Mối liên hệ giữa alen HLA-B*58:01 và phản ứng có hại trên da nghiêm trọng gây ra bởi allopurinol trong điều trị

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:7

Thêm vào BST

Báo xấu

5
lượt xem 1
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Allopurinol - chất ức chế xanthin oxidase, là thuốc đầu tay dùng để điều trị tăng axit uric máu và viêm khớp do gout. Bên cạnh đó allopurinol cũng là loại thuốc thường gặp nhất liên quan đến các phản ứng có hại trên da nghiêm trọng. Bài tổng quan này nhằm đánh giá mối tương quan giữa alen HLA-B*58:01 và bằng chứng với SCARs gây ra bởi allopurinol.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Mối liên hệ giữa alen HLA-B*58:01 và phản ứng có hại trên da nghiêm trọng gây ra bởi allopurinol trong điều trị

CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CỦA TẬP ĐOÀN Y KHOA HOÀN MỸ 2020 MỐI LIÊN HỆ GIỮA ALEN HLA-B*58:01 VÀ PHẢN ỨNG CÓ HẠI TRÊN DA NGHIÊM TRỌNG GÂY RA BỞI ALLOPURINOL TRONG ĐIỀU TRỊ Mai Hoàng Thúy Vân*, Phạm Hồng Thắm**, Dương Ngọc Công Khanh, Nguyễn Đức Trí**, Trần Mạnh Hùng* TÓM TẮT 32 tháng. Tỷ lệ mang alen HLA-B*58:01 ở nhóm Đặt vấn đề: Allopurinol - chất ức chế xanthin bệnh (42,85%-100%) cao hơn đáng kể so với oxidase, là thuốc đầu tay dùng để điều trị tăng nhóm dung nạp (4-18%) và nhóm chứng (0,6- axit uric máu và viêm khớp do gout. Bên cạnh đó 20%). allopurinol cũng là loại thuốc thường gặp nhất Bàn luận: Sàng lọc alen HLA-B*58:01 tại liên quan đến các phản ứng có hại trên da nghiêm Việt Nam trước khi cho bệnh nhân sử dụng trọng. Bài tổng quan này nhằm đánh giá mối allopurinol nên được cân nhắc để giảm thiểu tương quan giữa alen HLA-B*58:01 và bằng nguy cơ mắc các phản ứng có hại trên da nghiêm chứng với SCARs gây ra bởi allopurinol. trọng. Phương pháp nghiên cứu: Nguồn tài liệu Từ khóa: HLA-B*58:01, allopurinol, gout, của bài tổng quan được tìm kiếm có hệ thống từ phản ứng có hại trên da nghiêm trọng. các cơ sở dữ liệu PubMed, thư viện Cochrane, Google Scholar. Các thuật ngữ tìm kiếm hoặc SUMMARY các từ viết tắt bằng tiếng Anh hoặc tiếng Việt ASSOCIATION OF HLA-B*58:01 được cập nhật từ 2005 đến 2020. Tiêu đề y học ALLELE AND ALLOPURINOL- (MeSH) đã được sử dụng khi tìm kiếm cơ sở dữ INDUCED SERIOUS CUTANEOUS liệu. ADVERSE REACTIONS: A Kết quả: Có 4890 người trong nhóm dung SYSTEMATIC REVIEW nạp và 398 người bị SCARs từ 10 nghiên cứu Background: Allopurinol-a xanthine oxidase được tìm thấy. Dân số bao gồm các sắc tộc Hán, inhibitor, is a first-line options for treatment and Thái Lan, Nhật Bản, Hàn Quốc, Việt Nam, Bồ prevention hyperuricemia associated with gouty Đào Nha, Ý, Nam Mỹ, Châu Phi. Tuổi trung bình arthritis. Furthermore, allopurinol is also the được báo cáo là 62,5 tuổi (từ 15 – 96 tuổi) ở most common drug that is associated with severe nhóm bệnh và 56,9 tuổi (từ 16-97 tuổi) ở nhóm cutaneous adverse reactions. Currently, there are a number of studies in the world and Vietnam dung nạp allopurinol. Thời gian xuất hiện indicating the relationship between HLA- SCARs từ khi sử dụng allopurinol ở nhóm bệnh B*58:01 allele and evidence with SJS, TEN and trung bình là 29,1 ngày và nhóm chứng là 26,5 DRESS caused by allopurinol. Methods: Systematic search of the literature *Đại học Y Dược TPHCM in PubMed, The Cochrane Library, Google **Bệnh viện Nhân Dân Gia Định, TPHCM Scholar, used keywords in Vietnamese or Chịu trách nhiệm chính: Phạm Hồng Thắm English, updated from 2005 to 2020. Medical Email: hongthamndgd@gmail.com Subject Heading (MeSH) was used when Ngày nhận bài: 16.10.2020 searching a database. Ngày phản biện khoa học: 26.10.2020 Ngày duyệt bài: 31.10.2020 218
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 496 - THÁNG 11 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2020 Result: There were 4890 people in the toàn thân cấp tính (Acute generalized tolerated group and 398 people with SCARs exanthematous pustulosis - AGEP) [6]. from 10 studies were found. The population Trong đó SJS/ TEN ảnh hưởng đến khoảng includes ethnic Han, Thai, Japanese, Korean, 0,4 – 6 người/ một triệu dân mỗi năm. Mặc Vietnamese, Portuguese, Italian, South dù tỉ lệ này thấp nhưng tỉ lệ tử vong khi mắc American, and African. The mean age was phải hội chứng này là khoảng 1-5% với SJS, reported to be 62.5 years (from 15 to 96 years) in 30% với TEN [14], và 10% với DRESS [4]. the patient group and 56.9 years (from 16-97 Các phản ứng có hại trên da nghiêm trọng years) in the allopurinol tolerant group. The time to appear SCARs from the use of allopurinol in làm gia tăng gánh nặng cho hệ thống y tế, the patient group averaged 29.1 days and the bao gồm cả chi phí điều trị trực tiếp như control group was 26.5 months. The rate of allele ghép gan trong các trường hợp nặng của HLA-B*58:01 in the patient group (42.85% - DRESS, chi phí gián tiếp do tử vong và các 100%) was significantly higher than the tolerant di chứng vĩnh viễn như các bệnh tự miễn sau group (0-15%) and the control group (0.6-20%). DRESS hoặc các di chứng trên mắt và trên Discussion: Screening method for detecting bộ phận sinh dục từ TEN [5, 6]. Hiện nay the HLA-B*58:01 allele in Vietnam before trên thế giới và tại Việt Nam đã có một số describing allopurinol should be considered to nghiên cứu cho thấy mối tương quan giữa minimize the risk of severe cutaneous adverse alen HLA-B*58:01 và bằng chứng với SJS, reactions to warn before treatment. TEN và DRESS gây ra bởi allopurinol. Các Keywords: HLA-B*58:01, allopurinol, gout, phản ứng có hại trên da nghiêm trọng do severe cutaneous adverse reactions. allopurinol gây ra ngày càng gia tăng và 70% phản ứng có hại của thuốc (ADRs) là phòng I. ĐẶT VẤN ĐỀ tránh được. Do đó để ngăn ngừa và dự phòng Allopurinol là chất ức chế xanthin oxidase ADRs, việc xác định kiểu gen HLA-B*58:01 dùng để điều trị hạ axit uric máu và viêm có thể là một bước quan trọng trước khi cho khớp do gout, đồng thời cũng là loại thuốc bệnh nhân sử dụng allopurinol. thường gặp nhất liên quan đến các phản ứng Nguồn dữ liệu phân tích có hại trên da nghiêm trọng (Serious Các nghiên cứu về mối liên quan giữa cutaneous adverse reactions - SCARs) [11]. SCARs và allopurinol từ trên các cơ sở dữ Bên cạnh đó, Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ liệu như PubMed, thư viện Cochrane, 2020 khuyến cáo allopurinol là thuốc duy Google Scholar với c ác thuật ngữ tìm kiếm nhất được lựa chọn đầu tay trong điều trị “HLA-B” OR “Human leukocyte antigen” gout cho tất cả các bệnh nhân bao gồm các AND “Allopurinol” AND “Severe bệnh nhân mắc bệnh từ giai đoạn 3 trở lên có Cutaneous Adverse Reactions” OR “Stevens bệnh thận mạn tính [16]. SCARs bao gồm Johnson Syndrome” OR “Toxic Epidermal hội chứng Stevens-Johnson (SJS), hoại tử Necrolysis” OR “Drug Reaction with biểu bì nhiễm độc (Toxic Epidermal Eosinophilia and Systemic Symptoms” hoặc Necrolysis - TEN), hội chứng phát ban do các từ viết tắt bằng tiếng Anh hoặc tiếng Việt thuốc với tăng bạch cầu ái toan (Drug được cập nhật từ 2005 đến 2020. Tiêu đề y Reaction with Eosinophilia and Systemic học (MeSH) đã được sử dụng khi tìm kiếm Symptoms - DRESS), ngoại ban mụn mủ cơ sở dữ liệu. Các nghiên cứu phải đáp ứng 219
CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CỦA TẬP ĐOÀN Y KHOA HOÀN MỸ 2020 được các tiêu chí sau: (1) Đánh giá được sự Bản, Thái Lan, Hàn Quốc, Việt Nam, Ý, Bồ liên quan giữa HLA-B*58:01 và allopurinol Đào Nha. Độ tuổi được báo cáo ở nhóm bệnh gây ra SJS/ TEN; (2) Các nghiên cứu được nằm trong khoảng 18 – 91, nhóm dung nạp xác định theo diện tích bề mặt cơ thể bị ảnh allopurinol là 20 – 87. Các tác giả Tohkin M, hưởng như SJS (30%); báo cáo về độ tuổi ở nhóm dung nạp với (3) Chỉ bao gồm các nghiên cứu trên người. allopurinol. Hầu hết bệnh nhân là nam, % nam ở nhóm bệnh từ 42,86 – 80%, ở nhóm III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU dung nạp allopurinol là 64,9 – 100%. Các tác Đặc điểm dân số giả Tohkin M, Cristallo AF, Đỗ Thị Quỳnh Có trên 5288 người (bao gồm cả người Nga, T.Bardin đã không báo cáo về giới tính mắc SCARs, 398 bệnh nhân) được tổng kết ở nhóm dung nạp allopurinol. Chi tiết về độ từ 10 nghiên cứu. Các nghiên cứu được thực tuổi và giới tính được trình bày trong bảng 1. hiện trên dân tộc Hán, Trung Quốc, Nhật Bảng 1: Đặc điểm sắc tộc, tuổi, giới tính của các đối tượng trong các nghiên cứu. Tuổi trung bình % Nam Năm và Nhóm dung Nhóm Sắc tộc Nhóm Nhóm tác giả nạp dung nạp bệnh bệnh allopurinol allopurinol 2005 66,0 Hán 56,0 (21-84) 47,1% 92,6% Hung SI [8]. (18-91) 2011 58,0 51,0 (20-76) 56,0% Hàn Quốc 64,9% Kang, H. R [9]. (35-80) 2011 72,3 Không báo cáo 67,0% Không báo Nhật Bản Tohkin, M [12]. (62,3-82,3) cáo 2011 64,0 (54,3- Không báo Ý Không báo cáo 42,86% Cristallo AF [15]. 73,7) cáo 2013 Bồ Đào 67,4 (29- 62,0 (22-87) 44,0% 69,6% Gonçalo M [7]. Nha 93) 2015 Đỗ Thị Không báo Việt Nam 20 - 60 Không báo cáo 50,0% Quỳnh Nga [2]. cáo 2016 Trung 65,0 59,0 (16-87) 55,0% 92,0% Ng CY [18]. Quốc (18-88) 2017 Thái Lan 65,0 64,0 (52-76) 47,67% 78.57% Saksit N [10]. (53 - 77) 2018 Không báo Việt Nam 55,0 46,0 80% T.Bardin [3]. cáo 2019 49,0 (19- Việt Nam 46,3 (22-74) 71,4% 100,0% Đỗ Duy Anh [1]. 76) 220
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 496 - THÁNG 11 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2020 Thời gian tiếp xúc với allopurinol ở nhóm Nam, Hán, Trung Quốc, Thái Lan, Hàn Quốc bệnh trung bình là 29,1 ngày (2 – 159 ngày) tỷ lệ này là 83,6 – 100%, trong khi đó tỷ lệ thì ghi nhận xuất hiện các tác dụng phụ từ này thấp hơn ở nhóm bệnh người Nhật Bản, nhẹ đến nghiêm trọng trên da và ở nhóm Ý, Bồ Đào Nha 42,85 – 64%. Tỷ lệ mang dung nạp allopurinol trung bình là 26,5 tháng alen HLA-B*58:01 ở nhóm dung nạp (2,2 – 600 tháng). Một số nghiên cứu đã allopurinol là khoảng 4 – 18%, các tác giả không báo cáo về thời gian sử dụng Tohkin M; Cristallo AF; Đỗ Thị Quỳnh Nga allopurinol trên nhóm bệnh. Liều allopurinol đã không báo cáo về tỷ lệ mang alen này ở ở nhóm bệnh trung bình là 215,8 mg (100 – nhóm dung nạp. Tỷ lệ này ở nhóm chứng là 600 mg) và liều allopurinol trung bình ở khoảng 0,6 – 20%. Các tác giả Ng CY, nhóm dung nạp là 210,6 mg (49,9 – 900 mg). Saksit N, T.Bardin, Đỗ Duy Anh đã không Kết quả của các nghiên cứu đã chứng báo cáo về tỷ lệ mang alen HLA-B*58:01 ở minh mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa nhóm chứng. Các SCARs thường gặp là SJS, alen HLA-B*58:01 và SCARs gây ra bởi TEN, SJS/TEN, DRESS, bên cạnh đó còn allopurinol, tỷ lệ mang alen này ở nhóm một số kiểu hình dị ứng khác cũng xuất hiện bệnh cao hơn đáng kể so với nhóm dung nạp trên bệnh nhân mang alen HLA-B*58:01 đã và nhóm chứng. Ở nhóm bệnh người Việt sử dụng allopurinol như HSS, EEM, MPE. Bảng 2. Tỷ lệ mang alen HLA-B*58:01 và mối liên hệ với phản ứng có hại trên da nghiêm trọng, kiểu hình dị ứng thường gặp trong các nghiên cứu. Dương tính HLA-B*5801/ tổng (%) Năm và Kiểu hình dị Nhóm Nhóm dung nạp tác giả Nhóm chứng 3 ứng bệnh1 allopurinol2 2005 51/51 20/135 (15%) SJS, TEN, SJS/ 19/ 93 (20%) Hung SI [8]. (100%) TEN 2011 24/26 SJS, TEN, SJS/ 6/57 (10,5%) 59/485 (12,2%) Kang, H. R [9]. (92,3%) TEN 2011 10/18 0,60% SJS, TEN Không báo cáo Tohkin, M [12]. (55,6%) 2011 3/7 Cristallo AF Không báo cáo 6/115 (5,22%) SJS, TEN (42,85%) [15]. 2013 16/25 SJS/ TEN, 1/23 (4%) 63/3200 (1,97%) Gonçalo M [7]. (64%) DRESS 2015 SJS/ TEN, HSS/ 21/22 Đỗ Thị Quỳnh Không báo cáo 14/75 (18,6%) DRESS, Hồng (95,4%) Nga, [2]. ban đa dạng. SJS, DRESS, 2016 122/146 51/285 (18%) Không báo cáo SJS/ TEN, MPE, Ng CY [18]. (83,6%) DRESS/ SJS/ 221
CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CỦA TẬP ĐOÀN Y KHOA HOÀN MỸ 2020 TEN 2017 83/86 SJS, TEN, SJS/ 21/182 (11,5%) Không báo cáo Saksit N [10]. (96,5%) TEN, DRESS 2018 10/10 6/112 (5,3%) Không báo cáo SCARs T.Bardin [3]. (100%) 2019 Đỗ Duy Anh 7/7 (100%) 9/128 (7,0%) Không báo cáo SJS, SJS/ TEN [1]. Chú thích: 3. Nhóm chứng là nhóm không bị bệnh 1. Nhóm bệnh là nhóm bệnh nhân bị bệnh gout và không đang sử dụng allopurinol. gout được chỉ định sử dụng allopurinol và bị Chỉ số Odds Ratio (OR) trong các nghiên dị ứng trong quá trình sử dụng thuốc. cứu cho thấy, ở những bệnh nhân mang alen 2. Nhóm dung nạp là nhóm bệnh nhân bị HLA-B*58:01 nguy cơ bị SCARs cao hơn từ bệnh gout được chỉ định sử dụng allopurinol 13,625 – 580,3 lần so với những người và không bị dị ứng trong quá trình sử dụng không mang alen này. thuốc. Bảng 3: Chỉ số Odds Ratio (OR), giá trị P, khoảng tin cậy 95% trong các nghiên cứu Odds Ratio (OR)/ Năm và tác giả Khoảng tin cậy 95% Giá trị p 580,3 2005, Hung SI [8]. 34,4-9780,9 (p = 4,7 x 10-24) 97,8 18,3–521,5 2011, Kang, H. R [9]. (p = 2,45 x 10-11) 66,8 19,8-225,0 2011, Tohkin, M [12]. -8 (p = 2,44 x 10 ) 13,625 2011, Cristallo AF [15]. 2,774-69,448 (p = 0,00001) 39,11 2013, Gonçalo M [7]. 4,49-340,51 (p = 5,9 x 10-4) 2015 , Đỗ Thị Quỳnh 91,5 11,3-738,7 Nga, [2]. (p < 0,0001) 44,0 2016 , Ng CY [18]. 21,5-90,3 (p = 2,6 x 10-41) 110,87 2017, Saksit N [10]. 43,57-282,15 (p = 2,05 x 10-22) 2018 171,2 20,0-7889,0 T.Bardin [3]. (p < 0,0001) 2019 188,7 9,99-3562,05 Đỗ Duy Anh [1]. (p < 0,001) 222
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 496 - THÁNG 11 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2020 IV. BÀN LUẬN TÀI LIỆU THAM KHẢO Tỷ lệ xuất hiện các phản ứng có hại trên 1. Đỗ Duy Anh cùng cộng sự (2019), "TỈ LỆ da nghiêm trọng từ các nghiên cứu dao dộng MANG ALEN HLA-B*58:01 TRÊN BỆNH từ 0-18% ở nhóm dung nạp và trên 40%, có NHÂN GOUT DỊ ỨNG DA DO ĐIỀU TRỊ nghiên cứu 100% ở nhóm bệnh. Cỡ mẫu ở ALLOPURINOL", Nghiên cứu Y học, 23, tr.80-4. 2. Đỗ Thị Quỳnh Nga cùng cộng sự (2015), "Khảo các nghiên cứu riêng lẻ còn thấp còn thấp. sát liên quan giữa HLA B*5801 và nguy cơ mắc Một số nghiên cứu đã không báo cáo về tỷ lệ các phản ứng dị ứng nặng do điều trị Allopurinol mang alen HLA-B*58:01 ở nhóm chứng. Kết tại Bệnh viện Bạch Mai, Hà Nội", TẠP CHÍ Y quả từ các nghiên cứu trước đó cho thấy HỌC DỰ PHÒNG, XXV, tr.396-400. nguy cơ dị ứng da nặng do allopurinol gây ra 3. Bardin T, et al. FRI0227 Risk factors for skin trên những người mang alen HLA-B*58:01 reactions to allopurinol in the kinh population of tăng đáng kể, điều này đã được tìm thấy ở cả vietnam. BMJ Publishing Group Ltd; 2018. người châu Á và người da trắng [13]. Các 4. Cho Y-T, Chu C-Y (2017), "Treatments for hướng dẫn điều trị của Hội thấp khớp học severe cutaneous adverse reactions", Journal of Hoa Kỳ năm 2020 đã khuyến cáo sàng lọc immunology research, 2017. gen HLA-B*58:01 trước khi bắt đầu sử dụng 5. Choudhary S, et al. (2013), "Drug reaction with allopurinol ở những bệnh nhân có nguy cơ eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) cao với quần thể Châu Á như người gốc Hán syndrome", The Journal of clinical and aesthetic – Trung Quốc, Hàn Quốc, Thái Lan [17]. dermatology, 6 (6), pp.31. Bên cạnh đó các nghiên cứu trước đó đã cho 6. Duong TA, et al. (2017), "Severe cutaneous adverse reactions to drugs", The Lancet, 390 thấy tỷ lệ mang alen HLA-B*58:01 cao hơn (10106), pp.1996-2011. ở nhóm bệnh từ 83,6 - 100% ở người Việt 7. Gonçalo M, et al. (2013), "HLA‐B* 58: 01 is a Nam, Hán, Trung Quốc, Hàn Quốc, Thái risk factor for allopurinol‐induced DRESS and S Lan. Do đó, việc sàng lọc alen HLA- tevens–J ohnson syndrome/toxic epidermal B*58:01 tại Việt Nam trước khi cho bệnh necrolysis in a P ortuguese population", British nhân sử dụng allopurinol nên được cân nhắc Journal of Dermatology, 169 (3), pp.660-5. để giảm thiểu nguy cơ mắc các phản ứng có 8. Hung S-I, et al. (2005), "HLA-B* 5801 allele hại trên da nghiêm trọng. as a genetic marker for severe cutaneous adverse reactions caused by allopurinol", V. KẾT LUẬN Proceedings of the National Academy of Alen HLA-B*5801 có liên quan chặt chẽ Sciences, 102 (11), pp.4134-9. đến tăng nguy cơ xuất hiện các phản ứng có 9. Kang H-R, et al. (2011), "Positive and hại trên da nghiêm trọng trên bệnh nhân sử negative associations of HLA class I alleles dụng allopurinol ở dân số Châu Á, Nam Mỹ, with allopurinol-induced SCARs in Koreans", Châu Phi và trên cả dân số Châu Âu như Bồ Pharmacogenetics and genomics, 21 (5), Đào Nha, Ý. Sàng lọc alen HLA-B*58:01 pp.303-7. giúp phòng ngừa các biến cố do SCARs gây 10. Saksit N, et al. (2017), "Comparison between the HLA-B58: 01 Allele and Single- ra. Nucleotide Polymorphisms in Chromosome 6 223
CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CỦA TẬP ĐOÀN Y KHOA HOÀN MỸ 2020 for Prediction of Allopurinol-Induced Severe insurance database in Korea", PloS one, 11 Cutaneous Adverse Reactions", Journal of (11), pp.e0165933. immunology research, 2017. 15. Cristallo AF, et al. (2011), "A study of HLA 11. Somkrua R, et al. (2011), "Association of class I and class II 4-digit allele level in HLA-B* 5801 allele and allopurinol-induced Stevens-Johnson syndrome and toxic Stevens Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis", Int J Immunogenet, 38 epidermal necrolysis: a systematic review and (4), pp.303-9. meta-analysis", BMC medical genetics, 12 16. FitzGerald JD, et al. (2020), "2020 (1), pp.118. American College of Rheumatology 12. Tohkin M, et al. (2013), "A whole-genome Guideline for the Management of Gout", association study of major determinants for Arthritis Care Res (Hoboken), 72 (6), pp.744- allopurinol-related Stevens–Johnson 60. syndrome and toxic epidermal necrolysis in 17. Khanna D, et al. (2012), "2012 American Japanese patients", The pharmacogenomics College of Rheumatology guidelines for journal, 13 (1), pp.60-9. management of gout. Part 1: systematic 13. Wu R, et al. (2016), "Impact of HLA-B* 58: nonpharmacologic and pharmacologic 01 allele and allopurinol-induced cutaneous therapeutic approaches to hyperuricemia", adverse drug reactions: evidence from 21 Arthritis Care Res (Hoboken), 64 (10), pharmacogenetic studies", Oncotarget, 7 (49), pp.1431-46. pp.81870. 18. Ng CY, et al. (2016), "Impact of the HLA- 14. Yang M-S, et al. (2016), "Incidence of B(*)58:01 Allele and Renal Impairment on Stevens-Johnson syndrome and toxic Allopurinol-Induced Cutaneous Adverse epidermal necrolysis: a nationwide Reactions", J Invest Dermatol, 136 (7), population-based study using national health pp.1373-81. 224