Luận văn Thạc sĩ Hoá học: Tổng hợp và hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất dị vòng dibenzo-1,7- dioxa- 4,11-diazacyclotetradecine

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:142

Thêm vào BST

Báo xấu

49
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Nội dung Luận văn này nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất azacrown ether mớichứa dị vòng nitrogen. Áp dụng phản ứng ngưng tụ đa tác nhân vào tổng hợp các hợp chất mới có chưa vòng azacrown ether và dị vòng piperidone với mong muốn thu được sản phẩm có hoạt tính sinh học cao. Mời các bạn cùng tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận văn Thạc sĩ Hoá học: Tổng hợp và hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất dị vòng dibenzo-1,7- dioxa- 4,11-diazacyclotetradecine

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN --------------------- Nguyễn Tiến Đạt TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA CÁC DẪN XUẤT DỊ VÒNG DIBENZO-1,7-DIOXA- 4,11-DIAZACYCLOTETRADECINE LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội – Năm 2020
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN --------------------- Nguyễn Tiến Đạt TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA CÁC DẪN XUẤT DỊ VÒNG DIBENZO-1,7-DIOXA- 4,11-DIAZACYCLOTETRADECINE Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ Mã số: 8440112.02 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS Lê Tuấn Anh Hà Nội – Năm 2020
LỜI CẢM ƠN Luận văn thạc sĩ này được thực hiện tại phòng thí nghiệm Hóa học Hữu cơ 2 – Khoa Hóa học – Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội. Để có được những kết quả này, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS. TS. Lê Tuấn Anh và PGS.TS. Trần Thị Thanh Vân, người đã giao đề tài, tận tình hướng dẫn, chỉ bảo và tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp tôi hoàn thành bài báo cáo Nghiên cứu khoa học của mình. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn các thầy cô giáo trong bộ môn Hóa Hữu cơ - khoa Hóa học - trường Đại học Khoa học Tự Nhiên đã truyền đạt và trang bị kiến thức cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Cuối cùng tôi muốn gửi lời cảm ơn tới các bạn trong nhóm phòng Hóa Hữu Cơ 2, những người luôn nhiệt tình giúp đỡ em trong quá trình thực nghiệm. Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng năm 2020. Học viên Nguyễn Tiến Đạt
MỤC LỤC MỞ ĐẦU ............................................................................................................ 1 CHƯƠNG I. TỔNG QUAN .............................................................................. 2 1.1 Khái niệm chung ......................................................................................... 2 1.1.1 Crown ethers ........................................................................................ 2 1.1.2 Một số phương pháp căn bản tổng hợp crown ethers............................. 3 1.1.3 Azacrown ether..................................................................................... 4 1.1.4 Crownophane ....................................................................................... 6 1.1.5 Podand.................................................................................................. 9 1.1.6 Thiapodands ....................................................................................... 10 1.2 Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân.................................................................. 11 1.2.1 Khái niệm chung ................................................................................ 11 1.2.2 Các phản ứng ngưng tụ đa tác nhân .................................................... 13 1.3 Sơ lược hóa học piperidone và một số dẫn xuất ......................................... 16 1.3.1 Piperidone .......................................................................................... 16 1.3.2 Một số dẫn xuất piperidone................................................................. 16 1.4 Hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất diazacrown ether ......................... 20 CHƯƠNG II. THỰC NGHIỆM ..................................................................... 23 2.1 Tổng hợp dẫn xuất 1,5-dioxa-3-azapentane (3) ......................................... 25 2.2 Tổng hợp podand 1,5-bis(1-phenoxy)-3-azapentane (5)............................ 25 2.3 Tổng hợp podand 1,5-bis(1-naphthaloxy)-3-azapentane (7) ...................... 26 2.4 Tổng hợp 1,5- bis(2-formylphenthio)-3-oxapentane (10) .......................... 27 2.5 Tổng hợp 11-tosyl-22,24-diphenyl-8,14-dioxa-11,25-diaza-tetracyclo [19.3.1.02,7.015,20]pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-23-one (12a) ............. 28 2.6 Tổng hợp ethyl-23-oxo-11-tosyl-8,14-dioxa-11,25-diaza-tetracyclo [19.3.1.02,7.015,20 ] pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-22-carboxylate (12b) .............................................................................................................. 29 2.7 Tổng hợp 11-tosyl-22-methyl-8,14-dioxa-11,25-diaza-tetracyclo [19.3.1.02,7.015,20] pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-23-one (12c)........ 30 2.8 Tổng hợp 11-tosyl-22-phenyl-8,14-dioxa-11,25-diaza-tetracyclo [19.3.1.02,7.015,20] pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-23-one (12d) ....... 31
2.9 Tổng hợp 15-tosyl-30,32-diphenyl-12,18-dioxa-15,33-diazahexacylo- [27.3.1.02,11.03,8.022,27]-tritriaconta-2,4,6,8,10,19(20),21,23,25,27-31-one (13a)............................................................................................................... 32 2.10 Tổng hợp ethyl 31-oxo-15-tosyl -12,18-dioxa-15,33-diazahexacylo- [27.3.1.02,11.03,8.022,27]-tritriaconta-2,4,6,8,10,19(20),21,23,25,27-decaen- 30- carboxylate (13b) ..................................................................................... 33 2.11 Tổng hợp 23,25-diphenyl-7-oxa-4,10-dithia-2(2,6)-piperidina-1,3(1,2)- dibenzenacyclodecaphan-24-one (14a)............................................................ 34 2.12 Tổng hợp 23-methyl-7-oxa-4,10-dithia-2(2,6)-piperidina-1,3(1,2)- dibenzenacyclodecaphan-24-one (14b) ........................................................... 35 2.13 Tổng hợp 23-phenyl-7-oxa-4,10-dithia-2(2,6)-piperidina-1,3(1,2)- dibenzenacyclodecaphan-24-one (14c)............................................................ 36 2.14 Tổng hợp 23-isopropyl-7-oxa-4,10-dithia-2(2,6)-piperidina-1,3(1,2)- dibenzenacyclodecaphan-24-one (14d2.) ........................................................ 37 2.2 Khảo sát hoạt tính gây độc tế bào trên một số dòng tế bào ung thư .......... 38 CHƯƠNG III. THẢO LUẬN KẾT QUẢ ....................................................... 40 3.1 Tổng hợp các dẫn xuất podand – tiền chất quan trọng trong tổng hợp các crown ether mới. ............................................................................................ 42 3.2 Tổng hợp các dẫn xuất diazacrown ether trong điều kiện phản ứng đa tác nhân Soldatenkov ........................................................................................... 48 TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................... 64 DANH MỤC PHỔ ........................................................................................... 68
DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Các phương pháp cơ bản tổng hợp crown ether .............................................. 4 Sơ đồ 1.2 Một trong số các con đường tổng hợp azacrown ether .................................... 5 Sơ đồ 1.3 Quy trình điều chế Fe3O4 SiO2 / aza-Crown ete-Cu (ІІ) .................................. 6 Sơ đồ 1.4 Phản ứng thế nucleophile, tổng hợp crownophane .......................................... 8 Sơ đồ 1.5 Phản ứng rearrangement, tổng hợp crownophane ........................................... 8 Sơ đồ 1.6 Phản ứng ghép cặp, tổng hợp crownophane ................................................... 9 Sơ đồ 1.7 Sơ đồ tổng quát phản ứng Hantzsch ............................................................. 13 Sơ đồ 1.8 Tổng hợp quang hóa của Hantzsch 1,4-dihydropyridines. ............................ 13 Sơ đồ 1.9 Phản ứng Petrenko-Kritschenko ................................................................... 14 Sơ đồ 1.10 Phản ứng Passerini..................................................................................... 14 Sơ đồ 1.11 Tổng hợp các dẫn xuất norstatine mới. ....................................................... 15 Sơ đồ 1.12 Phản ứng Ugi ............................................................................................. 15 Sơ đồ 1.13 Phản ứng Ugi trong quá trình tổng hợp Ecteinascidin 743. ......................... 16 Sơ đồ 1.14 Con đường tổng hợp Fetanyl ...................................................................... 17 Sơ đồ 1.15 Sự chuyển hóa 1,3- Dimethi- 4- piperidone tạo thành prodin...................... 18 Sơ đồ 1.16 Phản ứng tổng hợp promedol từ 1,2,3- Trimethyl- 4-piperidone ................. 19 Sơ đồ 1.17 Phản ứng tổng hợp 2-(4-methylphenyl)-3-methyl-6-(4-chlorophenyl)- piperidin-4-one ............................................................................................................ 20 Sơ đồ 1.18 Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân tổng hợp các dẫn xuất crown ether ............ 20 Sơ đồ 2.1 Tổng hợp dẫn xuất 1,5-dioxa-3-azapentane (3) ............................................ 25 Sơ đồ 2.2 Tổng hợp podand 1,5-bis(1-phenoxy)-3-azapentane (5) ............................... 25 Sơ đồ 2.3 Tổng hợp podand 1,5-bis(1-naphthaloxy)-3-azapentane (7) ....................... 26 Sơ đồ 2.4 Tổng hợp 1,5- bis(2-formylphenthio)-3-oxapentane (10)............................. 27 Sơ đồ 2.5 Tổng hợp dibenzodiazacrown ether (12a) ................................................... 28 Sơ đồ 2.6 Tổng hợp diazacrown ether (12b) ............................................................... 29 Sơ đồ 2.7 Tổng hợp diaza crown ether (12c)............................................................... 30 Sơ đồ 2.8 Tổng hợp diazacrown ether (12d) ............................................................... 31 Sơ đồ 2.9 Tổng hợp diazacrown ether (13a) ............................................................... 32 Sơ đồ 2.10 Tổng hợp diazacrown ether (13b) ............................................................. 33 Sơ đồ 2.11 Tổng hợp diazarown ether (14a) ............................................................... 34 Sơ đồ 2.12 Tổng hợp diazacrown (14b) ...................................................................... 35 Sơ đồ 2.13 Tổng hợp diazacrown ether (14c) .............................................................. 35 Sơ đồ 2.14 Tổng hợp diazacrown ether (14d) ............................................................. 36 Sơ đồ 3.1 Con đường tổng hợp tiền chất podand (5) (7) ............................................... 42 Sơ đồ 3.2 Cơ chế tạo thành hợp chất trung gian 1,5-dioxa-3-azapentane ...................... 43 Sơ đồ 3.3 Cơ chế tạo thành các tiền chất podand (5) (7)............................................... 44 Sơ đồ 3.4 Sơ đồ tổng hợp podand (10) ......................................................................... 44 Sơ đồ 3.5 Cơ chế SNAr phản ứng tạo thành tiền chất podand (10) ............................... 45 Sơ đồ 3.6 Tổng hợp các dẫn xuất crown ether (12) (13) từ các tiền chất podand (5) (7) 47 Sơ đồ 3.7 Tổng hợp các dẫn xuất crown ether (14) ...................................................... 51 Sơ đồ 3.8 Cơ chế phản ứng tổng hợp các dẫn xuất crown ether .................................... 53
DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Kết quả thí nghiệm hoạt tính gây độc tế bào ....................................... 21 Bảng 1.2 Giá trị IC50 của 4 mẫu dương tính qua thử sơ bộ ................................. 21 Bảng 3.1 Đặc trưng các vùng chuyển dịch proton trên phổ 1H NMR của dẫn xuất crown ether (12) (13) ......................................................................................... 49 Bảng 3.2 Đặc trưng hóa lý của các dẫn xuất crown ether (12) (13) .................... 51 Bảng 3.3 Liên kết Hydro của hợp chất 12a ........................................................ 53 Bảng 3.4 Đặc trưng các vùng chuyển dịch proton trên phổ 1H NMR của dẫn xuất crown ether (14) ................................................................................................ 55 Bảng 3.5 Đặc trưng hóa lý của các dẫn xuất crown ether (14)............................ 56 Bảng 3.6 Kết quả khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của một số dẫn xuất tổng hợp được .................................................................................................................. 59 Bảng 3.7 Kết quả IC50 test ................................................................................. 60
DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 1.1. Ví dụ về crown ether ............................................................................ 2 Hình 1.2. Ví dụ về azacrown ether ....................................................................... 5 Hình 1.3. Crownopyridinophanes ........................................................................ 8 Hình 1.4. Ví dụ về các podand ............................................................................. 9 Hình 1.5. Cấu trúc X- Ray của europium(III) podand ........................................ 10 Hình 1.6. Hằng số liên kết log K của cation K+ với các crown ether và podand . 10 Hình 1.7. Một số ví dụ về Thiapodand ............................................................... 11 Hình 1.8. Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân và phản ứng từng bước thông thường 12 Hình 3.1. Phổ 1H NMR của podand (5) ............................................................. 43 Hình 3.2. Phổ 1H NMR của podand (5) ............................................................. 44 Hình 3.3 Cấu tạo phân tử của hợp chất 12a........................................................ 46 Hình 3.4 Liên hết hydro và cấu tạo của dimer hợp chất 12a............................... 47
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DMF Dimethylformamide DMSO Dimethyl sulfoxide FL Ung thư tử cung Hep-G2 Ung thư gan IR Phổ hồng ngoại MCF7 Ung thư vú MCRs Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân HRMS Phổ khối lượng hiệu năng cao Rf Hệ số lưu THF Tetrahydrofuran TLC Sắc kí lớp mỏng TMS Tetramethylsilane Tonc Nhiệt độ nóng chảy TsCl 4-Toluenesulfonyl chloride RD Ung thư cơ vân tim PC3 Ung thư tuyến tiền liệt Lu1 Ung thư phổi
MỞ ĐẦU Trong những năm gần đây, các nghiên cứu về hợp chất crown ether đã thu hút được sự quan tâm chú ý của các nhà hóa học, vật lý kỹ thuật,.... Các kết quả nghiên cứu bước đầu cho thấy các hợp chất crown ether chứa đồng thời các tiểu dị vòng có nitrogen như: piperidone, pyridine, triazine,... có khả năng thể hiện hoạt tính gây độc tế bào tốt trên các dòng tế bào ung thư như: dòng ung thư gan Hep- G2, ung thư phổi LU1, ung thư cơ vân tim RD, ung thư biểu mô vú MCF-7, ung thư cổ tử cung FL, ung thư tiền liệt tuyến PC3,… Trong hóa học tổng hợp, phản ứng ngưng tụ đa tác nhân (MCRs) được áp dụng rất phổ biến bởi những ưu điểm của chúng như dễ dàng thực hiện, hiệu suất phản ứng cao hay có thể áp dụng linh hoạt cho tổng hợp đa dạng các dẫn xuất. Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân rất hữu ích đối với tổng hợp các dị vòng, là công cụ quan trọng đối với tổng hợp và phát triển thuốc. Chúng dần đóng vai trò quan trọng đối với hóa học tổ hợp, là công cụ mạnh góp phần tạo ra sự đa dạng các hợp chất hóa học. Chính vì vậy, việc nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất azacrown ether mới- chứa dị vòng nitrogen được rất nhiều các nhà nghiên cứu khoa học trên thế giới quan tâm. Chúng tôi đã áp dụng phản ứng ngưng tụ đa tác nhân vào tổng hợp các hợp chất mới có chưa vòng azacrown ether và dị vòng piperidone với mong muốn thu được sản phẩm có hoạt tính sinh học cao. Với những cơ sở nhận định trên, chúng tôi lựa chọn đề tài luận văn thạc sĩ là “Tổng hợp và hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất dị vòng dibenzo-1,7- dioxa- 4,11-diazacyclotetradecine” với mục tiêu nghiên cứu phương pháp tổng hợp mới và khảo sát hoạt tính sinh học của sản phẩm thu được… 1
CHƯƠNG I. TỔNG QUAN 1.1 Khái niệm chung 1.1.1 Crown ether Crown ether là những hợp chất vòng hữu cơ, được coi như là các đại dị vòng đơn giản, hữu ích (đóng vai trò làm phối tử trong hóa học phức chất) và rất phổ biến trong hóa học siêu phân tử như là một chất tạo phức với cả cation kim loại và hữu cơ. Chúng có cấu trúc là một polyether tuần hoàn, sản phẩm oligomer hóa của ethylene glycol (-OCH2CH2O-)n [28]. Danh pháp được gọi theo thứ tự: - Số lượng và loại vòng polyether - Tổng số nguyên tử trong vòng polyether - Crown - Số lượng oxy các nguyên tử trong vòng và vĩ tố: ether 12-crown-4-ether Dibenzo-12-crown-4-ether Hình 1.1. Ví dụ về crown ether Việc phát hiện ra crown ether vào năm 1967 đã mang lại giải thưởng Nobel Hóa học năm 1987 cho Charles Pedersen, một nhà hóa học làm việc tại công ty du Pont de Nemours của Mỹ. Tuy nhiên, thật may mắn, quá trình tổng hợp ban đầu của Pedersen về crown ether, dibenzo-18-crown-6 là tình cờ khi cố gắng thực hiện tổng hợp diol mạch thẳng [28]. Hóa học crown ether đã có nhiều năm nghiên cứu phát triển và ứng dụng trong khoa học kỹ thuật, công nghệ và đời sống – góp phần vào sự hình thành và phát triển chuyên ngành hóa học mới là hóa học các hợp chất crown ether (thuộc hóa học các hợp chất đại dị vòng macroheterocycle) – với hàng nghìn công trình 2
nghiên cứu, sách tham khảo và sáng chế về các phương pháp tổng hợp, tính chất và ứng dụng của crown ether [26]. Khả năng tạo phức cao với các ion kim loại kiềm, kiềm thổ và kim loại chuyển tiếp (có trong thành phần của nhiều muối vô cơ, KF, KCl, CuCl, CoBr2,…) giúp tăng khả năng hòa tan và chuyển các ion kim loại này vào trong các dung môi không phân cực, một phần vai trò như các chất xúc tác chuyển pha và vận chuyển ion. Ngoài ra, crown ether cũng thể hiện hoạt tính hữu ích như kháng nấm, kháng khuẩn, ức chế sự phát triển các tế bào ung thư,... [9, 17, 32, 34]. 1.1.2 Một số phương pháp căn bản tổng hợp crown ethers Pedersen đã mô tả tổng cộng sáu phương pháp tổng hợp crown ether trong công trình nghiên cứu của mình, những điều này chính là cơ sở cho các phản ứng tạo crown ether hiện nay (sơ đồ 1.1). Hầu hết các crown ether mới được điều chế bằng phương pháp (a) hoặc (b). Tất cả các phương pháp được trình bày trong sơ đồ là các ví dụ về tổng hợp ether Williamson, mặc dù nó là một ví dụ về phương pháp (c) dẫn đến việc điều chế ban đầu của dibenzo-20-crown-6. Phương pháp (e) (chu trình trong phân tử) không phải là một phương pháp đặc biệt khả thi về mặt tổng thể vì nguyên liệu ban đầu không có sẵn và thường là hiệu suất thấp. Ví dụ, 20-crown-6 có thể được điều chế bằng phương pháp này với hiệu suất 1,8%, mặc dù đã thu được với hiệu suất tuyệt vời đối với các chu trình oligoethylenglycol [HO(CH2CH2O)nH] bằng cách thêm chậm p-toluenesulfonyl chloride vào huyền phù của hiđroxit kim loại kiềm đóng vai trò là base. Nói chung, việc sử dụng ngày càng nhiều chức năng của tosylate (p-toluenesulfonate, MeC6H4SO2, Ts) như một nhóm rời thay vì chloride thường dẫn đến hiệu suất ngày càng tốt hơn [28]. 3
Sơ đồ 1.1 Các phương pháp cơ bản tổng hợp crown ether 1.1.3 Azacrown ether Nếu thay thế một hay nhiều nguyên tử oxygen trong vòng crown bằng nguyên tử nitrogen (N) sẽ thu được nhóm các hợp chất azacrown ether: 4
Aza-12-crown-4-ether Triaza-12-crown-4-ether Hình 1.2. Ví dụ về azacrown ether Việc tổng hợp các azacrown ether cũng dựa trên cơ sở các phương pháp tổng hợp nên crown ether. Có rất nhiều con đường, phương pháp và các vật liệu khác nhau để có thể tổng hợp tạo thành các đại dị vòng azacrown ether. Sơ đồ 1.2 Một trong số các con đường tổng hợp azacrown ether Một số hợp chất ether vòng đã tìm thấy trong tự nhiên có chứa oxygen hoặc nitrogen trong vòng có khả năng tạo phức với ion kim loại, đóng vai trò chuyển tải các ion qua màng sinh hoá [2, 3]. Trong những năm đây, các nghiên cứu về azacrown ether đang được tiến hành rộng rãi vì ứng dụng của chúng trong nhiều lĩnh vực sản xuất và công nghệ. Azacrown ether được biết đến với tính ái lực cao và tính chọn lọc của chúng để 5
liên kết các kim loại chuyển tiếp. Chúng được sử dụng rất nhiều trong các lĩnh vực xúc tác, cảm biến và làm thụ thể trong hóa học. Một số ví dụ điển hình, chất xúc tác nano từ tính mới và hiệu quả đã được chế tạo bằng cách ghép cộng hóa trị của phức hợp azacrown ether Cu(II) với sự góp mặt của oxit sắt được phủ silica. [8] Sơ đồ 1.3 Quy trình điều chế Fe3O4 SiO2 / aza-Crown ete-Cu (ІІ) Sự có mặt của các nguyên tử nitrogen giúp các azacrown ether hình thành tương tác tốt hơn với cả kim loại kiềm và kim loại chuyển tiếp, do đó có một số đặc tính thú vị. Chúng có thể được ứng dụng để sản xuất thấu kính nhãn khoa, vật liệu trong suốt, màng nhựa, vật liệu hứa hẹn cho việc lưu trữ và hình ảnh thông tin, v.v. 1.1.4 Crownophane Crownophane là các phân tử bao gồm một gốc crown ether linh hoạt làm đơn vị cầu nối và một khung chứa các nhân thơm [31]. Tên gọi crownophane được đặt ra từ crown ether và nhân thơm, là một nhóm bao gồm nhiều vật liệu được liệt 6
kê trong hóa học siêu phân tử. Do đó, các crownophane được định nghĩa là “các crown ether có chứa các nhân thơm” [16]. Nhiều hợp chất crown ether cổ điển đã được mô tả trong tài liệu với sự tạo phức của chúng với các cation kim loại. Các hợp chất có chứa nhân thơm hiện nay đang rất được ưa chuộng trong hóa học siêu phân tử, là do các khả năng đặc biệt liên quan đến cấu trúc của chúng. Ví dụ, những thay đổi về cấu trúc của 2,11-dithia (3,3) metacyclophane đã được nghiên cứu kỹ. Các hợp chất crownophane được sử dụng rộng rãi làm chất xúc tác, chất mang phân tử ion và trung tính, chất cảm hóa trị, và các thành phần của cấu trúc siêu phân tử như rotaxane và catenane, sau này là cấu trúc cơ bản trong thiết kế các thiết bị điện tử nano. Crownophane kết hợp thành công các đặc tính của crown ether cổ điển chứa nhân thơm [24]. So sánh với crown ether, khi phân tử này được biến đổi bằng cách thêm các nhân thơm, chúng sẽ trở nên kỵ nước hơn, không gian trong phân tử trở nên hẹp hơn do hiệu ứng đẩy của các nhân thơm và hiệu quả của phân tử sẽ được nâng cao so với crown ether ban đầu bởi vì các nhân thơm cung cấp rất nhiều điều kiện để cho các nhóm chức tối ưu hóa các đặc tính siêu phân tử ví dụ như lariats để điều chế các crownophane, hai chiến lược chính thường được thực hiện: một là phương pháp từ các tiền chất tuyến tính sử dụng (2 + 2) photocycloadition hoặc sắp xếp lại ngưng tụ Claisen và phương pháp còn lại là bổ sung các tether oligo-oxyethylen vào các nhân thơm được tổ chức sẵn như dưới dạng paracyclophane, 1,8- naphthalene, v.v. Tất nhiên, hầu hết tất cả các phương pháp hình thành liên kết thông thường đều được áp dụng cho mục đích này, đặc biệt là các phản ứng hình thành liên kết dị nguyên tử-carbon dễ dàng (hình 1.3). 7
Hình 1.3. Crownopyridinophanes Một số phản ứng ghép cặp hay chuyển hóa đôi khi cũng được sử dụng để tổng hợp crownophane (sơ đồ 1.4-1.6) [24]. Sơ đồ 1.4 Phản ứng thế nucleophile, tổng hợp crownophane Sơ đồ 1.5 Phản ứng rearrangement, tổng hợp crownophane 8
Sơ đồ 1.6 Phản ứng ghép cặp, tổng hợp crownophane 1.1.5 Podand Các podand đơn giản chỉ là đơn vị cấu tạo nên vòng crown ether, chúng được coi như là các hợp chất tương tự, crown ether mạch hở với cấu trúc chưa polyether và có thể đối xứng hai bên. [14] Hình 1.4. Ví dụ về các podand Các podand cũng có thể có khả năng tạo phức khi gặp các cation kim loại phù hợp (hình 1.4) 9
Hình 1.5. Cấu trúc X- Ray của europium(III) podand Thuật ngữ ‘‘podand’’ được đặt ra bởi Vögtle và Weber vào năm 1979 mà công trình ban đầu của họ liên quan đến các podand bị khử quinoline, có thể tạo thành các hợp chất tinh thể ổn định với nhiều loại muối kim loại kiềm cũng như các kim loại chuyển tiếp và thậm chí cả uranyl nitrate , UO2(NO3)2.6H2O. Là một phần trong công việc của họ về podand, các nhà nghiên cứu này đã tổng hợp các podand với các nhóm chức cuối mạch khác nhau nhằm đánh giá sự ảnh hưởng và khả năng liên kết của chúng [30]. Cùng với đó là nghiên cứu khả năng tạo phức của chúng khi so sánh với các crown ether tương ứng, chúng thường có sự tạo phức yếu hơn các crown ether tương ứng. Hình 1.6. Hằng số liên kết log K của cation K+ với các crown ether và podand 1.1.6 Thiapodand Các podand hiện nay đang nhận được sự quan tâm rất lớn bởi các nhóm nghiên cứu do chi phí sản xuất thấp, giảm thiểu số phản ứng khi không phải tạo 10
thành vòng nhưng vẫn có khả năng trở thành một ligand cho các phản ứng tạo phức [20]. Một số lượng lớn các podand với các nhóm cuối mạch khác nhau hay sự góp mặt của các dị tố đã được tổng hợp và các đặc tính tạo phức của chũng cũng được nghiên cứu. Một số podand chứa các dị vòng khác nhau cũng được chứng minh là có các hoạt tính sinh học đáng chú ý [12,10]. Khi thay thế nguyên tử O của các podand bằng dị tố S cho ta các dẫn xuất podand chứa S và được gọi là các thiapodand. Hình 1.7. Một số ví dụ về Thiapodand Nhiều nghiên cứu cho thấy các thiapodand có khả năng tạo phức tốt với các ion kim loại Ag+, Cu+, Cd2+, Hg+, Zn2+ và Pb2+ [21, 29]. Với khả năng tạo phức tốt của chúng, các thiapodand đang được sự quan tâm rất lớn bởi các nhà khoa học, hứa hẹn sẽ có những tiềm năng phát triển trong những năm tới đây. 1.2 Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân 1.2.1 Khái niệm chung Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân (Multicomponent Condensation Reactions- MCRs) là phản ứng ngưng tụ, trong đó có ba hoặc nhiều hơn các vật liệu ban đầu phản ứng để tạo thành một sản phẩm, trong đó về cơ bản tất cả hoặc hầu hết các nguyên tử đóng góp cho sản phẩm mới được hình thành [33] 11