Nghiên cứu bào chế viên ciprofloxacin 500 mg phóng thích kéo dài

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:10

Thêm vào BST

Báo xấu

1
lượt xem 0
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Nhiễm trùng tiết niệu là bệnh thường gặp trong cộng đồng và để lại nhiều biến chứng nguy hiểm. Ciprofloxacin (CIP) thường được chỉ định điều trị bệnh nhiễm trùng này. Dạng viên CIP phóng thích kéo dài (PTKD) giúp kiểm soát sự phóng thích và duy trì nồng độ CIP trong nước tiểu, giảm khả năng đề kháng, nâng cao hiệu quả trị liệu. Mục tiêu của đề tài là bào chế viên CIP 500 mg PTKD có độ giải phóng hoạt chất (GPHC) đạt tiêu chuẩn USP 40 hoặc tương đương thuốc đối chiếu Cipro® XR 500 mg (Bayer).

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Nghiên cứu bào chế viên ciprofloxacin 500 mg phóng thích kéo dài

Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN CIPROFLOXACIN 500 MG PHÓNG THÍCH KÉO DÀI Nguyễn Thiện Hải*, Nguyễn Thị Tuyết Mai* TÓM TẮT Mở đầu: Nhiễm trùng tiết niệu là bệnh thường gặp trong cộng đồng và để lại nhiều biến chứng nguy hiểm. Ciprofloxacin (CIP) thường được chỉ định điều trị bệnh nhiễm trùng này. Dạng viên CIP phóng thích kéo dài (PTKD) giúp kiểm soát sự phóng thích và duy trì nồng độ CIP trong nước tiểu, giảm khả năng đề kháng, nâng cao hiệu quả trị liệu. Mục tiêu của đề tài là bào chế viên CIP 500 mg PTKD có độ giải phóng hoạt chất (GPHC) đạt tiêu chuẩn USP 40 hoặc tương đương thuốc đối chiếu Cipro® XR 500 mg (Bayer). Phương pháp nghiên cứu: Xây dựng công thức và qui trình bào chế viên CIP 500 mg PTKD cấu trúc khung xốp có độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP 40. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở, nâng lô 8000 viên, đánh giá viên theo tiêu chuẩn xây dựng. Đánh giá tương đương hòa tan và động học phóng thích so với viên đối chiếu. Sơ bộ đánh giá độ ổn định của sản phẩm. Hàm lượng CIP trong các thử nghiệm được định lượng bằng phương pháp UV-Vis (độ GPHC) và phương pháp HPLC (chế phẩm). Kết quả: Viên CIP 500 mg PTKD được bào chế thành công ở qui mô 8000 viên bằng phương pháp xát hạt ướt với tá dược tạo khung matrix là hypromellose K750 tỷ lệ 2%. Viên đạt tiêu chuẩn cơ sở đã xây dựng. Độ GPHC sau 30, 60 và 120 phút trong môi trường pH 1,2 lần lượt là 42,8; 67,7 và 87,99% đạt tiêu chuẩn USP 40 (Test 2 và Test 3), trong môi trường pH 6,5 là 53,65%; 83,67% và 90,69% đạt tiêu chuẩn USP 40 (Test 1). Viên nghiên cứu có động học phóng thích tuân theo động học phóng thích Korsmeyer - Peppas và tương đương hòa tan với thuốc đối chiếu với f2 trong 3 môi trường pH 1,2; pH 4,5 và pH 6,8 lần lượt là 74, 71, 79. Viên ổn định sau 3 tháng bảo quản. Phương pháp UV-Vis và HPLC định lượng CIP trong các thử nghiệm được thẩm định đạt yêu cầu qui trình phân tích. Kết luận: Viên CIP 500 mg PTKD đã được bào chế thành công với cỡ lô 8000 viên có độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP 40. Quy trình bào chế cho thấy có sự lặp lại, có thể nâng lên quy mô lớn và có nhiều triển vọng ứng dụng vào thực tiễn. Từ khóa: Ciprofloxacin, phóng thích kéo dài, sinh khả dụng, động học phóng thích ABSTRACT FORMULATION OF CIPROFLOXACIN 500 MG EXTENDED-RELEASE TABLETS Nguyen Thien Hai, Nguyen Thi Tuyet Mai * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 24 - No. 3 - 2020: 144 - 153 Introduction: Urinary tract infections (UTIs) are a severe public health problem. They can cause many dangerous complications such as kidney failure and hypertension. Ciprofloxacin (CIP) is an antibiotic usually indicated to treat UTIs. However, the immediate – release oral products has some problems of a fluctuate concentration and resulted in increase the drug-resistant of bacteria and lower therapeutic effect. The extended- release CIP products can control CIP release that maintained the concentration in the urine and improved the therapeutic effect. The aim of this study is to formulate CIP 500 mg extended – release tablets which the drug release profile met USP 40 specification or was equivalent to Cipro® XR 500 mg (Bayer). *Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS.TS. Nguyễn Thiện Hải ĐT: 0905352679 Email: nthai@ump.edu.vn 144
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu Methods: Retardants were investigated to formulate 500 mg CIP extended release matrix tablets which the drug release profile met USP 40 specification. From which, the studied tablets preparation was scaled up to 8000 units, evaluated the release kinetics, dissolution profiles and compared with the reference product. Finally, stability of the product was primarily tested. UV - Vis and HPLC method was used to determine CIP in the dissolution test and the products respectively. Results: The 500 mg CIP extended release tablets were successfully prepared in a batch size of 8000 units by wet granulation method using hypromellose K750 in ratio of 2% as a retardant. The manufacturing process showed the stability and the repeatability. The dissolution profiles of the product met USP 40 specification and equaled to the reference product. The drug release kinetics followed Korsmeyer - Peppas equation in both pH 1,2 and pH 4,5 dissolution media. The final products packed in PVDC – Alu blisters were stable for 3 months under long term and accelerate storage conditions. Validation of analytical procedures of UV-Vis and HPLC method for determining CIP in the dissolution test and the products respectively met requirements for analytical application. Conclusion: The 500 mg CIP extended – release tablets were successfully prepared in the batch size of 8000 units with the dissolution profiles were complied with USP 40 specification. The manufacturing process showed the repeatability, the ability of scaling – up in a large batch size and can be applied in practicality. Keywords: ciprofloxacin, extended - release, bioavailability, release kinetics ĐẶT VẤN ĐỀ ĐỐI TƯỢNG- PHƯƠNG PHÁP NGHIÊNCỨU Bệnh nhiễm trùng tiết niệu là bệnh thường Đối tượng, nguyên vật liệu – Trang thiết bị gặp trong cộng đồng, trong bệnh viện, ảnh hưởng Đối tượng, nguyên vật liệu đến 150 triệu người trên thế giới mỗi năm. Việc Ciprofloxacin hydroclorid (Hiran/Ấn Độ - chẩn đoán và điều trị chậm trễ bệnh viêm nhiễm USP 41), viên đối chiếu Cipro XR 500 mg đường tiết niệu sẽ để lại biến chứng nặng như sẹo thận vĩnh viễn, cao huyết áp và suy thận mạn bất Bayer/Đức, HPMC (K100 LVCR, K4M CR, K15M phục hồi(1). Ciprofloxacin (CIP) là kháng sinh phổ CR, K100M CR - The Dow Chemical/Mỹ), HPMC rộng, thường được chỉ định cho các bệnh viêm K750 PRM, HPC-L và HPC-M (Ashland/Mỹ), đường tiết niệu trên và dưới(2,3). Tuy nhiên, dạng Eudragit (RL PO, RS PO - Evonik Industries thuốc CIP phóng thích tức thời có sinh khả dụng AG/Đức), Carpobol 940 (Lubrizol/Hàn Quốc), khoảng 70%, chủ yếu hấp thu ở phần trên của Retardlac (Meggle Wesserburg/Đức); Compritol đường tiêu hóa đến hỗng tràng(4), thường dùng 2 888 (Gattefosse SAS/Pháp) và các dung môi, tá lần trong ngày do đó nồng độ thuốc tại nơi trị liệu dược, hoá chất cần thiết khác đạt tiêu chuẩn dược dao động, làm gia tăng vi khuẩn kháng thuốc, dụng hoặc nhà sản xuất. gây tác dụng phụ và thất bại trong trị liệu. Dạng Trang thiết bị thuốc CIP phóng thích kéo dài (PTKD) đã được nghiên cứu nhiều trong thời gian gần đây với thời Cân phân tích, cân sấy ẩm (Sartorius/Đức), gian phóng thích hoạt chất được kiểm soát trong máy dập viên tâm sai (Korsch/Đức), máy dập 2 giờ nhằm duy trì nồng độ ổn định trong nước viên xoay tròn (Shanghai Tianxiang & tiểu suốt 24 giờ giúp nâng cao hiệu quả trị liệu, Chentai/Trung Quốc), máy trộn cao tốc chỉ cần dùng liều một lần trong ngày(5), giảm tác (Kybaco/Việt Nam), máy đo độ hòa tan dụng phụ như buồn nôn và tiêu chảy(6). Nghiên (Pharmatest/Đức); Máy quang phổ UV-Vis cứu này được thực hiện nhằm mục tiêu bào chế (Pharmacia Biotech/Anh), máy HPLC viên CIP 500 mg PTKD có độ giải phóng hoạt (Water/Mỹ), máy bao phim (Zhejiang chất (GPHC) đạt tiêu chuẩn USP 40 hoặc tương Xiaolun/Trung Quốc) và các trang thiết bị cần đương thuốc đối chiếu Cipro® XR 500 mg (Bayer). thiết khác. B – Khoa học Dược 145
Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Phương pháp nghiên cứu Xây dựng công thức (CT) và quy trình bào chế viên Xây dựng công thức và qui trình bào chế viên ciprofloxacin 500 mg PTKD CIP 500 mg PTKD có độ GPHC đạt tiêu chuẩn Viên CIP PTKD được điều chế bằng USP 40. phương pháp xát hạt ướt với các tá dược tạo khung xốp kiểm soát sự PTHC như HPMC, Khảo sát độ tan của CIP.HCl HPC, gôm xanthan, carbopol, Eudragit Độ tan của CIP.HCl trong môi trường pH RS/RL PO (khung thân nước); Compritol 888 1,2; 4,5 và 6,8 được khảo sát bằng phương pháp (khung sơ nước). Qui trình bào chế cỡ lô 200 bão hòa ở nhiệt độ 25 C. Cho một lượng thừa viên tiến hành như sau: CIP.HCl trộn đều CIP.HCl vào ống nghiệm chứa 10 ml môi trường với tá dược độn microcrystalline cellulose khảo sát. Đậy kín, lắc bằng máy lắc ngang trong (MCC) qua rây 40 mesh, sau đó tạo cốm ướt 24 giờ. Mẫu thu được lọc qua màng lọc 0,45 m, qua rây 2,0 mm với tá dược dính là dung pha loãng đến nồng độ thích hợp, định lượng dịch chứa PVP K30 và acid tartaric. Sấy cốm bằng phương pháp UV so với dung dịch chuẩn. ướt ở nhiệt độ 65 °C đến độ ẩm dưới 2,0%. Sửa hạt qua lưới 1,0 mm thu được cốm khô. Khảo sát viên đối chiếu làm cơ sở cho viên nghiên cứu Trộn đồng lượng cốm khô với tá dược Thu thập viên đối chiếu, khảo sát cảm quan, PTKD khảo sát qua rây 20 mesh sau đó trộn khối lượng, kích thước, độ cứng, độ GPHC. Độ hoàn tất với magiesi stearat, colloidal GPHC thực hiện theo tiêu chuẩn USP 40(7) (Bảng 1). silicon dioxid đã qua rây 80 mesh rồi đem Bảng 1. Tiêu chuẩn thử GPHC của viên CIP 500 mg dập viên khối lượng 800 mg với chày oval PTKD 18,9 x 9 (mm x mm), độ cứng 100 - 130 N. Chọn Thông số Test 1 Test 2 Test 3 CT đạt yêu cầu, tiến hành nâng lô 1000 viên, bao Cánh khuấy-tốc độ 50 v/ph 50 v/ph phim chống ẩm với thành phần dịch bao gồm Môi trường-900 ml Acetat pH 4,5 HCl 0,1 N HCl 0,1 N Thời điểm (phút) % Hoạt chất CIP phóng thích 5,3% HPMC 6cps, 0,6% PEG 400, 0,2% PEG 30 42 - 62 40 - 65 37 - 57 6000, 0,3% talc, 0,5% TiO2, dung môi cồn nước 60 62 - 87 ≥ 60 55 - 75 vừa đủ. Thông số qui trình bao với tốc độ 120 ≥ 80 ≥ 80 ≥ 80 nồi 6 - 10 vòng phút, đường kính lỗ phun 1,0 mm, Phương pháp nhiệt độ gió vào 45 – 50 oC , nhiệt độ bao viên 30 – UV 277 nm 276 nm 350 nm định lượng 32 oC, tốc độ phun dịch 20 ml/ phút, áp suất khí Đánh giá tương đương hòa tan và động học phun 2,5 bar. Đánh giá tính chất cốm về độ ẩm, phóng thích hoạt chất (PTHC) trong các môi tốc độ chảy, phân bố cỡ hạt. Đánh giá tính chất trường pH 1,2; pH 4,5 và pH 6,8 với thời điểm viên qua cảm quan, độ cứng, độ mài mòn, ĐĐKL, lấy mẫu ở 15, 30, 60, 90 và 120 phút. Rút 10 ml GPHC, hàm lượng. Hàm lượng CIP.HCl trong mẫu, lọc qua lọc 0,45 µm, pha loãng 100 lần và viên được định lượng bằng phương pháp HPLC. định lượng bằng quang phổ UV-Vis tại đỉnh hấp Định lượng CIP.HCl trong các thử nghiệm thu cực đại. Tiến hành trên 6 hoặc 12 viên tùy điều kiện, lấy giá trị trung bình có tính lũy tiến. Trong thử nghiệm độ tan, độ GPHC, hàm Sử dụng phần mềm DDSolver version 1.0 để xác lượng CIP.HCL trong các môi trường được định định mô hình động học PTHC mẫu đối chiếu lượng bằng phương pháp UV-Vis tại bước sóng theo thời gian. Các mô hình được khảo sát là bậc cực đại 276 nm. không, bậc một, Higuchi, Hixson – Crowell và Định lượng CIP.HCl trong chế phẩm Korsmeyer – Peppas. Xác định mô hình phù hợp bằng phương pháp HPLC dựa theo tiêu dựa vào giá trị R2 (càng lớn càng phù hợp) và/ chuẩn USP 40 với điều kiện sắc ký sử dụng hoặc giá trị Akaike Information Criterion (AIC - cột L1 (4,6 mm x 25 mm; 5 µm), nhiệt độ cột 30 C, càng nhỏ càng phù hợp). tốc độ dòng 1,5 mL/phút, thể tích tiêm 10 µL, 146
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu đầu dò UV với bước sóng hấp thu cực đại 278 nm, thời điểm lấy mẫu 0, 3 tháng và lão hóa cấp tốc pha động acetonitril và đệm acid phosphoric (nhiệt độ 30 ± 2 oC, độ ẩm 75 ± 5% RH) thời điểm (2,9 mL/1000 ml) pH 3,0 (chỉnh bằng lấy mẫu 0, 1, 3 tháng. trimethylamin) với tỷ lệ 135:865. Cả hai quy trình KẾT QUẢ định lượng đều được thẩm định và đạt yêu cầu Xây dựng CT và qui trình bào chế viên CIP 500 quy trình phân tích (không trình bày dữ liệu) mg PTKD có độ GPHC đạt USP 40. được dùng để định lượng CIP.HCl trong các thử nghiệm Khảo sát độ tan của CIP.HCl và đánh giá tính chất viên đối chiếu Nâng cở lô 8000 viên, đánh giá viên theo tiêu chuẩn cơ sở, kết hợp đánh giá tương đương Kết quả ở Bảng 2 cho thấy CIP.HCl tan nhiều hòa tan so với chế phẩm đối chiếu. Sơ bộ đánh nhất ở môi trường đệm acetat pH 4,5 và ít tan ở giá độ ổn định môi trường đệm phosphat pH 6,8. Độ GPHC của Bào chế 3 lô liên tiếp cỡ lô 8000 viên theo qui viên đối chiếu đạt cả 3 test của USP 40. Khả năng trình đã xây dựng từ lô 1000 viên. Đánh giá viên GPHC môi trường HCl pH 1,2 thấp hơn pH 4,5 theo tiêu chuẩn xây dựng. Đánh giá tương và thấp nhất ở môi trường pH 6,8. Điều này phù đương hòa tan so với viên đối chiếu ở 3 môi hợp với kết quả độ tan CIP.HCl trong các môi trường pH 1,2, pH 4,5 và pH 6,8 thông qua hệ số trường khảo sát. Do vậy, động học phóng tương đồng f2. Đánh giá động học phóng thích của viên nghiên cứu. Sơ bộ đánh giá độ ổn định thích của viên đối chiếu ở các môi trường hòa sản phẩm thực hiện trên 01 lô trong hai điều kiện tan pH 1,2 và pH 4,5 được khảo sát với phần dài hạn (nhiệt độ 30 ± 2 oC, độ ẩm 75 ± 5% RH) mềm DDSolver version 1.0 (Bảng 3). Bảng 2. Kết quả độ tan CIP.HCl, tính chất và độ GPHC của viên đối chiếu trong các môi trường pH 1,2; pH 4,5 và pH 6,8 (TB ± SD, n = 12) Tính chất Kết quả % TB hoạt chất phóng thích (n = 12) Viên bao phim hình oval, màu pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 Cảm quan trắng, một mặt khắc “BAYER”, (Test 2 và Test 3) (Test 1) mặt kia là “C500 QD” Thời gian 30p: 40 – 65/ 37 - 57 30p: 42 – 62 (phút) KLTB (n = 20) 785 ± 4 mg 60p:  60 / 55 - 75 60p: 62 - 87 120p:  80 120p:  80 Kích thước 8 mm x 19 mm 15 24,38 ± 1,90 35,13 ± 1,66 30,56 ± 1,33 Độ cứng 121 - 135 N 30 43,35 ± 1,48 50,06 ± 1,17 38,99 ± 1,20 Độ ẩm 2,58% 60 65,47 ± 1,87 67,94 ± 1,20 41,55 ± 0,98 Định tính Đúng 90 74,92 ± 2,00 77,52 ± 1,26 41,34 ± 0,96 Định lượng 99,80% 120 86,52 ± 1,57 88,56 ± 0,96 41,64 ± 0,94 Độ tan CIP.HCL (mg/ml) (n = 3) 3,46 ± 0,04 20,12 ± 0,04 0,25 ± 0,01 Bảng 3. Kết quả khảo sát động học viên đối chiếu hợp với động học phóng thích bậc một (giá trị trong môi trường pH 1,2 và 4,5. R2 (0,9858) lớn nhất và giá trị AIC (18,9460) nhỏ pH Giá Bậc Bậc Higuchi Hixson Korsmeyer Giá nhất) trong khi ở pH 4,5 phù hợp với mô hình trị không một Crowell Peppas trị n Korsmeyer – Peppas (giá trị R2 (0,9937) cao nhất AIC 36,0058 18,9460 22,5741 26,5304 23,5319 và giá trị AIC (13,4602) thấp nhất). Viên hòa tan 1,2 0,539 theo phương thức bào mòn. Mô hình PTHC của R2 0,6338 0,9858 0,9747 0,9426 0,9796 viên đối chiếu có khác nhau khi pH của môi AIC 38,7740 27,1983 21,6346 31,6227 13,4602 4,5 0,426 trường thay đổi. Phương trình PTHC viên đối R2 0,1404 0,9120 0,9702 0,7914 0,9937 chiếu ở 2 môi trường pH 1,2 và pH 4,5 lần lượt Kết quả ở Bảng 3 cho thấy sự PTHC của là F = 100 x [1-e(-0.017*t)] (%) và F = 11,595 x t0,426 (%). viên đối chiếu trong môi trường pH 1,2 phù B – Khoa học Dược 147
Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Lựa chọn môi trường thử nghiệm độ GPHC ở F11, F12, F13, F17 và F18 cho độ GPHC thấp pH 1,2 cho quá trình nghiên cứu bào chế viên hơn nhiều so với tiêu chuẩn USP 40. Do đó tiếp CIP 500 mg PTKD bởi có sự GPHC thay đổi tục khảo sát ở nồng độ thấp hơn (tăng khả năng theo thời gian, mô phỏng môi trường dạ dày GPHC) với HPMC K100 LVCR (2%/ viên - F14), cũng là nơi thuốc đến đầu tiên trong hệ thống đường tiêu hóa. HPMC K750 (5%/ viên - F15 và 2%/viên - F16). Các CT F5, F7, F8, F16 tương ứng lần lượt với Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên ciprofloxacin 500 mg PTKD tá dược PTKD Eudragit RS PO (20%/viên), Eudragit RL PO (20%/viên), Compritol 888 Kết quả từ Bảng 4 và Bảng 5 cho thấy khi sử ATO (10%/viên) và HPMC K 750 (2%/ viên) dụng các tá dược PTKD tạo khung kiểm soát sự đạt tiêu chuẩn USP 40 (Test 2), được tiếp tục PTHC là HPMC, HPC với các độ nhớt và tỷ lệ kiểm tra GPHC ở môi trường đệm acetat pH khác nhau, có sự khác biệt về khả năng kiểm 4,5 (Test 1). Kết quả thể hiện ở Bảng 6 cho thấy soát GPHC. Các polymer HPMC K15M, HPMC CT F16 tương đương độ hòa tan với viên đối K4M, HPMC K100 LVCR, HPC - L và HPC - M ở chiếu ở pH 4,5 (f2 = 54). nồng độ 10% tương ứng lần lượt với các CT Bảng 4. Kết quả xây dựng công thức và tính chất viên ciprofloxacin 500 mg PTKD (1) Tỷ lệ % trong công thức STT Thành phần F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 F9 1 CIP.HCl 73,6 73,6 73,6 73,6 69,3 73,6 69,3 73,6 73,6 2 MCC 9,1 6,1 17,1 4,1 3,4 4,1 3,4 4,1 4,1 3 PVP K30 2,0 20 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 4 Acid tartaric 2,0 20 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 5 Retardlac 10,0 - - - - - - - - 6 Xanthan gum - 10,0 - - - - - - - 7 Carbopol 940 - - 10,0 - - - - - - 8 Eudragit RS PO - - - 15,0 20,0 - - - - 9 Eudragit RL PO - - - - - 15,0 20,0 - - 10 Compritol 888 - - - - - - - 10,0 15,0 11 Magiesi stearat 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 12 Aerosil 200 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 13 Nước vđ vđ vđ vđ vđ vđ vđ vđ vđ 14 KLTB (mg) 799,7 802,1 799,5 802,3 800,5 802,3 800,0 798,9 800,2 15 ĐĐKL (%) ±3 ±4 ±4 ±2 ±3 ±2 ±3 ±3 ±3 16 Độ cứng (N) 126-140 129-153 126-138 108-119 110-118 118-134 99-113 106-116 115-128 17 Bề dày (mm) 6,33-6,36 6,17-6,23 6,54-6,56 6,41-6,45 6,39-6,44 6,45-6,52 6,42-6,48 6,33-6,38 6,37-6,40 18 Mài mòn (%) 0,3 0,1 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,3 0,3 19 GPHC (pH 1,2) % TB hoạt chất phóng thích (n = 6) 30p : 40 - 65% 34,16 15,93 9,34 85,79 42,64 99,97 50,97 48,91 35,63 60p :  60% 50,96 22,24 22,06 97,18 72,14 - 81,18 92,05 64,21 120p:  80% 69,95 33,86 34,79 100,46 98,10 - 99,83 100,88 94,41 20 Định lượng (%) 98,5 100,8 100,1 99,9 99,4 100,4 99,4 99,1 99,3 148
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu Bảng 5. Kết quả xây dựng công thức và tính chất viên ciprofloxacin 500 mg PTKD (2) Tỷ lệ % trong công thức STT Thành phần F10 F11 F12 F13 F14 F15 F16 F17 F18 1 CIP 73,6 73,6 73,6 73,6 73,6 73,6 73,6 73,6 73,6 2 MCC 14,1 9,1 9,1 9,1 17,1 14,1 17,1 9,1 9,1 3 PVP K30 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 4 Acid tartaric 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 5 HPMC K100M CR 5,0 - - - - - - - - 6 HPMC K15M CR - 10,0 - - - - - - - 7 HPMC K4M CR - - 10,0 - - - - - - 8 HPMC K100 LVCR - - - 10,0 2,0 - - - - 9 HPMC K750 PRM - - - - - 5,0 2,0 - - 10 HPC – L - - - - - - - 10,0 - 11 HPC – M - - - - - - - - 10,0 12 Magiesi stearat 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 13 Aerosil 200 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 14 Nước vđ vđ vđ vđ vđ vđ vđ vđ vđ 15 KLTB (mg) 799,7 800,4 801,0 799,7 800,8 801,4 799,5 801,5 800,2 16 ĐĐKL (%) ±3 ±3 ±2 ±3 ±4 ±3 ±3 ±3 ±3 17 Độ cứng (N) 121-130 112-125 120-135 106-115 120-134 129-142 123-129 130-142 100-113 18 Bề dày (mm) 6,33-6,40 6,33-6,36 6,33-6,36 6,41-6,45 6,29-6,44 6,33-6,41 6,35-6,42 6,38-6,42 6,33-6,36 19 Mài mòn (%) 0,2 0,2 0,2 0,3 0,2 0,1 0,1 0,2 0,3 20 GPHC (pH 1,2) % TB hoạt chất phóng thích (n = 6) 30p:40 - 65% 12,84 12,55 11,35 11,64 33,30 20,50 43,58 23,52 27,23 60p: 60% 20,68 23,95 21,63 21,51 44,85 42,47 69,54 35,40 39,20 120p: 80% 33,72 38,74 34,56 38,79 64,05 68,48 91,92 47,81 51,65 21 Định lượng (%) 99,8 99,5 100,2 98,9 99,6 98,8 99,7 100,5 98,7 Bảng 6. Kết quả GPHC CT F5, F7, F8, F16 và viên đối chiếu ở môi trường pH 4,5 và pH 1,2 % Hoạt chất phóng thích Công thức f2 30 phút 60 phút 120 phút Viên đối chiếu 50,06 ± 1,17 67,94 ± 1,20 88,56 ± 0,96 - F5 73,40 ± 3,24 98,06 ± 1,98 99,13 ± 1,56 32 F7 73,48 ± 2,89 93,32 ± 2,51 99,31 ± 1,35 34 F8 72,69 ± 3,57 94,90 ± 2,67 99,19 ± 1,85 34 F16 60,23 ± 1,84 76,70 ± 1,48 93,91 ± 1,32 54 USP40 (Test 1) pH 4,5 42 - 62 62 - 87 > 80 USP 40 (Test 2) pH 1,2 40 - 65 > 60 > 80 Kết quả nâng cỡ lô lên 1000 viên của 3 lô lệ lớp bao 2% (FM1b). Kết quả độ GPHC của (FM1, FM2 và FM3) được trình bày trong Bảng viên bao phim ở thời điểm 30 phút có giảm hơn 7. Phân tích phương sai một yếu tố cho độ so với của viên nhân tại cùng thời điểm do bị GPHC của viên nhân cho các giá trị F ở các ảnh hưởng thời gian chờ rã lớp bao phim. Ở các thời điểm 30 phút, 60 phút, 120 phút lần lượt là thời điểm 60 phút và 120 phút thì sự chênh lệch 0,94; 1,10; 1,56 đều nhỏ hơn Fc = 3,68 nên độ độ GPHC giữa viên nhân và viên bao phim GPHC viên nhân của 3 lô FM1, FM2, FM3 khác không quá lớn. Đối chiếu theo tiêu chuẩn độ nhau không có ý nghĩa. Tiến hành bao phim hòa tan của USP 40 (test 2), viên bao phim đạt chống ẩm cho công thức FM1 với thành phần tiêu chuẩn đề ra. Như vậy, quá trình bao phim dịch bao HPMC 5,3%, PEG 6000 0,8%, talc 0,3%, không ảnh hưởng đến khả năng PTHC của viên titan dioxid 0,5%, cồn 96% 91,1% và nước 2%, tỷ nghiên cứu. B – Khoa học Dược 149
Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Bảng 7. Các thông số và tính chất của viên nhân (FM1, FM2, FM3) và viên bao (FM1b) Quá TT Thông số / tiêu chí FM1 FM2 FM3 FM1b trình 1 Thời gian sấy (phút) 17 18 18 2 Độ ẩm cốm sau sấy (IR 80°C, %) 1,54 1,34 1,45 Pha 3 Thời gian trộn hoàn tất (phút) 2 2 2 chế 4 Tốc độ chảy (g/s) 5,5 5,4 5,6 5 Độ ẩm cốm hoàn tất (IR 80 °C, %) 1,63 1,48 1,67 6 Đồng đều hàm lượng (CV, %) 0,83 0,97 0,73 1 Tốc độ máy (vòng/phút) 18 18 18 2 KLTB viên nhân (mg) 801 ± 6 801 ± 6 798 ± 6 3 ĐĐKL (%) ±2 ±2 ±2 4 Độ cứng (N) 107-129 104-130 108-131 5 Bề dày (mm) 6,29-6,35 6,28-6,34 6,28-6,35 Dập 6 Mài mòn (%) 0,25 0,21 0,25 viên 7 Độ GPHC (%) (n = 6) 30 phút 45,50±1,74 46,17±1,65 44,82±1,74 42,91±1,49 60 phút 71,72±1,45 70,53±1,84 71,89±1,92 69,26±2,16 120 phút 90,84±0,77 89,88±1,17 90,71±1,09 89,63±1,12 8 Định lượng (%) 99,5 99,8 99,7 99,8 Nâng cở lô 8000 viên, đánh giá viên theo tiêu GPHC viên nhân của 3 lô FL1, FL2, FL3 khác chuẩn cơ sở, kết hợp đánh giá tương đương hòa nhau không có ý nghĩa. Qui trình bào chế có sự tan so với chế phẩm đối chiếu. Sơ bộ đánh giá ổn định, lặp lại. Viên nghiên cứu cỡ lô 8000 viên độ ổn định lô FL1 đạt các chỉ tiểu đề ra chứng tỏ quá trình nâng lô Kết quả nâng cỡ lô lên 8000 viên của 3 lô thành công. Kết quả đánh giá tương đương hòa (FL1, FL2 và FL3) được trình bày trong Bảng 8, tan so với viên đối chiếu được trình bày trong bảng 9. Phân tích phương sai một yếu tố cho độ bảng 10 cho thấy hệ số tương đồng f2 trong 3 môi trường pH 1,2; pH4,5 và pH 6,8 lần lượt là 74; 71 GPHC của viên nhân cho các giá trị F ở các và 79 > 50 nên viên nghiên cứu tương đương hòa thời điểm 30 phút, 60 phút, 120 phút lần lượt là tan với viên đối chiếu. 0,66; 0,55; 0,16 đều nhỏ hơn Fc = 3,68 nên độ Bảng 8. Các thông số trong qui trình bào chế viên CIP 500 mg PTKD lô 8000 viên (3 lô) Quá trình STT Thông số FL1 FL2 FL3 Thời gian trộn khô (phút) / Tốc độ máy 1 5 / 1400 5 / 1400 5 / 1400 (vòng/phút) Thời gian trộn ướt (phút) / Tốc độ máy 2 2 / 1400 2 / 1400 2 / 1400 (vòng/phút) Pha chế 3 Lưới sửa hạt (mm) 2,0 2,0 2,0 4 Nhiệt độ sấy (C) / Thời gian sấy (phút) 65 / 124 65 / 130 65 / 125 Thời gian trộn hoàn tất (phút) / Tốc độ máy 8 / 25 8 / 25 8 / 25 5 (vòng/phút) 6 Lưới xát hạt (mm) 1,0 1,0 1,0 Dập viên 1 Tốc độ dập viên (vòng/phút) 18 18 18 1 Tốc độ nồi (vòng/phút) 6–8 6–8 6–8 2 Nhiệt độ viên (C) 30 - 32 30 - 32 30 - 32 3 Tốc độ dịch bao (ml/phút) 20 20 20 Bao phim 4 Áp suất khí (bars) 2,5 2,5 2,5 Nhiệt độ sấy viên (C) / 5 40 / 5 40 / 5 40 / 5 Thời gian sấy (phút) 6 Tăng lớp bao phim (%) 2,0 2,1 2,0 150
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu Bảng 9. Kết quả tính chất viên CIP 500 mg PTKD lô 8000 viên (3 lô FL1, FL2 và FL3) Viên nhân Viên bao TT Chỉ tiêu FL1 FL2 FL3 FL1 FL2 FL3 1 Cảm quan* Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt 2 Định tính Đúng Đúng Đúng Đúng Đúng Đúng 3 KLTB (mg) 801 ± 6 800 ± 5 801 ± 6 816 ± 6 815 ± 5 716 ± 6 4 ĐĐKL (± 2 %) Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt 5 Độ cứng (N) 104 – 125 102 –131 105 –128 - - - 6 Bề dày (mm) 6,32 – 6,41 6,36 – 6,40 6,32 – 6,38 6,33 – 6,39 6,35 – 6,40 6,35 – 6,40 Độ GPHC 30 phút 44,70 ± 1,63 44,32 ± 1,28 45,40 ± 1,94 42,86 ± 1,25 42,80 ± 1,27 43,22 ± 1,01 (%) 60 phút 71,27 ± 1,39 71,81 ± 1,23 72,02 ± 1,21 67,71 ± 1,56 67,79 ± 1,15 68,84 ± 1,19 7 (n = 6) 120 phút 91,36 ± 1,28 90,98 ± 1,12 91,05 ± 1,32 87,99 ± 1,04 88,78 ± 0,85 88,14 ± 0.89 8 Định lượng (%) 100,1 99,8 100,5 99,4 99,2 99,5 *: Viên hình oval, màu trắng hoặc hơi vàng, một mặt có chữ “P”, một mặt trơn, cạnh và thành viên lành lặn Bảng 10. Kết quả đánh giá tương đương hòa tan của viên nghiên cứu và viên đối chiếu Thời gian % TB hoạt chất phóng thích (n = 12) (phút) pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 Viên nghiên cứu Viên đối chiếu Viên nghiên cứu Viên đối chiếu Viên nghiên cứu Viên đối chiếu 15 30,69 ± 1,54 24,38 ± 1,90 32,77 ± 1,41 35,13 ± 1,66 25,36 ± 1,32 30,56 ± 1,33 30 42,86 ± 1,25 43,35 ± 1,48 53,65 ± 1,55 50,06 ± 1,17 39,74 ± 1,25 38,99 ± 1,20 60 67,71 ± 1,56 65,47 ± 1,87 69,88 ± 1,09 67,94 ± 1,20 41,15 ± 1,25 41,55 ± 0,98 90 74,24 ± 1,31 74,92 ± 2,00 83,67 ± 1,11 77,52 ± 1,26 41,91 ± 0,87 41,34 ± 0,96 120 87,99 ± 1,04 86,52 ± 1,57 90,69 ± 1,16 88,56 ± 0,96 42,10 ± 0,88 41,64 ± 0,94 Hệ số f2 74 71 79 Bảng 11. Kết quả khảo sát động học viên nghiên cứu được xây dựng dựa trên giả thuyết sự hòa trong môi trường pH 1,2 và 4,5 tan và trương nở của matrix là không đáng pH Giá Bậc Bậc Higuchi Hixson Korsmeyer Giá kể (8). Viên nghiên cứu PTHC theo sự mài trị không một - - Peppas trị n Crowell mòn, chưa phù hợp với giả thuyết trên nên sự PTHC của viên nghiên cứu tuân theo mô AIC 37,0264 24,5122 19,9946 29,2153 21,7152 1,2 0,494 hình Kormeyer – Peppas trong môi trường R2 0,4936 0,9579 0,9825 0,8929 0,9835 pH 1,2. Trong môi trường pH 4,5, với giá trị AIC 39,0078 23,4040 22,9955 29,6529 22,3657 4,5 0,444 R2 (0,9812) lớn nhất và giá trị AIC (22,3657) R2 0,2497 0,9660 0,9687 0,8837 0,9812 nhỏ nhất, viên nghiên cứu PTHC gần với mô Kết quả từ Bảng 11 cho thấy sự PTHC của hình Korsmeyer – Peppas nhất và tương tự với viên nghiên cứu trong môi trường pH 1,2 tuân viên đối chiếu. Phương trình PTHC viên đối theo mô hình động học Korsmeyer – Peppas chiếu trong 2 môi trường pH 1,2 và pH 4,5 lần hơn so với các động học phóng thích khác vì có lượt là F = 8,322*t0,494 (%) và F = 11,166*t0,444 (%) giá trị R2 (0,9835) cao nhất và giá trị AIC với F là độ GPHC (%). (21,7152) thấp. Mặc dù, kết quả cũng cho thấy Kết quả Bảng 12 cho thấy viên nghiên cứu viên nghiên cứu khi so sánh với mô hình Higuchi cho giá trị R2 (0,9825) lớn và giá trị AIC lô FL1 qui mô 8000 viên được ép vỉ polymer – (19,9946) là nhỏ nhất; mô hình Higuchi cũng nhôm cho kết quả ổn định sau 3 tháng bảo thường được sử dụng cho các viên matrix là quản ở hai điều kiện dài hạn và lão hóa cấp tốc polymer thân nước. Tuy nhiên, mô hình này ở vùng IVB. B – Khoa học Dược 151
Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Bảng 12. Kết quả sơ bộ đánh giá độ ổn định lô FL1 theo 2 điều kiện dài hạn và lão hóa cấp tốc 0 tháng 1 tháng 3 tháng Chỉ tiêu đánh giá Dài hạn Lão hóa Dài hạn Lão hóa Dài hạn Lão hóa Cảm quan Đạt Đạt - Đạt Đạt Đạt Định tính Đúng Đúng - Đúng Đúng Đúng ĐĐKL (%) Đạt Đạt - Đạt Đạt Đạt GPHC (n = 6) USP Test 2 - 30 phút 40 – 65 % 42,86 - 42,27 45,52 42,60 - 60 phút ≥ 60 % 67,71 - 66,81 67,19 67,86 - 120 phút ≥ 80 % 87,99 - 87,33 87,65 87,09 Hàm lượng (%) Đạt (99,4) - Đạt (99,3) Đạt (99,5) Đạt (99,3) BÀN LUẬN K4M CR (độ nhớt thấp hơn) cho độ GPHC không khác nhau(14). Sự lựa chọn CT dựa theo khả năng Lựa chọn môi trường thử nghiệm độ GPHC hòa tan của viên còn đánh giá qua khả năng ổn Dựa vào kết quả độ tan của CIP trong 3 môi định của viên ở đường tiêu hóa. Do đó, sử dụng trường pH khảo sát, môi trường pH 1,2 được lựa HPMC có độ nhớt trung bình (HPMC K750) để chọn để đánh giá khả năng GPHC bởi khi thuốc vừa đảm bảo độ hòa tan in-vitro, vừa có khả năng được uống sẽ đến dạ dày đầu tiên và được lưu ổn định dưới tác động co bóp của đường tiêu lại tại đây để từ từ GPHC. Quá trình hấp thu hóa. Về ảnh hưởng của độ cứng lên khả năng dược chất sau đó diễn ra ở phần ống tiêu hóa từ GPHC, trong bốn khuynh hướng tương quan dạ dày đến hỗng tràng(4). Điều này cũng tương giữa lực nén và độ GPHC(15), viên nghiên cứu đồng với các nghiên cứu của các tác giả khác về thuộc mối tương quan tăng lực nén thì độ GPHC viên CIP PTKD phần lớn sử dụng môi trường giảm và tiếp tục tăng nén thì độ GPHC tăng. Kết pH 1,2 để đánh giá khả năng GPHC từ các công quả này tương tự như nghiên cứu của Levy và thức nghiên cứu(9-12). Bên cạnh đó việc GPHC ở cs. (1997)(16) khi tăng lực nén lên gấp đôi làm tăng pH 4,5 cho thấy là một yếu tố quan trọng để độ GPHC của acid salicylic. thiết kế CT. Đây là pH mà CIP hòa tan cao nhất. Về động học phóng thích, viên nghiên cứu Do vậy khả năng GPHC sẽ không ổn định nếu PTHC theo cơ chế mòn dần và tuân theo mô có sự thay đổi pH ở dạ dày do thức ăn hoặc hình Kormeyer - Peppas trong cả hai môi uống lúc đói, viên có khả năng xuống khu vực trường pH 1,2 và pH 4,5. Mô hình này tương pH này giải phóng nhanh dược chất, làm giảm đồng với viên đối chiếu ở pH 4,5 nhưng khác hiệu quả trị liệu. ở pH 1,2 (có thể do sự thay đổi về loại và Xây dựng CT và qui trình bào chế viên CIP 500 lượng polymer sử dụng trong CT) tuy nhiên mg PTKD tương đồng với các nghiên cứu về viên Phương pháp xát hạt ướt được lựa chọn để PTKD CIP của Shanmuganathan điều chế viên nhân CIP 500 mg PTKD có độ Seetharaman (2014) (sử dụng gum cứng cao, mài mòn thấp (< 0,3%), thích hợp cho Kondagogu và chitosan) (17) và của các tác giả bao phim. Điều này tương tự với các nghiên cứu khác cũng cho thấy sản phẩm phóng thích thuốc của Swathy G. Panicker (2013)(12) và Md. Shozan theo cơ chế khuếch tán – mài mòn(11,12,17). Mondal (2015)(13). Với các nhóm tá dược PTKD, Công thức và qui trình bào chế ổn định, lặp nhóm HPMC cho thấy khả năng kiểm soát tốt lại, có thể nâng lô dễ dàng với các thiết bị thông cho độ GPHC tương đương viên đối chiếu, dụng phổ biến hiện nay. Viên đạt tiêu chuẩn cơ không phụ thuộc vào độ nhớt. Điều này cũng sở, ổn định sau 3 tháng bảo quản ở 2 điều kiện tương tự với viên PTKD metformin dài hạn và lão hóa cấp tốc. Kết quả thu được cho hydrochlorid 500 mg bào chế bằng dập thẳng thấy có triển vọng ứng dụng vào thực tiễn. với hai tá dược K100M CR (độ nhớt cao) và HPMC 152
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu International Journal of Pharmaceutical Research and Bio-Science, KẾT LUẬN 3(1):359-369. Viên CIP 500 mg PTKD đã được bào chế 10. Mukhopadhyay S, Goswami L, Upadhyaya K, et al (2010). Formulation and evaluation of floating bioadhesive tablets of thành công với cỡ lô 8000 viên có độ GPHC đạt ciprofloxacin hydrochloride by direct compression technique. tiêu chuẩn USP 40. Quy trình bào chế cho thấy International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, có sự lặp lại, có thể nâng lên quy mô lớn và có 2(3):113-115. 11. Laila S, Haque T, Talukder MU, et al (2009). Development of nhiều triển vọng ứng dụng vào thực tiễn. glyceryl monostearate based ciprofloxacin hydrochloride TÀI LIỆU THAMKHẢO sustained release matrix tablet: an in vitro study. Dhaka Univ J Pharm Sci 8(1):81-88. 1. Trần Thị Mộng Hiệp (2014). Cập nhật về chẩn đoán và điều trị 12. Panicker SG, Nithyapriya K, John A, et al. (2013). Formulation nhiễm khuẩn đường tiết niệu ở trẻ em. Y Học Thành Phố Hồ Chí and evaluation of once daily ciprofloxacin HCL extended Minh, 18(4):9. release matrix tablet. Indo American Journal of Pharmaceutical 2. Flores-Mireles AL, Walker JN, Caparon M, et al (2015). Urinary Research, 3(2):1524 -1535. tract infections: epidemiology, mechanisms of infection and 13. Prasad AR, Ratna JV(2018). Development and validation of a treatment options. Nat Rev Microbiol, 3(5):269:278. simple UV-spectrophotometric method for the determination of 3. Bộ Y tế (2009). Dược thư quốc gia Việt Nam, pp.725,727. Nhà ciprofloxacin HCl present in taste masked drug resin. Int J App Xuất Bản Y Học, Hà Nội, Pharm, 10(3):37-41. 4. Chen YC, Ho HO, Liu DZ, Siow WS, Sheu MT (2015). 14. CRS (2005). Investigation of a directly compressible metformin Swelling/floating capability and drug release characterizations HCl 500mg extended release formulation based on of gastroretentive drug delivery system based on a combination Hypromellose URL: https://www.colorcon.com/products- of hydroxyethyl cellulose and sodium carboxymethyl cellulose, formulation/all-products/138-methocel-premium-cr/512-crs- PLoS ONE, 10(1):1-17. 2005-direct-compression-metformin-hcl-er-formula-based-on- 5. Talan DA, Naber KG, Palou J,Elkharrat D (2004). Extended- hypromellose (access on 15/05/2020). release ciprofloxacin (Cipro® XR) for treatment of urinary tract 15. Augsburger LL, Hoag SW (2008), Pharmaceutical dosage forms infections. International Journal of Antimicrobial Agents, – tablets, V1, 3rd ed, pp.611-614. CRC Press, Boca Raton. 23(S1):54-66. 16. Parikh DM(1997). Handbook of pharmaceutical granulation 6. Fourcroy JL, Berner B,Chiang YK, Cramer M, et al (2005). technology, 1st ed, pp.478. Marcel Dekker, New York NY. Efficacy and safety of a novel once-daily extended-release 17. Seetharaman S, Balya H, Ahad HA (2014). Formulation and ciprofloxacin tablet formulation for treatment of uncomplicated evaluation of sustained release matrix tablets of ciprofloxacin urinary tract infection in women. Antimicrobial Agents and HCL using gum kondagogu and chitosan as matrix forming Chemotherapy, 49(10): 4137–4143. polymers. Int J Pharm Sci Rev Res, 24(1):115. 7. The United States Pharmacopeial Convention (2017). USP 40 - NF 35: The United States Pharmacopeia and National Formulary, pp.3433. The United States Pharmacopeial Convention, Rockville MD. Ngày nhận bài báo: 20/05/2020 8. Dash S, Murthy PN, Nath L, Chowdury P (2010). Kinetic Ngày phản biện nhận xét bài báo: 20/06/2020 modeling on drug release from controled drug delivery systems. Acta Poloniae Pharmaceutica - Drug Research, 67(3):217-223. Ngày bài báo được đăng: 10/08/2020 9. Panjiyar M (2014). Formulation and in-vitro evaluation of effervescent floating tablet of ciprofloxacin hydrochloride, B – Khoa học Dược 153