Luận văn Thạc sĩ Hóa học: Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính sinh học của các dẫn xuất của 2-oxa-6-azabenzobicyclononane

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:65

Thêm vào BST

Báo xấu

17
lượt xem 3
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục tiêu chính của luận văn là nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa các hợp chất γ-piperidon thành các hợp chất mới 2-oxa-6-azabenzobicyclononane và xác định hoạt tính sinh học của chúng.Đây là hướng nghiên cứu mới trong lĩnh vực hóa học piperidin, có ý nghĩa khoa học và thực tiễn cao.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận văn Thạc sĩ Hóa học: Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính sinh học của các dẫn xuất của 2-oxa-6-azabenzobicyclononane

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN TỪ ĐỨC HÙNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC DẪN XUẤT 2-OXA-6-AZABENZOBICYCLONONANE LUẬN VĂN THẠC SỸ HÓA HỌC Hà Nội-2016
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN TỪ ĐỨC HÙNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC DẪN XUẤT 2-OXA-6-AZABENZOBICYCLONONANE Chuyên ngành: Hóa hữu cơ Mã số: 60440114 LUẬN VĂN THẠC SỸ HÓA HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: GS. TS. Nguyễn Văn Tuyến Hà Nội - 2016
LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn T.S Đặng Thị Tuyết Anh và GS.TS. Nguyễn Văn Tuyến đã giao đề tài và tận tình hƣớng dẫn em trong suốt thời gian thực hiện đề tài. Em xin chân thành cảm ơn TS. Trƣơng Hồng Hiếu và PGS. Lê Tuấn Anh và các cán bộ phòng Hóa Dƣợc đã giúp đỡ em rất nhiều trong quá trình thực nghiệm và hoàn thành luận văn. Tôi xin cảm ơn các anh chị, các bạn học viên lớp K8Đ- lớp Cao học Hóa đã trao đổi và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian thực hiện đề tài. Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình tôi, bạn bè tôi - những ngƣời đã luôn bên cạnh động viên và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập và thực hiện luận văn này. Hà nội, ngày 25 tháng 12 năm 2016 Học viên Từ Đức Hùng i
MỤC LỤC MỞ ĐẦU ....................................................................................................... 1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ......................................................................... 2 1.1. Tổng quan về các hợp chất chứa nhân γ-piperidon .................................. 2 1.1.1. Khái quát về dẫn xuất γ-piperidon ........................................................ 2 1.1.2. Một số phƣơng pháp tổng hợp các dẫn xuất chứa nhân γ-piperidon ...... 4 1.2. Một số tính chất hóa học quan trọng của γ-piperidon............................... 7 1.2.1. Phản ứng C-ankyl hóa, C-vinyl hóa và C-aryl hóa tại nhóm carbonyl... 7 1.2.2. Phản ứng tạo liên kết C-N từ nhóm carbonyl ........................................ 9 1.2.3. Phản ứng tại nguyên tử nitơ trong vòng γ-piperidon ........................... 10 1.3 TỔNG QUAN VỀ PHƢƠNG PHÁP DOMENO.................................... 12 1.3.1. Tổng quan tình hình nghiên cứu ở nƣớc ngoài .................................... 12 1.3.2 Phản ứng domino trên cơ sở phản ứng của các anion........................... 14 1.3..3 Phản ứng domino trên cơ sở phản ứng thế SN2 và phản ứng Michael . 15 1.3.4 Phản ứng domino trên cơ sở xúc tác palladi......................................... 15 1.3.5 Phản ứng domino trên cơ sở phản ứng cộng hợp vòng Diels-Alder ..... 16 CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM ................................................................... 29 2.1.Hóa chất và thiết bị................................................................................. 29 2.1.1.Hóa chất và dung môi .......................................................................... 29 2.1.2. Thiết bị xác định cấu trúc ................................................................... 29 2.1.3. Xác định cấu trúc, định tính phản ứng và kiểm tra độ tinh khiết của các sản phẩm tổng hợp đƣợc............................................................................... 30 2.2.Tổng hợp các dẫn xuất 2-oxa-6-azabenzobicyclononane ........................ 30 2.2.1. Tổng hợp chất ban đầu (150): Tên 2,3,5,6-tetraaryl-γ-piperidon ......... 30 2.2.2. Tổng hợp các dẫn xuất từ (152a-152e): Tên chung 2-oxa-6- azabenzobicyclononane. ............................................................................... 31 2.2.3. Khảo sát hoạt tính sinh học ................................................................. 38 ii
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ................................................ 40 3.1. Tổng hợp dẫn xuất 2,6-di(2-hydroxyphenyl)-3,5-diphenylpiperidin-4-one (150)............................................................................................................. 40 3.2. Tổng hợp các dẫn xuất 2-oxa-6-azabenzobicyclononane ....................... 41 3.2.1. Tổng hợp chất (152a).......................................................................... 41 3.2.2. Tổng hợp chất (152b-152e). ............................................................... 44 KẾT LUẬN.................................................................................................. 47 TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................ 48 iii
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT 13 C- NMR Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân carbon-13 (13C Nuclear Magnetic Resonance) DMSO Dimethyl sulfoxide 1 H- NMR Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton (1H Nuclear Magnetic Resonance) HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao IR Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy) MS Phổ khối lƣợng va chạm điện tử (Electron Impact-Mass Spectrometry) H, C Độ chuyển dịch hóa học của proton và cacbon ppm Phần triệu (parts per million) s singlet dd Double doulet CHCl3 Clorofoc EtOH Etanol MeOH Metanol OMe Methoxy SOCl2 Sulfonylchlorua iv
NMR 152e MỞ ĐẦU Nghiên cứu phát triển phƣơng pháp mới tổng hợp các dị vòng có ý nghĩa quan trọng trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ và tổng hợp hóa dƣợc. Khám phá và phát triển các phản ứng tổng hợp mới thúc đẩy và bổ sung vào nền tảng kiến thức và các kỹ thuật thực nghiệm. Trên cơ sở các phƣơng pháp mới có thể ứng dụng để tổng hợp các vật liệu mới cho các ngành khoa học khác nhau. Các hợp chất có chứa vòng piperidin là thành phần của nhiều hợp chất có nguồn gốc thiên nhiên và tổng hợp, có hoạt tính sinh học lý thú, nhiều dẫn xuất đã đƣợc ứng dụng làm thuốc chữa bệnh, chất bảo vệ thực vật, các chất điều hòa sinh trƣởng … nên lớp chất này đã và đang đƣợc nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu [1-6]. Hiện nay, các nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất piperidin mới, nhất là các hợp chất γ-piperidon, có cấu trúc đa dạng, phong phú và thử nghiệm hoạt tính sinh học nhằm tìm kiếm các chất có hoạt tính sinh học cao, cũng nhƣ phát triển các phƣơng pháp mới, hiệu quả, thân thiện với môi trƣờng đƣợc chúng tôi rất quan tâm nghiên cứu. Mục tiêu chính của luận văn là nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa các hợp chất γ-piperidon thành các hợp chất mới 2-oxa-6-azabenzobicyclononane và xác định hoạt tính sinh học của chúng. Đây là hƣớng nghiên cứu mới trong lĩnh vực hóa học piperidin, có ý nghĩa khoa học và thực tiễn cao. Vì vậy chúng tôi đã tiến hành lựa chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính sinh học của các dẫn xuất cua 2-oxa-6- azabenzobicyclononane” có ý nghĩa rất lớn về khoa học và thực tiễn. 1
NMR 152e CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về các hợp chất chứa nhân γ-piperidon 1.1.1. Khái quát về dẫn xuất γ-piperidon Các dẫn xuất chứa nhân γ-piperidon (Hình 1 là thành phần cấu trúc của nhiều loại thuốc hóa dƣợc đƣợc ứng dụng trong thực tiễn điều trị bệnh và ứng dụng trong nông nghiệp (thuốc diệt trừ dịch hại và điều hóa tăng trƣởng). O N R Hình 1 Đặc biệt từ các dẫn xuất γ-piperidon, đã tổng hợp đƣợc nhiều loại thuốc hóa dƣợc hữu ích. Cụ thể, phentanil (2) (Sơ đồ 1) - một trong những loại thuốc giảm đau mạnh nhất piperidin (nó có tác dụng giảm đau mạnh gấp 50 lần so với tác dụng của morphin) và phentanyl đƣợc tổng hợp bằng cách khử imin (1), thu đƣợc bằng phản ứng trùng ngƣng anilin với N-phenetyl-γ- piperidon, và cuối cùng thực hiện propionyl hóa thu đƣợc phenatyl [1- 7]. Ph Ph COEt O N N 1. H - + Ph-NH2 2. (EtO)2O H +,  N N N Ph Ph Ph 1 2 Sơ đồ 1 2
NMR 152e Tất cả các loại thuốc giảm đau họ piperidin nói trên đều có tác dụng lên cơ quan thụ cảm thần kinh opiat (opioid receptor) tƣơng tự nhƣ morphin, cũng tạo sự phụ thuộc thuốc và gây nghiện. Việc nghiên cứu tổng hợp những chất tƣơng tự với mức độ phụ thuộc thuốc thấp, (tính gây nghiện thấp, nhƣng tăng mạnh tác dụng giảm đau) đã cho ra chất picenadol (10) (Sơ đồ 2) – quá trình tổng hợp cũng xuất phát từ dẫn xuất ban đầu là γ-piperidon [1-7]. Ar O Ar 1. Li Ar n-C3H 7 MeO ArLi + Bu -Li+ + C3H 7Br 2. H+ , , - H+ N - LiBr N (- H2O) N Li N Me Me Me Me 3 4 5 6 Ar n-C3H 7 Ar n-C3H 7 Ar n-C3H 7 CH 2O CH 2OH CH 2NMe2 Me HC(O)NMe2, + H 2, x/t. N N N H +,  8 - NHMe2 9 Me 7 Me Me n-C3H7 HO H +, H 2O Me - MeOH N cis-picenadol Me 10 Sơ đồ 2 Sử dụng rộng rãi trong điều trị tâm thần là thuốc droperodol (15) (Sơ đồ 3) - Hoạt chất này cũng đƣợc dùng kết hợp với phentanil cho mục đính an thần và gây mê. Trong quá trình tổng hợp dẫn xuất tetrahydropyridin, phenylendiamin đƣợc ngƣng tụ với chất ban đầu γ-piperidon (11) [1-7]. 3
NMR 152e O N N NH 2 NH 2 COOEt H 2N COOEt COOEt + - EtOH N H 2N N N 11 12 13 Bn Bn Bn NH NH NH N O O O N N 1. H 2/cat. (- PhMe) O O O N 2. Cl N N C6H4F Bn 14 (15) droperidol (16) benperidol F F Sơ đồ 3 Nhƣ vậy, có thể thấy các hợp chất γ-piperidon có vai trò quan trọng trong tổng hợp hóa dƣợc và thu hút đƣợc sự quan tâm chú ý của các nhà hóa học thế giới. 1.1.2. Một số phương pháp tổng hợp các dẫn xuất chứa nhân γ- piperidon Các dẫn xuất γ-piperidon có nhiều ứng dụng trong thực tiễn, đặc biệt là thành phần chính của nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học cao, vì vậy việc phát triển các phƣơng pháp tổng hợp mới, nâng cao hiệu xuất tạo thành γ- piperidon luôn là tâm điểm chú ý của các nhà hóa học [7-11]. Phƣơng pháp phổ biến đƣợc sử dụng tổng hợp γ-piperidon (18) (Sơ đồ 4) - Là dựa trên phản ứng của dẫn xuất axit axetodicacbonoic các anđehit và các amin. 4
NMR 152e O O R1 R2 2 R4CHO R1 R2 R3NH2 R4 N R4 R3 17 18 Sơ đồ 4 Srinivasan và các cộng sự đã tổng hợp thành công 2,6-diarylpiperidon (21) (Sơ đồ 5) - Khi sử dụng dung dịch amoniac trong môi trƣờng rƣợu với sự có mặt của xúc tác L-prolin [12]. Xúc tác L-prolin làm tăng đáng kể tốc độ phản ứng và tăng hiệu suất phản ứng lên từ 1,5 đến 5 lần so với phƣơng pháp thông thƣờng. O CHO R O NH 3 (aq) R + L-Proline N (cat.) H R1 19 20 R1 21 R1 R = H, Me, CHMe2, COOEt R1=H, 4-Me, 4-Cl, 2-Cl, 4-OMe, 2-OMe Sơ đồ 5 Louis V. Adriaenssens thuộc đại học Glasgow, vƣơng quốc Anh đã thực hiện thành công quá trình chuyển hóa dẫn xuất este-imin của β- aminoaxit (22) thành γ-piperidon (23) (Sơ đồ 6) - Với các nhóm thế tại vị trí 2, 6. Phản ứng tổng hợp sử dụng phƣơng pháp chiếu xạ vi sóng với xúc tác là dimetyltitanocen [13]. 5
NMR 152e R1 R2COR3 R3 R1 CO 2Me CO 2Me H2N Et3N, CH2Cl2 , Na2 SO4 R2 N HCl or Et3N, PhMe,  22 Cp2 TiMe2 ; PhMe-THF; MW 65oC; 10 min O R3 R1 OMe H+ R3 R2 N R2 N R1 H 23 Sơ đồ 6 Xiao Dong Jia cùng các cộng sự đã thực hiện thành công phản ứng Mannich kép (cross double Mannich reaction), sử dụng xúc tác I2 tạo thành sản phẩm γ-piperidon (24a, b) (Sơ đồ 7) với hiệu xuất cao [14]. Comment [HT1]: () Ph O O O N Ar1 cat. I2 (20 mol %) + + MeCN, r.t., 12h Ph Ar2 N Ar1 Ar1 N Ar 2 N Ar 2 Ph Ph (24a) (24b) Sơ đồ 7 Yan-Hong He lần đầu tiên đã áp dụng phản ứng Diels-Alder từ ba tác nhân là andehit thơm, amin thơm và 2-cyclohexen-1-on với xúc tác là enzyme HEWL (Hen Egg White Lysozyme) nhận đƣợc γ-piperidon (25) (Sơ đồ 8 ) - Comment [HT2]: () Với hiệu xuất 98% và độ chọn lọc lập thể endo/exo tƣơng ứng là 90:10 [15]. O Ar 1-CHO O H O Ar 1 Hen Egg Ar 1 H + + Ar 2-NH2 White Lysozyme N N Ar 2 Ar 2 end o 25 exo Sơ đồ 8 6
NMR 152e Qua các tài liệu nghiên cứu tổng quan, có thể nhận thấy các hợp chất γ- piperidon thu hút đƣợc sự quan tâm của các nhà hóa học tổng hợp hữu cơ… Ngày càng nhiều các phƣơng pháp tổng hợp mới đã đƣợc áp dụng: Phản ứng one-pot, phản ứng domino, phản ứng sử dụng xúc tác dị thể, phản ứng sử dụng xúc tác enzyme… Tất cả các phƣơng pháp đều nhằm mục đích nâng cao hiệu suất, giảm thiểu chi phí hóa chất, thời gian, năng lƣợng … Có đƣợc Comment [HT3]: … những thành công nhất định. 1.2. Một số tính chất hóa học quan trọng của γ-piperidon 1.2.1. Phản ứng C-ankyl hóa, C-vinyl hóa và C-aryl hóa tại nhóm carbonyl Do có khả năng phản ứng cao nên các hợp chất γ-piperidon có thể đƣợc chuyển hóa thành nhiều dẫn chất có cấu trúc phong phú và chờ đợi nhiều hoạt tính sinh học lý thú. Các công trình nghiên cứu chuyển hóa các dẫn xuất γ- piperidon chủ yếu theo các hƣớng sau đây [7-9]. * Phản ứng C-ankyl hóa: Nhóm carbonyl dễ dàng tham gia phản ứng với các hợp chất cơ kim và tạo sản phẩm C-ankyl hóa. Harriman và các đồng sự đã nghiên cứu phản ứng của piperidon (26) với dung dịch MeLi (29) trong ether thu đƣợc sản phẩm (27) Comment [HT4]: () không in đậm với hiệu xuất 51%; tuy nhiên, khi đảo ngƣợc trình tự các tác nhân, cho từ từ MeLi vào dung dịch piperidone (26) chỉ thu đƣợc sản phẩm dimer duy nhất (28) (Sơ đồ 9) với hiệu xuất 55% [16]. Comment [HT5]: () 7
NMR 152e O N OH O Me OH Ph cho MeLi cho (29) vào dd ( 29 ) vào dd MeLi (-78 oC) N N N Bn Bn Bn 28 26 27 Sơ đồ 9 * Phản ứng C-vinyl hóa: Phản ứng của γ-piperidon với hợp chất (30) tạo thành các hợp chất Comment [HT6]: () ko in đậm xyanovinylpiperidin (31) ( Sơ đồ 10 ), khi có mặt của natri hyđrua và hiệu xuất phản ứng đạt 95% [17]. CN Et O O O P + O monoglime N NaH, 5 oC, 1 - 1.5h N CN Et R -(EtO)2PO2H R 30 R = H; 31 R = -COOCMe3 Sơ đồ 10 γ-Piperidon phản ứng với ankin khi có mặt của KOH và tạo thành sản phẩm 4-etynylpiperidol (32) [18]. O HO C C R R C CH N N 32 Me Me 8
NMR 152e * Phản ứng C-aryl hóa: T. M. Linders đã aryl hóa thành công γ-piperidon với dẫn xuất 1,4- dimethoxybenzen khi có mặt của bazơ mạnh BuLi tạo thành sản phẩm (33) (Sơ đồ 11), với hiệu xuất 44% [19]. O Me Me Me O O Me O O HO Me O BuLi + H +, , 1h 0oC N N N O Me Me Me Me 33 Sơ đồ 11 D. A. Klumpp đã nghiên cứu phản ứng ngƣng tụ γ-piperidon với benzen trong sự có mặt của axit trifluorometanosulfonic tạo thành sản phẩm (34) (Sơ đồ 12) với hiệu suất cao [20]. O C6H 6 F 3C-SO 3H, 20oC, 3h N N R = H; R R = Bn; R 34 R = n-Pr. R = H, n-Pr, Bn Sơ đồ 12 1.2.2. Phản ứng tạo liên kết C-N từ nhóm carbonyl Phản ứng amin hóa kết hợp với khử hóa nhóm carbonyl dẫn xuất γ- piperidon bởi các hợp chất indolenine sẽ cho sản phẩm chứa N-(piperidin-4- yl) (35) [21] (Sơ đồ 13) - Là sản phẩm trung gian điều chế hoạt chất có tác dụng chống loạn thần. 9
NMR 152e R4 R2 O R3 R1 R4 N R1 + R3 1. Pd/C, MeOH, 50 oC, 12h 35 N 2. KOH, i-PrOOH, , 24h, -COOEt N H N R2 H C O OEt R1, R2 = H, Cl, I, Br, ankyl C1-C6, alcoxy C1-C6; R3, R4 = H, ankyl C1-C6, Ph, C6H4-X; (X=Cl, OH, NO 2, CN ...) Sơ đồ 13 Hợp chất kháng histamin (37) đƣợc tổng hợp nhờ phản ứng amin khử hóa hợp chất piperidon (36) bởi metylamin và sau cùng là phản ứng ankyl hóa (Sơ đồ 14) [22]: O OR2 N 1. MeNH2 N Me N 2. [H]; R1 N N N N OR2 N N N 3. Cl N R1 37 36 R1 = H, -CH2C6H 4-Hal; R2=H, -CH 2-Hal, CH 2Ph, CH 2OCH 2Ph Sơ đồ 14 1.2.3. Phản ứng tại nguyên tử nitơ trong vòng γ-piperidon Hoạt chất kính thích đƣờng tiêu hóa (ruột và dạ dày) (38) đã đƣợc tổng hợp từ hợp chất γ-piperidon qua một số bƣớc phản ứng nhƣ đƣợc mô tả trong (Sơ đồ 15) [23]. Comment [HT7]: () 10
NMR 152e O OMe O MeO OH O R C + PhMe, TEA, N MeOH/NaOH OCH2I, DMF, Cl N 16h N 20 oC, 14h 0 oC, 3h H R=F O R O R CH 2-CH2-O- MeO OMe NOBn H NH 2 OMe H OMe NH 2OBn [H] OMe PhMe, Py, 3h THF, 0oC N N N R O R Cl O R H 2N O MeO NH Cl COOH H H H 2N OMe OMe N 38 R Sơ đồ 15 Các hợp chất amit (41) là sản phẩm của quá trình N-axyl hóa γ- piperdon (39) bởi các dẫn xuất cloanhydrit (40). Amit (41) đƣợc sử dụng nhƣ các hợp chất trung gian trong tổng hợp hoạt chất chống virus (42) [24]. (Sơ đồ 16) C6H 4Br-4 N OEt HO OH O Me N Cl + Ar N O 40 N N H HCl O C Ar O C Ar 39 Me Me N 41 42 Ar = , N N Me Me 11
NMR 152e Sơ đồ 16 Tóm lại, qua các ví dụ về khả năng phản ứng của các trung tâm hoạt động trong nhân γ-piperidon, có thể nhận thấy rằng các hợp chất có độ hoạt động hóa học cao, dễ dàng tham gia vào các quá trình chuyển hóa, hứa hẹn tạo ra nhiều sản phẩm, nhiều hợp chất mới có cấu tạo, tính chất và ứng dụng hữu ích (thể hiện hoạt tính sinh học tốt). 1.3 TỔNG QUAN VỀ PHƢƠNG PHÁP DOMENO 1.3.1. Tổng quan tình hình nghiên cứu ở nƣớc ngoài Khái niệm phản ứng domino đƣợc đƣa ra bởi Tietze, đó là phản ứng tạo ra nhiều liên kết mới xảy ra trong cùng một điều kiện phản ứng mà không cần bổ sung thêm tác nhân hoặc xúc tác do kết quả tƣơng tác của các trạng thái trung gian hình thành từ giai đoạn trƣớc đó. Trên thế giới có nhiều công trình nghiên cứu ứng dụng phản ứng domino trong tổng hợp các hợp chất dị vòng có cấu trúc lập thể phức tạp. Ƣu điểm nổi bật của phản ứng domino là độ chọn lọc lập thể cao, phản ứng chỉ qua một bƣớc duy nhất mà không cần phân lập các hợp chất trung gian. Hơn nữa, phản ứng này thân thiện với môi trƣờng do tránh sử dụng các tác nhân và dung môi độc hại, quá trình phản ứng xảy ra êm dịu. 1.3.1.Phản ứng domino trên cơ sở phản ứng Michael Phản ứng Michael domino đƣợc sử dụng rất hiệu quả trong tổng hợp các hợp chất thiên nhiên đặc biệt là tổng hợp bất đối xứng. Scheerer và các cộng sự tổng hợp lập thể diterpen salvinorin A là một hoạt chất hƣớng thần gây ảo giác mạnh [1] (Sơ đồ 17). Trong chuỗi phản ứng tổng hợp, trải qua hai phản ứng Michael liên tiếp tạo thành chìa khóa trung gian từ chất đầu (43) sử dụng xúc tác tetra-n-butylamoni florua (TBAF). Hiệu suất phản ứng tạo thành diastereome (44) đạt 99% và độ chọn lọc lập thể 99%. 12
NMR 152e O O O O O O O O BOMO H H H TBAF BOMO AcO O O O O O -78 oC to 5 oC OH OH CH(OMe)2 CH(OMe)2 99% CO2 Me 43 44 de: 99% salvinorin A Michael O O H H H O O O BOMO BOMO O H Michael O (MeO) 2HC O O O CH(OMe)2 Sơ đồ 17 Atta và Pathak phát triển phản ứng Michael bất đối xứng là phản ứng alkyl hóa nội phân tử tạo thành dị vòng 6 cạnh và cacbocyclic chứa ba trung tâm bất đối xứng cạnh nhau [2]. Phản ứng domino xảy ra giữa vinyl sulfon lập thể và diankyl manolat tạo thành đối quang tinh khiết (46) với hiệu suất và độ chọn lọc lập thể cao (Sơ đồ 18). RO2C CO2 R MsO t-BuOK + CH2 (CO2 R) 2 THF, rt BnO SO 2p-Tol BnO SO 2p-Tol OBn OBn R = Me: 68% 45 46 R = Et: 70% de > 99% R = CN: 68% Sơ đồ 18 Năm 2010, Lu và cộng sự công bố con đƣờng tổng hợp Tamiflu xuất phát từ dietyl D-tactrat [3] (Sơ đồ 19). Giai đoạn chìa khóa là phản ứng domino Michael Horner Wadsworth Emmons xuất phát từ nitroankan lập thể (47). Sản phẩm là hợp chất vòng cyclohexen (48) với tỷ lệ hai đồng phân 3:1. Hỗn hợp (48) chuyển thành Tamiflu qua ba giai đoạn nữa. 13
NMR 152e O DBU, LiCl i-Pent O CO2 Et i-Pent O CHO EtO i-Pent O CO2 Et + MeCN P CO2Et + NO2 EtO AcHN AcHN AcHN -15 o C to 0 oC NO 2 NO 2 47 48 san pham chinh 61% (3:1) san pham phu CO2 Et i-Pent O CO2 Et i-Pent O CHO OEt P OEt AcHN AcHN O NO 2 NH 2 Sơ đồ 19 Năm 2007, Nagasaka công bố phản ứng cộng Michael và phản ứng Mannich trên dị tố sử dụng TiCl4/tetra-n-butylamoni iodua [4] (Sơ đồ 20). Phản ứng chuyển vị nội phân tử xảy ra giữa α,β-cacbonyl không no là oxazolidinon và N-acyliminium ion trung gian đƣợc sinh ra từ phản ứng. Phản ứng trải qua giai đoạn tạo phức iodo titanium enolat (50), trung gian (50) tham gia phản ứng Michael tạo thành indolizidin lập thể (51) chứa 3 trung tâm bất đối với hiệu suất và độ chọn lọc lập thể chấp nhận đƣợc. R R OEt TiCl4 (3 equiv.) O O O H OTBAl (1.5 equiv.) N N N O N N N O I O O I O O AcOEt/CH 2Cl2 O Ti R O -20 o C to 40 o C Ln 49 H 50 51 R = Ph, 60 %, de = 30% R = Bn, 58%, de = 80% Sơ đồ 20 1.3.2 Phản ứng domino trên cơ sở phản ứng của các anion Đây là con đƣờng sử dụng rất hiệu quả trong tổng hợp toàn phần. Giai đoạn đầu là phản ứng tạo thành anion trung gian hoặc tác nhân nucleophil do kết quả của quá trình cộng hợp Michael, tiếp theo anion tạo thành sẽ tham gia vào phản ứng domino. Ghorai phát triển phản ứng domino bất đối dựa trên phản ứng ngƣng tụ imino andol và cộng hợp aza-Michael trên cơ chất α-arylmethyliden-β-keto este (Sơ đồ 21) [5]. Phản ứng của 2-aryl-N-sulfinylaldimin (52) và (E)-etyl 2- 14