino là daunosamine liên kết với một aglycone bốn vòng là doxorubicinone thông qua liên kết glycoside. Cấu trúc hóa học của Doxorubicin được thể hiện trong Hình 1.1 [16, 17]. Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của Doxorubicin Doxorubicin được chấp thuận cho sử dụng y tế tại Hoa Kỳ vào năm 1974. Nó nằm trong danh sách các thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới, tức là nhóm các loại thuốc hiệu quả và an toàn nhất cần thiết trong một hệ thống y tế [18]. 1.2.1. Cơ chế tác dụng Doxorubicin hoạt động một phần bằng cách can thiệp vào chức năng của DNA. Nó gắn vào DNA xen kẽ giữa các cặp bazơ trong chuỗi xoắn DNA làm ức chế các enzym cần thiết để sao chép và phiên mã DNA, đặc biệt Doxorubicin gây gián đoạn mạnh chu kỳ phát triển tế bào ở giai đoạn phân bào S và giai đoạn gián phân, nhưng thuốc cũng tác dụng trên các giai đoạn khác của chu kỳ phát triển tế bào (Hình 1.2).