intTypePromotion=1
zunia.vn Tuyển sinh 2024 dành cho Gen-Z zunia.vn zunia.vn
ADSENSE
 » 
 » 

Luận văn Thạc sĩ hoá học: Xác định đồng thời acetaminophen, loratadin và dex–tromethorphan hydrobromit trong thuốc viên nén Hapacol - CF bằng phương pháp trắc quang

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:81

Thêm vào BST
Báo xấu
13
lượt xem 2
download
 
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục tiêu nghiên cứu của luận văn nhằm xây dựng qui trình xác định đồng thời các chất acetaminophen, loratadin và dextromethorphan hydrobromit trong các mẫu thuốc viên nén Hapacol - CF bằng phương pháp trắc quang. Mời các bạn cùng tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận văn Thạc sĩ hoá học: Xác định đồng thời acetaminophen, loratadin và dex–tromethorphan hydrobromit trong thuốc viên nén Hapacol - CF bằng phương pháp trắc quang

  1. i ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM LÊ NGỌC ANH XÁC ĐỊNH ĐỒNG THỜI ACETAMINOPHEN, LORATADIN VÀ DEX TROMETHORPHAN HYDROBROMIT TRONG THUỐC VIÊN NÉN HAPACOL – CF BẰNG PHƢƠNG PHÁP TRẮC QUANG Chuyên ngành: Hóa Phân Tích Mã số : 60.44.29 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: TS. MAI XUÂN TRƢỜNG Thái nguyên - 2011 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
  2. ii LỜI CẢM ƠN Luận văn đƣợc thƣ̣c hiện tại Khoa Hóa học - Trƣờng Đại h ọc Sƣ phạm – Đại học Thái Nguyên. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy , cô giáo và các cán bộ phòng thí nghiệm Khoa Hóa học - Trƣờng Đại học Sƣ Phạm – Đại học Thái Nguyên đã tận tì nh giảng dạy , giúp đỡ, tạo mọi điều kiện tốt nhất và đƣa ra nhiều ý kiến quý báu về mặt chuyên môn trong cho tôi suốt quá trì nh nghiên cƣ́u và hoàn thiện luận văn. Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám Hiệu , Khoa Sau đại học - Trƣờng Đại học Sƣ phạm – Đại học Thái Nguyên đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trì nh học tập và làm luận văn. Tôi xin bày tỏ lò ng biết ơn sâu sắc đến thầy giáo TS . Mai Xuân Trƣờng đã tận tì nh chỉ bảo , động viên và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cƣ́u và thƣ̣c hiện luận văn. Tôi xin gửi lời biết ơn sâu sắc tới bố mẹ , bạn bè và các anh chị học viên tập thể lớp cao học Hóa K 17 đã động viên , góp ý rất nhiều cho tôi trong quá trì nh hoàn thiện luận văn này. Xin chân thành cảm ơn! Thái Nguyên, tháng 10 năm 2011 Tác giả Lê Ngọc Anh Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
  3. iii DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT CỦA LUẬN VĂN Tiếng việt Tiếng Anh Viết tắt Axetaminophen Acetaminophen ACE Loratadin Loratadine LOR Dex–tromethophan Dex–tromethophan DEX hydrobromit hydrobromide High Performance Liquid Sắc ký lỏng hiệu năng cao HPLC Chromatography Giới hạn phát hiện Limit Of Detection LOD Giới hạn định lƣợng Limit Of Quantity LOQ Bình phƣơng tối thiểu Least Squares LS Sai số tƣơng đối Relative Error RE Độ lệch chuẩn Standard Deviation S hay SD Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
  4. iv DANH MỤC CÁC BẢNG CỦA LUẬN VĂN STT Tên bảng Trang Bảng 3. 1. Độ hấp thụ quang của ACE, LOR và DEX ở các giá trị 1 34 pH Bảng 3.2. Độ hấp thụ quang của dung dịch ACE, LOR và DEX 2 35 theo nhiệt độ Bảng 3.3. Độ hấp thụ quang của dung dị chACE, LOR và DEX 3 36 theo thời gian Bảng 3.4. Độ hấp thụ quang của ACE, LOR, DEX và hỗn hợp 4 38 ở một số bƣớc sóng. 5 Bảng 3.5. Độ hấp thụquang của dung dịch ACE ở các giá trị nồng độ 39 6 Bảng 3.6. Kết quả xác định LOD và LOQ của ACE 40 7 Bảng 3.7. Độ hấp thụ quang của dung dịch LOR ở các giá trị nồng độ 40 8 Bảng 3.8. Kết quả xác định LOD và LOQ của LOR 41 9 Bảng 3.9. Độ hấp thụ quang của dung dịch DEX ở các giá trị nồng độ 42 10 Bảng 3.10. Kết xác định LOD và LOQ của dextromethorphan 43 Bảng 3.11. Nồng độ ACE , LOR trong hỗn hợp tƣ̣ pha khi hàm lƣợng 11 ACE > LOR 44 Bảng 3.12. Nồng độ ACE , LOR trong hỗn hợp tƣ̣ pha khi hàm lƣợng 12 LOR>ACE 45 Bảng 3.13. Kết quả tính toán nồng độ ACE và LOR trong hỗn 13 hợp tự pha khi hàm lƣợng ACE > LOR 46 Bảng 3.14. Kết quả tính toán nồng độ ACE và LOR trong hỗn 14 hợp tự pha khi hàm lƣợng LOR > ACE 47 Bảng 3.15. Nồng độACE, DEX trong hỗn hợp tƣ̣ pha khi hàm lƣợng 15 ACE >DEX 49 Bảng 3.16. Nồng độACE, DEX trong hỗn hơ p̣ tƣ̣ phakhi hàm lƣợng 16 50 DEX > ACE Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
  5. v Bảng 3.17. Kết quả tính toán nồng độ ACE, DEX trong hỗn hợp 17 tƣ̣ phakhi hàm lƣợng ACE >DEX 51 Bảng 3.18. Kết quả tính toán nồng độ ACE, DEX trong hỗn hợp 18 tƣ̣ pha khi hàm lƣợng DEX > ACE 52 Bảng 3.19. Nồng độ DEX, LOR trong hỗn hợp tƣ̣ pha khi hàm lƣợng 19 DEX >LOR 54 Bảng 3.20. Nồng độ DEX, LOR trong hỗn hợp tƣ̣ pha khi hàm lƣợng 20 LOR >DEX 55 Bảng 3.21. Kết quả tí nh toán nồng độ DEX , LOR trong hỗnhợp 21 tƣ̣ phakhi hàm lƣợng DEX >LOR 56 Bảng 3.22. Kết quả tí nh toán nồng độ DEX , LOR trong hỗn hợp 22 tƣ̣ pha khi hàm lƣợng LOR >DEX 57 23 Bảng 3.23. Thành phầncủa ACE, LOR và DEX trong hỗn hợp 59 Bảng 3.24. Kết quả tính nồng độ, sai số của ACE, LOR, DEX 24 60 trong các hỗn hợp Bảng 3.25. Xác định nồng độ ACE, LOR, DEX trong các mẫu 25 62 thuốc Hapacol-CF Bảng 3.26. Thành phần các dung dịch chuẩn ACE, LOR và 26 DEX thêm vào dung dịch mẫu Hapacol - CF 63 Bảng 3.27. Kết quả xác đị nh độ thu hồi ACE, LOR và DEX 27 64 trong dung dịch mẫu Hapacol - CF Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
  6. vi DANH MỤC CÁC HÌNH CỦA LUẬN VĂN STT Tên hình Trang 1 Hình 1.1. Quá trình tổng hợp acetaminophen 4 2 Hình 1.2. Các phản ứng trong chuyển hóa acetaminophen 7 3 Hình 1.3. Mô hình hoạt động của mạng nơron 25 Hình 3.1. Phổ hấp thụ của dung dị ch chuẩn ACE( 1), LOR 4 (2), DEX (3) 33 Hình 3.2. Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của dung dịch 5 ACE(1), LOR (2), DEX(3) vào nhiệt độ. 35 Hình 3.3. Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của dung dịch 7 ACE(1), LOR (2), DEX(3) theo thời gian 36 Hình 3.4. Đƣờng hồi quy tuyến tính biểu diễn sự phụ thuộc của 8 độ hấp thụ quang A vào nồng độ ACE 39 Hình 3.5. Đƣờng hồi quy tuyến tính biểu diễn sự phụ thuộc của 9 độ hấp thụ quang A vào nồng độ LOR 40 Hình 3.6. Đƣờng hồi quy tuyến tính biểu diễn sự phụ thuộc của 10 độ hấp thụ quang A vào nồng độ DEX. 42 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
  7. vii MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT CỦA LUẬN VĂN DANH MỤC CÁC BẢNG CỦA LUẬN VĂN DANH MỤC CÁC HÌNH CỦA LUẬN VĂN MỞ ĐẦU ........................................................................................................ i Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................... 2 1.1. Tổng quan về acetaminophen, loratadine và dextromethorphan hydrobromit ............................................................................................... 2 1.1.1. Acetaminophen............................................................................. 2 1.1.2. Loratadin .................................................................................... 12 1.1.3. Dextromethorphan hydrobromit................................................. 16 1.2. Chế phẩm chứa acetaminophen, loratadine và dextromethorphan hydrobromit - Hapacol – CF .................................................................... 19 1.3. Một số phƣơng pháp xác định đồng thời các cấu tử ......................... 20 1.3.1. Phƣơng pháp lọc Kalman ........................................................... 20 1.3.2. Phƣơng pháp Vierordt ................................................................ 23 1.3.3. Phƣơng pháp phổ đạo hàm ......................................................... 25 1.3.4.Phƣơng pháp mạng nơron nhân tạo………….………………....24 1.4. Các định luật cơ sở của sự hấp thụ ánh sáng .................................... 27 1.4.1. Định luật Bughe - Lămbe – Bia ................................................. 27 1.4.2 Định luật cộng tính ...................................................................... 28 1.4.3. Những nguyên nhân làm cho sự hấp thụ ánh sáng của dung dịch không tuân theo định luật Bughe – Lămbe – Bia ................................. 28 Chƣơng 2: THỰC NGHIỆM....................................................................... 30 2.1. Nội dung nghiên cứu ........................................................................ 30 2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu .................................................................. 31 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
  8. viii 2.3. Hóa chất, dụng cụ và thiết bị thí nghiệm .......................................... 31 2.3.1. Hóa chất ...................................................................................... 31 2.3.2. Dụng cụ, thiết bị ......................................................................... 32 2.4. Đánh giá độ tin cậy của quy trình phân tích ..................................... 32 2.4.1. Xác định giới hạn phát hiện, giới hạn định lƣợng...................... 32 2.4.2. Đánh giá độ tin cậy của phƣơng pháp ........................................ 32 2.4.3. Đánh giá kết quả phép phân tích theo thống kê ......................... 34 Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN ........................ 34 3.1. Khảo sát phổ hấp thụ phân tử của acetaminophen, loratadin và dex tromethorphan hydrobromit ..................................................................... 34 3.2. Khảo sát sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của ACE, LOR và DEX vào pH............................................................................................................. 35 3.3. Khảo sát sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của ACE, LOR và DEX theo nhiệt độ .................................................................................................... 36 3.4. Khảo sát sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của ACE, LOR và DEX theo thời gian ................................................................................................... 37 3.5. Kiểm tra tính cộng tính độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn hợp ACE, LOR và DEX .................................................................................. 38 3.6. Khảo sát khoảng tuyến tính sự tuân theo định luật Bughe - Lămbe - Bia và xác định LOD, LOQ của dung dị ch ACE, LOR, DEX. .............. 40 3.6.1. Khảo sát khoảng tuyến tính của ACE ........................................ 40 3.6.2. Xác định LOD và LOQ của ACE .............................................. 41 3.6.3. Khảo sát khoảng tuyến tính của LOR………………………….40 3.6.4. Xác định LOD và LOQ của LOR .............................................. 42 3.6.5. Khảo sát khoảng tuyến tính của DEX ........................................ 43 3.6.6. Xác định LOD và LOQ của DEX .............................................. 44 3.7. Khảo sát, đánh giá độ tin cậy của phƣơng pháp nghiên cứu trên các hỗn hợp tự pha ......................................................................................... 44 3.7.1. Xác định tỷ lệ hàm lƣợng ACE và LOR trong hỗn hợp tự pha . 44 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
  9. ix 3.7.2. Xác định tỷ lệ hàm lƣợng ACE và DEX trong hỗn hợp tự pha . 50 3.7.3. Xác định tỷ lệ hàm lƣợng LOR và DEX trong hỗn hợp tự pha . 55 3.7.4. Xác định hàm lƣợng ACE, LOR, DEX trong các hỗn hợp tự pha .. 60 3.8. Xác định hàm lƣợng ACE, LOR và DEX trong mẫu thuốc Hapacol - CF và đánh giá độ đúng của phép phân tí ch theo phƣơng pháp thêm chuẩn. ....................................................................................................... 63 3.8.1. Xác định hàm lƣợng ACE, LOR và DEX trong mẫu thuốc Hapacol – CF. .......................................................................................... 63 3.8.2. Xác định hàm lƣợng ACE, LOR và DEX trong mẫu thuốc Hapacol - CF theo phƣơng pháp thêm chuẩn. ......................................... 65 KẾT LUẬN:………………………………………………………………68 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN VĂN …………………………………………………………………………….69 TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................... 70 PHỤ LỤC Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
  10. 1 MỞ ĐẦU Trên thị trƣờng hiện nay có rất nhiều các loại thuốc hỗn hợp có tác dụng giảm đau, chống viêm, chữa ho, cảm cúm... đƣợc bày bán rộng rãi với những tên gọi và thành phần rất khác nhau. Để định lƣợng các hoạt chất trong các thuốc này theo nhiều tiêu chuẩn của các nhà sản xuất thì phải chiết tách riêng từng chất rồi định lƣợng bằng các phƣơng pháp khác nhau nhƣ chuẩn độ môi trƣờng khan với axit pecloric hay phƣơng pháp pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC)… Tuy nhiên kĩ thuật tiến hành rất phức tạp, tốn nhiều thời gian, dung môi, hóa chất. Bên cạnh đó là sự thiếu thốn về cơ sở vật chất ở nhiều địa phƣơng, vì vậy việc định lƣợng đồng thời các chất mà không phải tách riêng các chất ra khỏi hỗn hợp là một vấn đề đang rất đƣợc quan tâm hiện nay, mở ra một hƣớng nghiên cứu mới. Hƣớng nghiên cứu này bao gồm một số phƣơng pháp phân tích kết hợp với kỹ thuật tính toán, thống kê và đồ thị. Sử dụng phƣơng pháp trắc quang trong việc xác định thành phần các chất có nhiều ƣu điểm về độ nhạy, độ lặp, độ chính xác, độ tin cậy của phép phân tích; phân tích nhanh, tiện lợi, máy móc đơn giản, hóa chất phổ biến. Để khắc phục nhƣợc điểm của phƣơng pháp trắc quang ta sử dụng kết hợp với kỹ thuật tính toán, thống kê và đồ thị. Đã có nhiều công trình nghiên cứu áp dụng các phƣơng pháp Vierordt, phƣơng pháp phổ đạo hàm, phƣơng pháp mạng nơron nhân tạo, phƣơng pháp lọc Kalman, các phƣơng pháp phân tích hồi quy đa biến tuyến tính, phƣơng pháp hồi quy đa biến phi tuyến tính…để xác định đồng thời các chất trong cùng hỗn hợp. Với những lí do nêu trên, chúng tôi chọn đề tài nghiên cứu: Xác định đồng thời a cetaminophen, loratadin và dex–tromethorphan hydrobromit trong thuốc viên nén Hapacol - CF bằng phương pháp trắc quang. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
  11. 2 Chƣơng 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Tổng quan về acetaminophen, loratadine và dextromethorphan hydrobromit 1.1.1. Acetaminophen 1.1.1.1. Giới thiệu chung Acetaminophen hay paracetamol là thuốc có tác dụng hạ sốt và giảm đau. Acetaminophen đƣợc tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1878 bởi Harmon Northrop Morse. Tuy nhiên, acetaminophen đã không đƣợc dùng làm thuốc điều trị trong suốt 15 năm sau đó. Năm 1893, acetaminophen đƣợc tìm thấy trong nƣớc tiểu của ngƣời uống phenacetin, và đã đƣợc cô đặc thành một chất kết tinh màu trắng có vị đắng. Năm 1899, acetaminophen đƣợc khám phá là một chất chuyển hóa của acetanilit. Năm 1946, Viện nghiên cứu về giảm đau và thuốc giảm đau (the Institute for the Study of Analgesic and Sedative Drugs) đã tài trợ cho Sở y tế New York để nghiên cứu các vấn đề xung quanh các thuốc điều trị đau. Bernard Brodie và Julius Axelrod đƣợc chỉ định nghiên cứu tại sao các thuốc không chứa aspirin (non-aspirin) lại liên quan đến tình trạng gây met-hemoglobin (tình trạng làm giảm lƣợng oxy đƣợc mang trong hồng cầu và có thể gây tử vong). Năm 1948, Brodie và Axelrod kết nối việc sử dụng acetanilit với met-hemoglobin và xác định đƣợc rằng, tác dụng giảm đau của acetanilit là do acetaminophen - chất chuyển hóa của nó đƣa lại. Họ chủ trƣơng sử dụng acetaminophen trong điều trị và từ đó không xuất hiện các độc tính nhƣ của acetanilit nữa. Sản phẩm acetaminophen đầu tiên đã đƣợc McNeil Laboratories bán ra năm 1955 nhƣ một thuốc giảm đau hạ sốt cho trẻ em với tên Tylenol Children's Elixir. Sau này, acetaminophen đã trở thành thuốc giảm đau hạ sốt đƣợc sử dụng rộng rãi. Tuy nhiên không giống nhƣ aspirin nó không hoặc ít có tác dụng chống viêm. So với các thuốc chống viêm không chứa steroit (nonsteroidal antiinflammatory drugs, viết tắt là Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
  12. 3 NSAIDs), acetaminophen có rất ít tác dụng phụ với liều điều trị nên đƣợc cung cấp không cần kê đơn ở hầu hết các nƣớc [1], [2], [20]. Tên gọi acetaminophen và paracetamol đƣợc lấy từ tên hóa học của hợp chất: para-acetylaminophenol và para-acetylaminophenol. Acetaminophen có công thức phân tử là: C8H9NO2. Công thức cấu tạo : Tên IUPAC: N-(4-hydroxyphenyl) acetamit hay N-acetyl-P-aminophenol. Khối lƣợng mol phân tử: 151,17 (g/mol). Khối lƣợng riêng: 1,263 (g/cm3). Nhiệt độ nóng chảy: 1690C (3360 F). Độ tan trong nƣớc: 0,1- 0,5g/100 ml tại 220C. 1.1.1.2. Cấu trúc Acetaminophen gồm một vòng nhân benzen, đƣợc thay thế bởi một nhóm hydroxyl và nguyên tử nitơ của một nhóm amit theo kiểu para (1,4). Nhóm amit là axetamit (etanamit). Đó là một hệ thống liên kết đôi rộng rãi, nhƣ cặp đôi electron trong nguyên tử oxi của nhóm hydroxyl, đám mây  của vòng benzen, cặp đôi electron tự do của nguyên tử nitơ, quỹ đạo p trong nguyên tử cacbon của nhóm cacbonyl, và cặp đôi electron tự do trong nhóm cacbonyl; tất cả đều tạo đƣợc nối đôi. Sự có mặt của hai nhóm hoạt tính cũng làm cho vòng benzen phản ứng lại với các chất thay thế thơm có ái lực điện. Khi các nhóm thay thế là đoạn mạch thẳng ortho và para đối với mỗi cái khác, tất cả các vị trí trong vòng đều ít nhiều đƣợc hoạt hóa nhƣ nhau. Sự liên kết Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
  13. 4 cũng làm giảm đáng kể tính bazơ của oxy và nitơ, khi tạo ra các hydroxyl có tính axit. 1.1.1.3. Tổng hợp Từ nguyên liệu ban đầu là phenol, acetaminophen đƣợc tổng hợp theo quá trình sau : Bƣớc 1: Phenol đƣợc nitrat hóa bởi axit sunfuric và natri nitrat. Bƣớc 2: Chất đồng phân para đƣợc tách từ chất đồng phân ortho bằng thuỷ phân. Bƣớc 3: Chất 4-nitrophenol đƣợc biến đổi thành 4-aminophenol sử dụng một chất khử nhƣ natri borohydrit trong dung môi bazơ. Bƣớc 4: 4-aminophenol phản ứng với anhydrit axetic để cho acetaminophen. Sơ đồ quá trình điều chế: Hình 1.1. Quá trình tổng hợp acetaminophen. 1.1.1.4. Dược lý Dƣợc động học: Acetaminophen đƣợc hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đƣờng tiêu hóa, sinh khả dụng là 80-90%. Nó hầu nhƣ không gắn vào protein huyết tƣơng. Thức ăn có thể làm một phần acetaminophen chậm đƣợc hấp thu và thức ăn giàu cacbon hydrat làm giảm tỷ lệ hấp thu của acetaminophen. Acetaminophen chuyển hóa lớn ở gan và một phần nhỏ ở thận, cho các dẫn xuất glucuro và sulfo-hợp, thải trừ qua thận. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
  14. 5 Phân bố: Acetaminophen đƣợc phân bố nhanh và đồng đều trong phần lớn các mô của cơ thể. Đặc điểm tác dụng: Acetaminophen giống nhƣ các thuốc chống viêm không chứa steroit, nó có tác dụng hạ sốt và giảm đau, tuy nhiên lại không có tác dụng chống viêm và thải trừ axit uric, không kích ứng tiêu hóa, không ảnh hƣởng đến tiểu cầu và đông máu. Cơ chế tác dụng của acetaminophen đang còn gây tranh cãi do thực tế là nó cũng có tác dụng ức chế men xyclooxygenat (COX) làm giảm tổng hợp prostaglandin giống nhƣ aspirin, tuy nhiên nó lại không có tác dụng chống viêm. Các nghiên cứu tập trung khám phá cách thức ức chế COX của acetaminophen đã chỉ ra hai con đƣờng: Axit arachidonic đƣợc chuyển hóa thành prostaglandinH2 bằng các men COX, prostaglandinH2 là chất không bền vững và có thể bị chuyển hóa thành nhiều loại chất trung gian chống viêm khác. Các thuốc chống viêm không chứa steroit cũng có tác động ở khâu này. Hoạt tính của COX dựa vào sự tồn tại của nó dƣới dạng oxy hóa đặc trƣng, tyrosine 385 sẽ bị oxy hóa thành một gốc. Ngƣời ta đã chỉ ra rằng, acetaminophen làm giảm dạng oxy hóa của men này. Từ đó, ngăn chặn nó chuyển hóa các chất trung gian viêm. Nghiên cứu sâu hơn cho thấy, acetaminophen còn điều chỉnh hệ cannabinoit nội sinh. Acetaminophen bị chuyển hóa thành AM404(N-4- hydroxyphenyl arachidonoylethanolamit), đây là một chất có các hoạt tính riêng biệt; quan trọng nhất là nó ức chế sự hấp thu của cannabinoit nội sinh bởi các nơtron. Sự hấp thu này gây hoạt hóa các thụ thể đau tổn thƣơng của cơ thể. Hơn nữa, AM404 còn ức chế kênh natri giống nhƣ các thuốc tê lidocain và procain. Một giả thiết rất đáng chú ý nhƣng hiện nay đã bị loại bỏ cho rằng acetaminophen ức chế men COX-3. Men này khi thí nghiệm trên chó đã cho hiệu lực giống nhƣ các men COX khác, đó là làm tăng tổng hợp các chất trung gian viêm và bị ức chế bởi acetaminophen. Tuy nhiên trên ngƣời và chuột, thì Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
  15. 6 men COX-3 lại không có hoạt tính viêm và không bị tác động bởi acetaminophen. Chuyển hóa: Acetaminophen là chất chuyển hóa có hoạt tính của phenacetin, là thuốc giảm đau hạ sốt hữu hiệu có thể thay thế aspirin. Tuy vậy, khác với aspirin, nó không có hiệu quả điều trị viêm. Với cùng một lƣợng thuốc, ở liều điều trị, nó có tác dụng hạ sốt, giảm đau tƣơng tự aspirin nhƣng không gây hại nhƣ aspirin (không hại dạ dày - tá tràng, không gây nguy hiểm cho phụ nữ mang thai 3 tháng cuối, an toàn cho trẻ em và bệnh nhân sốt virus, sốt xuất huyết). Acetaminophen làm giảm thân nhiệt ở ngƣời bệnh sốt, nhƣng hiếm khi làm giảm thân nhiệt ở ngƣời bình thƣờng. Thuốc tác động lên vùng dƣới đồi gây hạ nhiệt, tỏa nhiệt tăng do giãn mạch và tăng lƣu lƣợng máu ngoại biên. Acetaminophen dùng với đúng liều điều trị, nó ít tác động đến hệ tim mạch và hô hấp, không làm thay đổi cân bằng axit - bazơ, không gây kích ứng, xƣớc hoặc chảy máu dạ dày nhƣ khi dùng salicylat, vì acetaminophen không tác dụng trên xyclooxygenat toàn thân, chỉ tác động đến xyclooxygenat prostaglandin của hệ thần kinh trung ƣơng. Acetaminophen không có tác dụng trên tiểu cầu hoặc thời gian chảy máu. Acetaminophen trƣớc tiên đƣợc chuyển hóa tại gan, nơi các sản phẩm chuyển hóa chính của nó gồm các tổ hợp sunfat và glucuronit không hoạt động rồi đƣợc bài tiết bởi thận. Chỉ một lƣợng nhỏ nhƣng rất quan trọng đƣợc chuyển hóa qua con đƣờng hệ enzym xytocrom P450 ở gan (các CYP2E1 và isoenzym CYP1A2) và có liên quan đến các tác dụng độc tính của acetaminophen do các sản phẩm ankyl hóa rất nhỏ (N-acetyl-p-benzo-quinone imin, viết tắt là NAPQI). Có nhiều hiện tƣợng đa dạng trong gien P450, và đa hình thái gien trong CYP2D6 đã đƣợc nghiên cứu rộng rãi. Nhóm này có thể đƣợc chia thành chuyển hóa "rộng rãi," "cực nhanh," và "chuyển hóa kém" dựa vào sự biểu lộ của CYP2D6. CYP2D6 cũng có thể góp phần trong sự hình Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
  16. 7 thành NAPQI, dù tác động kém hơn các P450 isoenzym khác. Hoạt tính của nó cũng liên quan đến độc tính của acetaminophen trong dạng chuyển hóa rộng rãi và cực nhanh khi acetaminophen đƣợc dùng với liều lƣợng lớn. Sự chuyển hóa của acetaminophen là ví dụ điển hình của sự ngộ độc, bởi vì chất chuyển hóa NAPQI chịu trách nhiệm trƣớc tiên về độc tính hơn là bản thân acetaminophen. Ở liều thông thƣờng chất chuyển hóa độc tính NAPQI nhanh chóng bị khử độc bằng cách liên kết bền vững với các nhóm sunfuhydryl của glutathion hay sự kiểm soát của một hợp chất sunfuhydryl nhƣ N-acetylcystein, để tạo ra các tổ hợp không độc và thải trừ qua thận. Hơn nữa, methionin đã đƣợc nhắc đến trong một số trƣờng hợp, mặc dù các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng N-acetylcysteine là thuốc giải độc quá liều acetaminophen hiệu quả hơn. Khi dùng quá liều acetaminophen, một chất chuyển hóa là N- acetyl-benzoquinonimin gây độc nặng cho gan. Liều bình thƣờng, acetaminophen dung nạp tốt, không có nhiều tác dụng phụ nhƣ của aspirin. Tuy vậy, quá liều cấp tính (trên 10 g) làm thƣơng tổn gan gây chết ngƣời, và những vụ ngộ độc và tự vẫn bằng acetaminophen đã tăng lên một cách đáng lo ngại trong những năm gần đây. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
  17. 8 Hình 1.2. Các phản ứng trong chuyển hóa acetaminophen. 1.1.1.5. Tương tác Uống dài ngày liều cao acetaminophen làm tăng nhẹ tác dụng chống đông của coumarin và dẫn chất indandion.Tác dụng này có vẻ ít hoặc không quan trọng về lâm sàng, nên acetaminophen đƣợc ƣa dùng hơn salicylat khi cần giảm đau nhẹ hoặc hạ sốt cho ngƣời bệnh đang dùng coumarin và dẫn chất indandion. Ngoài ra cũng cần phải chú ý đến khả năng gây hạ sốt nghiêm trọng ở ngƣời bệnh khi sử dụng đồng thời phenothiazin và liệu pháp hạ nhiệt. Các thuốc chống giật (nhƣ phenytoin, babiturat, cacbamazepin...) gây cảm ứng enzyme ở microsom thể gan, có thể làm tăng tính độc hại gan của do tăng chuyển hoá thuốc thành những chất độc hại với gan. Ngoài ra, dùng đồng thời isoniazit với acetaminophen cũng có thể dẫn đến tăng nguy cơ độc tính với gan, nhƣng chƣa xác định đƣợc cơ chế chính xác của tƣơng tác này. Nguy Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
  18. 9 cơ acetaminophen gây độc tính gan gia tăng đáng kể ở ngƣời bệnh uống acetaminophen liều lớn hơn liều khuyên dùng trong khi đang dùng thuốc chống co giật hoặc isoniazit. Khi dùng đồng thời acetaminophen và thuốc chống co giật thƣờng không cần giảm liều điều trị, tuy vậy ngƣời bệnh phải hạn chế tự dùng acetaminophen khi đang dùng thuốc chống co giật hoặc isoniazit. 1.1.1.6. Tác dụng phụ Ở liều thông thƣờng, acetaminophen không gây kích ứng niêm mạc dạ dày, không ảnh hƣởng đông máu nhƣ các NSAIDs, không ảnh hƣởng chức năng thận. Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho biết dùng acetaminophen liều cao (trên 2000mg/ngày) có thể làm tăng nguy cơ biến chứng dạ dày. Acetaminophen có thể gây ban da và những phản ứng dị ứng khác thỉnh thoảng xảy ra. Thƣờng là ban đỏ hoặc mày đay, nhƣng đôi khi nặng hơn có thể kèm theo sốt và thƣơng tổn niêm mạc. Ngƣời bệnh mẫn cảm với salicylat hiếm khi mẫn cảm với acetaminophen và những thuốc có liên quan. Ở một số ít trƣờng hợp riêng lẻ, acetaminophen đã gây giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu và giảm toàn thể huyết cầu. Hiếm gặp phản ứng quá mẫn cảm với acetaminophen. Sử dụng acetaminophen trong năm đầu tiên của cuộc sống và sau đó trong thời kỳ thơ ấu có thể tăng nguy cơ bị hen, viêm mũi kết mạc mắt và eczema vào lúc 6 đến 7 tuổi, theo các kết quả của giai đoạn 3 của Chƣơng trình nghiên cứu quốc tế về hen và các bệnh dị ứng ở trẻ em. 1.1.1.7. Độc tính của acetaminophen Khi sử dụng acetaminophen theo liều điều trị thì hầu nhƣ không xảy ra các tác dụng phụ, không gây tổn thƣơng tới đƣờng tiêu hóa, không gây mất thăng bằng kiềm toan, không gây rối loạn đông máu. Tuy nhiên, nhiễm độc acetaminophen có thể do dùng một liều độc duy nhất, hoặc do uống lặp lại liều lớn (>4g/ngày), hoặc do uống thuốc dài ngày. Hoại tử gan là nhiễm độc cấp tính nghiêm trọng nhất và có thể gây tử vong. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
  19. 10 Biểu hiện khi bị ngộ độc acetaminophen: Buồn nôn, nôn và đau bụng thƣờng xảy ra trong vòng 2 - 3 giờ sau khi uống quá liều gây ngộ độc thuốc. Met-hemoglobin máu, dẫn đến chứng xanh tím da, niêm mạc và móng tay là một dấu hiệu đặc trƣng nhiễm độc cấp tính dẫn chất p - aminophenol, một lƣợng nhỏ sunfuhemoglobin cũng có thể đƣợc sản sinh. Trẻ em có khuynh hƣớng tạo met-hemoglobin dễ hơn ngƣời lớn sau khi uống acetaminophen. Khi bị ngộ độc nặng, ban đầu có thể vật vã, kích thích mê sảng. Sau đó có thể là ức chế hệ thần kinh trung ƣơng, hạ thân nhiệt, mệt lả, thở nhanh, nôn, mạch nhanh, yếu, không đều, huyết áp tụt và suy tuần hoàn. Trụy mạch do giảm oxy huyết tƣơng đối và do tác dụng ức chế trung tâm, tác dụng này chỉ xảy ra với liều rất lớn. Sốc có thể xảy ra nếu giãn mạch nhiều. Cơn co giật ngẹt thở gây tử vong có thể xảy ra. Nguyên nhân: Do acetaminophen bị oxy hóa ở gan cho N-acetyl parabenzoquinonimin. Bình thƣờng, chuyển hóa này bị khử độc ngay bằng liên hợp các glutathion của gan. Nhƣng khi dùng liều cao, N-acetyl parabenzo quinonimin quá thừa (glutathion của gan sẽ không còn đủ để trung hoà nữa) sẽ gắn vào protein của tế bào gan và gây hoại tử tế bào. Điều trị: Khi nhiễm độc acetaminophen nặng, điều quan trọng nhất trong điều trị quá liều là điều trị hỗ trợ tích cực. Cần rửa dạ dày trong mọi trƣờng hợp, tốt nhất trong vòng 4 giờ sau khi uống. Liệu pháp giải độc chính là dùng những hợp chất sunfuhydryl, có lẽ tác động một phần do bổ sung dự trữ glutathion ở gan. N - acetylcystein (NAC) là tiền chất của glutathion có tác dụng khi uống hoặc tiêm tĩnh mạch. Phải cho uống thuốc giải độc ngay lập tức nếu chƣa đến 36 giờ kể từ khi uống acetaminophen, nếu sau 36 giờ gan đã bị tổn thƣơng thì kết quả điều trị sẽ kém. Ngoài ra có thể dùng than hoạt tính hoặc thuốc tẩy muối, nƣớc chè đặc để làm giảm hấp thu acetaminophen. 1.1.1.8. Tính chất của acetaminophen Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
  20. 11 Acetaminophen đƣợc hấp thu nhanh chóng và hầu nhƣ hoàn toàn qua đƣờng tiêu hóa. Thức ăn có thể làm một phần acetaminophen chậm đƣợc hấp thu và thức ăn giàu cacbon hydrat làm giảm tỷ lệ hấp thu của acetaminophen. Nồng độ đỉnh trong huyết tƣơng đạt trong vòng 30 đến 60 phút sau khi uống với liều điều trị. Acetaminophen phân bố nhanh và đồng đều trong phần lớn các mô của cơ thể. Khoảng 25% acetaminophen trong máu kết hợp với protein huyết tƣơng. Thời gian bán hủy trong huyết tƣơng của acetaminophen là 1,25 - 3 giờ, có thể kéo dài với liều gây độc hoặc ở ngƣời bệnh có thƣơng tổn gan. Sau liều điều trị, có thể tìm thấy 90 đến 100% thuốc trong nƣớc tiểu trong ngày thứ nhất, chủ yếu sau khi liên hợp trong gan với axit glucuronic (khoảng 60%), axit sunfuric (khoảng 35%) hoặc xystein (khoảng 3%); cũng phát hiện thấy một lƣợng nhỏ những chất chuyển hóa hydroxyl - hoá và khử axetyl. Trẻ nhỏ ít khả năng glucuro liên hợp với thuốc hơn so với ngƣời lớn. Acetaminophen bị N-hydroxyl hóa bởi xytocrom P450 để tạo nên N-acetyl-benzoquinonimin, một chất trung gian có tính phản ứng cao. Chất chuyển hóa này bình thƣờng phản ứng với các nhóm sunfuhydryl trong glutathion và nhƣ vậy bị khử hoạt tính. Tuy nhiên, nếu uống liều cao acetaminophen, chất chuyển hóa này đƣợc tạo thành với lƣợng đủ để làm cạn kiệt glutathion của gan; trong tình trạng đó, phản ứng của nó với nhóm sunfuhydryl của protein gan tăng lên, có thể dẫn đến hoại tử gan. Chỉ định: acetaminophen đƣợc dùng rộng rãi trong điều trị các chứng đau và sốt từ nhẹ đến vừa. Acetaminophen đƣợc dùng giảm đau tạm thời trong điều trị chứng đau nhẹ và vừa. Thuốc có hiệu quả nhất là làm giảm đau cƣờng độ thấp có nguồn gốc không phải nội tạng. Acetaminophen không có tác dụng trị thấp khớp. Acetaminophen là thuốc thay thế salicylat (đƣợc ƣa thích ở ngƣời bệnh chống chỉ định hoặc không dung nạp salicylat) để giảm đau nhẹ hoặc hạ sốt. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
ADSENSE

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

LV.26: Bộ 320 Luận Văn Thạc Sĩ Y Học
320 tài liệu
1246 lượt tải
THÔNG TIN
TRỢ GIÚP
HỖ TRỢ KHÁCH HÀNG
Theo dõi chúng tôi

Chịu trách nhiệm nội dung:

Nguyễn Công Hà - Giám đốc Công ty TNHH TÀI LIỆU TRỰC TUYẾN VI NA

LIÊN HỆ

Địa chỉ: P402, 54A Nơ Trang Long, Phường 14, Q.Bình Thạnh, TP.HCM

Hotline: 093 303 0098

Email: support@tailieu.vn

Giấy phép Mạng Xã Hội số: 670/GP-BTTTT cấp ngày 30/11/2015 Copyright © 2022-2032 TaiLieu.VN. All rights reserved.

 

Đồng bộ tài khoản
2=>2