Nghiên cứu bào chế pellet mesalazin phóng thích tại đại tràng

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016<br /> <br /> <br /> NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET MESALAZIN PHÓNG THÍCH<br /> TẠI ĐẠI TRÀNG<br /> Lê Hữu Nguyên*, Lê Minh Quân*, Lê Tuấn Tú*, Lê Thị Thu Vân*, Lê Hậu*<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu: nghiên cứu bào chế vi hạt mesalazin sử dụng lớp bao polyme chức năng phóng thích tại đại tràng,<br /> vi hạt sau bao phim có tốc độ phóng thích hoạt chất đạt theo tiêu chuẩn “độ hòa tan” - chuyên luận “viên nén<br /> mesalazin phóng thích trì hoãn” - USP 36.<br /> Phương pháp: Xây dựng quy trình điều chế vi hạt nhân mesalazin bằng phương pháp ép đùn – tạo cầu.<br /> Khảo sát quy trình bao vi hạt sử dụng dịch bao chức năng Eudragit® S 100 với các tỷ lệ tăng trọng thực tế lớp bao<br /> khác nhau trên thiết bị bao hạt tầng sôi. Tiến hành đánh giá độ hòa tan vi hạt sau bao phim bằng phương pháp và<br /> tiêu chuẩn được xây dựng theo chuyên luận “viên nén mesalazin phóng thích trì hoãn” - USP 36.<br /> Kết quả: Với công thức có tỷ lệ tải hoạt chất 65%, cỡ lưới ép đùn 0,8 mm, thời gian vê 12 phút và tốc độ vê<br /> 800 vòng/phút, hiệu suất quy trình điều chế vi hạt nhân mesalazin đạt trên 94%, tỉ lệ phân đoạn 0,6 – 0,8 mm đạt<br /> trên 90%, vi hạt có hình thái và các chỉ tiêu cơ lý phù hợp cho quy trình bao trên thiết bị tầng sôi. Vi hạt sau bao<br /> phim (tỷ lệ tăng trọng thực tế lớp bao 25 – 35%) có tốc độ phóng thích trong các môi trường pH 1,2 và pH 6,0 đạt<br /> dưới 1% sau 180 phút; môi trường pH 7,2 đạt trên 80% sau 90 phút.<br /> Kết luận: Đã nghiên cứu bào chế thành công vi hạt mesalazin phóng thích tại đại tràng ở quy mô phòng thí<br /> nghiệm (cỡ lô 1 kg) đạt các yêu cầu theo tiêu chuẩn kỹ thuật đề ra. Quy trình điều chế có khả năng áp dụng ở quy<br /> mô pilot và quy mô công nghiệp.<br /> Từ khóa: vi hạt, ép đùn – tạo cầu, mesalazin, đại tràng, bao hạt tần sôi.<br /> ABSTRACT<br /> PREPARATION OF MESALAZIN PELLET FOR COLON DELIVERY<br /> Le Nguyen Huu, Le Minh Quan, Le Tuan Tu, Le Thi Thu Van, Le Hau<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement of Vol. 20 - No 2 - 2016: 226 - 232<br /> <br /> Objectives: The aim of this study was to develop and evaluate the formula/manufacturing process of<br /> mesalazin pellet coated with pH-dependent polymer for colon delivery. The dissolution profile of coated<br /> pellets must be complied with the “dissolution” specification - “mesalazin delayed – release tablets”<br /> monograph - USP 36.<br /> Method: Extrusion/spheronization technique was applied to prepare the mesalazin core pellets. Fluid-<br /> bed coating equipment (Wurster - chamber) was then used for pellet coating process with different %<br /> polymer weigh gains. Dissolution tests were carried out by the “mesalazin delayed - release tablets”<br /> monograph – USP 36, conducted in media simulating pH conditions at various locations in gastro –<br /> intestinal tract (pH 1.2, pH 6.0, and pH 7.2).<br /> Results: The final formulation featured 65 wt% mesalazin (all dry basis) and 33% water amount (w/w %<br /> dry mass). The core pellet manufacturing process with spheronization speed 800 rpm and spheronization<br /> residence time 12 minutes showed the best outcomes in manufacturing yield (>94%), 0,6 – 0,8 mm pellet size<br /> distribution (> 90%) and pellet characterization for fluid - bed coating. The mesalazin pellet coated with Eudragit®<br /> <br /> *Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh<br /> Tác giả liên lạc: DS. Lê Hữu Nguyên ĐT: 0938.475090 Email: huu_nguyen202@yahoo.com<br /> <br /> 226 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> S 100 (25 - 35% weight gain) were all complied with the delayed - release specification – USP 36 (less than 1%<br /> drug releases in pH 1.0 and pH 6.0 after 180 minutes, not less than 80% drug releases in pH 7.0 after 90<br /> minutes), conducted by the chosen dissolution testing method (apparatus I).<br /> Conclusion: Formulation and manufacturing process of mesalazin pellet for colon delivery in labo scale (1<br /> kg) were successfully demonstrated and proved to be capable of upgrading for pilot and industrial scale. The<br /> dissolution test results of coated pellets conform to the “dissolution” specification - “mesalazin delayed – release<br /> tablets” monograph - USP 36.<br /> Keywords: pellet, extrusion/spheronization, mesalazin, colon delivery, fluid-bed coating.<br /> MỞ ĐẦU thành hỗn hợp bột đồng nhất; Thêm tá dược<br /> dính lỏng và trộn ướt trong 5 phút để thu được<br /> Hệ trị liệu phóng thích dược chất tại vị trí khối bột ướt; Đùn khối bột ướt qua lưới 0,8 mm<br /> mục tiêu giúp vận chuyển một cách chọn lọc các bằng máy ép đùn (Caleva Extruder 20) với tốc<br /> tác nhân trị liệu đến đích tác động, giúp nâng độ 25 vòng/phút; Vê một lượng cốm có khối<br /> cao hiệu quả trị liệu, đặc biệt trong điều trị các lượng 250 g với thiết bị vê hạt (Caleva<br /> bệnh mang tính cục bộ tại đại tràng. Mesalazin Spheronizer 250) trong thời gian 12 phút ở tốc độ<br /> có cơ chế tác động tại chỗ, hấp thu kém tại đại<br /> 800 vòng/phút. Cỡ lưới ép đùn, thời gian và tốc<br /> tràng, ít gây tác động toàn thân nên là lựa chọn độ vê hạt được thiết kế thay đổi trong giai đoạn<br /> hàng đầu trong điều trị các bệnh viêm đại tràng<br /> khảo sát các thông số quy trình; Vi hạt thu được<br /> ở mức độ nhẹ và vừa. Tuy nhiên, mesalazin được sấy ở 40 oC đến độ ẩm không quá 2%.<br /> dùng đường uống dạng phóng thích tức thời<br /> được hấp thu phần lớn ở đoạn đầu ruột non, chỉ Bao phim vi hạt mesalazin<br /> một phần nhỏ dược chất còn nguyên vẹn đến Thành phần và phương pháp pha chế dịch<br /> được vị trí mục tiêu(2). bao chức năng Eudragit® S 100: theo hướng dẫn<br /> Đề tài “Nghiên cứu bào chế pellet mesalazin của nhà sản xuất.<br /> phóng thích tại đại tràng” được thực hiện nhằm Khảo sát quy trình bao màng polyme chức<br /> mục tiêu bào chế vi hạt mesalazin phóng thích năng (cỡ lô 1 kg): phân đoạn kích thước vi hạt 0,5<br /> tại đại tràng có tốc độ phóng thích hoạt chất đạt – 1,0 mm và 0,6 – 0,8 mm; tỷ lệ tăng trọng thực<br /> đạt theo tiêu chuẩn “độ hòa tan” - chuyên luận tế lớp bao 20 – 50%, thiết bị tầng sôi FBC - 5<br /> “viên nén mesalazin phóng thích trì hoãn” - USP (phương pháp phun từ dưới lên).<br /> 36, giúp nâng cao hiệu quả điều trị dược chất. Hiệu suất điều chế vi hạt:<br /> ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU Hiệu suất điều chế vi hạt được tính theo<br /> công thức(1):<br /> Đối tượng<br /> m<br /> Mesalazin được sản xuất bởi IPCA (Ấn Độ), H <br /> Eudragit® S 100 sản xuất bởi EVONIK (Đức), các M<br /> tá dược cellulose vi tinh thể PH 101, PVP K30, Trong đó H: hiệu suất điều chế (%); m: khối<br /> triethyl citrat, talc, NH4OH đều đạt tiêu USP36. lượng vi hạt thu được (g); M: khối lượng nguyên<br /> liệu ban đầu (g).<br /> Điều chế vi hạt nhân mesalazin<br /> Nghiên cứu xây dựng công thức và quy trình Định lượng mesalazin trong vi hạt<br /> điều chế vi hạt nhân mesalazin được thực hiện Hàm lượng mesalazin được xác định bằng<br /> bằng phương pháp ép đùn - tạo cầu, cỡ lô 1 kg , phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC),<br /> quy trình điều chế gồm các giai đoạn: Trộn khô cột C18 (250 x 4,6 mm, 5 µm), detector tử ngoại<br /> mesalazin và các tá dược trong 4 phút để tạo (bước sóng 240 nm), thể tích tiêm: 10 µl, tốc độ<br /> dòng: 1,5 ml/phút, chương trình gradient. Kết<br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 227<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016<br /> <br /> quả thẩm định quy trình đạt tính tương thích hệ Đánh giá hình thái học vi hạt<br /> thống, tính tuyến tính, độ chính xác, độ đúng và Hình thái học của vi hạt được đánh giá bằng<br /> tính đặc hiệu. hình ảnh được chụp dưới kính hiển vi điện tử<br /> Thử nghiệm độ giải phóng hoạt chất quét (SEM).<br /> Thử nghiệm được thực hiện bằng thiết bị thử Độ cầu được đánh giá bằng cảm quan:<br /> độ hòa tan sử dụng giỏ quay. Hoạt chất (-) : tiểu phân hình trụ rìa tròn, hình quả tạ,<br /> mesalazin phóng thích được định lượng bằng chưa thành hình cầu<br /> phương pháp đo quang phổ tử ngoại. Mẫu thử<br /> (+) : một số tiểu phân hình chùy, hình elip<br /> được cho vào 500 mL môi trường HCl 0,1 N (pH<br /> bên cạnh các tiểu phân hình cầu<br /> 1.0), thử nghiệm với tốc độ giỏ quay 100<br /> (++): tiểu phân hình cầu chiếm đa số.<br /> vòng/phút trong 120 phút. Thay môi trường HCl<br /> 0,1 N bằng 900 mL dung dịch đệm phosphat pH Các chỉ tiêu cơ lý khác được thực hiện theo<br /> 6.0, tiếp tục thử nghiệm với tốc độ giỏ quay 100 hướng dẫn của USP34.<br /> vòng/phút trong 60 phút. Rút 50 mL môi trường KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN<br /> thử nghiệm, thêm 50 mL dung dịch NaOH 1,67<br /> M, điều chỉnh môi trường thử nghiệm đến pH Nghiên cứu ảnh hưởng của hàm ẩm và tỷ lệ<br /> 7,2 (đệm phosphat) và tiếp tục thử nghiệm với tải hoạt chất<br /> tốc độ giỏ quay 50 vòng/phút trong 90 phút tiếp Nghiên cứu tiến hành trên 9 công thức với tỷ<br /> theo. Dịch hòa tan lọc qua giấy lọc CA 0,45 µm ; lệ hoạt chất 55% - 65% - 75% ứng với 3 mức hàm<br /> đo độ hấp thu dung dịch chuẩn và dung dịch ẩm 60%-63% - 66% để đánh giá ảnh hưởng của<br /> thử ở bước sóng 302 nm đối với môi trường thử hàm ẩm đến tính chất vi hạt trong quá trình điều<br /> nghiệm pH 1,0 và ở bước sóng 330 nm đối với chế (Bảng 1).<br /> các môi trường thử nghiệm còn lại.<br /> Bảng 1:Thành phần công thức khảo sát và khả năng tạo vi hạt<br /> MSZ Cellulose vi PVP Tỷ lệ nước/bột khô Bột dính trục<br /> Công thức Tạo vi hạt Hạt kết tụ<br /> (%) tinh thể (%) (%) (%) khi đùn<br /> A1 55 43 2 - + -<br /> A2 65 33 2 60 - + -<br /> A3 75 23 2 - - -<br /> B1 55 43 2 - + -<br /> B2 65 33 2 63 - + -<br /> B3 75 23 2 + - +<br /> C1 55 43 2 + + +<br /> C2 65 33 2 66 + + +<br /> C3 75 23 2 + - +<br /> Kết quả cho thấy các công thức có tỷ lệ hoạt thức có tỷ lệ hoạt chất 55% và 65%, tỷ lệ phân<br /> chất 75% không tạo được vi hạt: tỷ lệ hàm ẩm đoạn 0,5 – 1,0 mm có hình thái đạt yêu cầu, lưu<br /> cao (66%), hạt bị vê thành những khối lớn; tỷ lệ tính tốt – rất tốt, độ mài mòn thấp, phù hợp cho<br /> hàm ẩm thấp (60%), hạt bị vỡ vụn; tỷ lệ hàm ẩm quá trình bao trên thiết bị tầng sôi (Bảng 2).<br /> phù hợp (63%), hạt thu được có hình thái không Các công thức nhóm A với tỷ lệ nước/bột<br /> đạt yêu cầu.Với nhóm công thức có tỷ lệ hàm ẩm khô thấp, tỷ lệ phân đoạn kích thước hạt dưới 0,5<br /> cao (66%), lượng nước tự do trong khối bột tăng, mm tăng, tỷ lệ phân đoạn 0,5 – 1,0 mm giảm. Các<br /> các tiểu phân dễ liên kết lại với nhau làm bột công thức nhóm C có tỷ lệ nước/bột khô cao làm<br /> dính trục khi đùn và vi hạt kết tụ sau khi vê. tăng tỷ lệ phân đoạn kích thước hạt trên 1,0 mm,<br /> Với vi hạt nhân MSZ điều chế từ các công làm giảm hiệu suất tổng cộng của quá trình điều<br /> <br /> <br /> 228 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> chế. Các công thức nhóm B không có hiện tượng công thức B2 (tỷ lệ tải hoạt chất 65%) để tiếp tục<br /> bột dính trục khi đùn và vi hạt kết tụ, đồng thời khảo sát các thông số của quy trình điều chế vi<br /> cho tỷ lệ phân đoạn 0,5 – 1,0 mm cao nhất, chọn hạt nhân MSZ (Bảng 3).<br /> Bảng 2: Các chỉ tiêu cơ lý vi hạt nhân MSZ các nhóm công thức có tỷ lệ tải hoạt chất 55% và 65%<br /> Công thức Tốc độ chảy (g/s) Tỷ trọng khối (g/ml) Tỷ số Hausner Lưu tính Độ mài mòn (%) Độ ẩm (%)<br /> A1 11,2 0,59 1,06 Rất tốt 0,12 2,34<br /> A2 9,4 0,60 1,11 Tốt 0,15 2,11<br /> B1 11,9 0,58 1,02 Rất tốt 0,10 2,55<br /> B2 11,0 0,58 1,08 Rất tốt 0,13 2,31<br /> C1 10,2 0,61 1,12 Tốt 0,11 2,55<br /> C2 10,4 0,59 1,14 Tốt 0,12 2,38<br /> <br /> Bảng 3: Phân bố kích thước của vi hạt nhân Bảng 4: Các lô khảo sát thông số quy trình điều chế<br /> MSZ thuộc các nhóm công thức có tỷ lệ tải hoạt Cỡ lưới ép Tốc độ vê hạt Thời gian vê hạt<br /> Lô<br /> đùn (mm) (vòng/phút) (phút)<br /> chất 55% và 65% B4 800 8<br /> Công Phân bố cỡ hạt (%) Hiệu suất B5 800 12<br /> 0,8<br /> thức < 0,5 mm 0,5 – 1,0 mm > 1,0 mm (%) B6 1000 8<br /> A1 10,23 72,52 17,25 95,97 B7 1000 12<br /> A2 12,15 71,75 16,10 96,79 B8 800 8<br /> B1 2,12 79,15 18,73 93,05 B9 800 12<br /> 1,0<br /> B2 3,92 78,65 17,43 94,51 B10 1000 8<br /> C1 0,45 60,43 30,12 96,61 B11 1000 12<br /> C2 0,49 50,34 47,17 95,74 Tiến hành kiểm tra các chỉ tiêu cơ lý vi hạt<br /> Nghiên cứu ảnh hưởng các thông số quy điều chế từ các lô B4 – B11. Kết quả cho thấy vi<br /> trình ép đùn – tạo cầu hạt đạt các tính chất cơ lý thích hợp cho quy<br /> trình bao trên thiết bị tầng sôi (Bảng 5).<br /> Tiến hành khảo sát đồng thời ba thông số: cỡ<br /> lưới ép đùn, tốc độ và thời gian vê hạt ở các mức<br /> khác nhau trên cùng công thức B2 (Bảng 4).<br /> Bảng 5: Chỉ tiêu cơ lý vi hạt các lô B4 – B11<br /> Lô Tốc độ chảy (g/s) Tỷ trọng khối (g/ml) Tỷ số Hausner Lưu tính Độ mài mòn (%) Độ ẩm (%)<br /> B4 10,1 0,63 1,05 Rất tốt 0,15 2,14<br /> B5 11,3 0,64 1,02 Rất tốt 0,11 2,63<br /> B6 10,5 0,64 1,07 Rất tốt 0,28 2,21<br /> B7 10,9 0,65 1,08 Rất tốt 0,31 2,54<br /> B8 11,5 0,59 1,10 Rất tốt 0,12 2,57<br /> B9 10,2 0,58 1,03 Rất tốt 0,21 2,68<br /> B10 10,6 0,60 1,07 Rất tốt 0,25 2,16<br /> B11 11,4 0,61 1,05 Rất tốt 0,27 2,56<br /> Trong quá trình vê hạt với tốc độ vê 800 Bảng 6. Phân bố kích thước hạt các lô B4 – B7<br /> vòng/phút, khi tăng thời gian vê, hình thái vi hạt Phân bố cỡ hạt (%) Hiệu Độ<br /> Lô<br /> có xu hướng cầu hơn, tỷ lệ phân đoạn 0,5 – 1,0 < 0,6 mm 0,6 – 0,8 mm > 0,8 mm suất (%) cầu<br /> mm và 0,6 – 0,8 mm thu được từ các lô khảo sát B4 0,55 89,85 9,60 94,43 +<br /> B5 3,72 91,07 5,21 95,47 ++<br /> gần như không đổi trong khi tỷ lệ phân đoạn hạt<br /> B6 12,81 82,33 4,86 94,93 +<br /> mịn có xu hướng tăng. Trong quá trình ép đùn B7 19,27 76,98 3,75 95,84 ++<br /> sử dụng cỡ lưới 0,8 mm, vi hạt tạo thành có kích<br /> Với tốc độ vê hạt 1000 vòng/phút, thời gian<br /> thước giảm và tỷ trọng tăng so với khi sử dụng<br /> vê càng tăng, tỷ lệ phân đoạn 0,5 – 1,0 mm và 0,6<br /> cỡ lưới 1,0 mm.<br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 229<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016<br /> <br /> – 0,8 mm thu được từ các lô khảo sát càng giảm tiểu phân, vi hạt tạo thành chủ yếu ở phân đoạn<br /> do sự tăng cao của tỷ lệ phân đoạn hạt mịn. Hiện kích thước nhỏ. Nếu lượng nước tự do trong<br /> tượng này lặp lại không phụ thuộc vào cỡ lưới khối ẩm cao làm tăng lực kết dính giữa các tiểu<br /> ép đùn. phân, khối bột dễ dính trục khi ép đùn làm giảm<br /> hiệu suất của quá trình điều chế, đồng thời các vi<br /> Bảng 7: Phân bố kích thước hạt các lô B8 – B11<br /> hạt dễ kết tụ khi vê hạt dẫn đến sự tăng tỷ lệ vi<br /> Phân bố cỡ hạt (%)<br /> Hiệu hạt ở phân đoạn kích thước lớn.<br /> Lô 0,5 – 1,0 Độ cầu<br /> < 0,5 mm > 1,0 mm suất (%)<br /> mm Trong quá trình vê hạt, các sợi cốm ẩm hình<br /> B8 3,45 78,47 18,08 97,43 +<br /> trụ được vê dần thành dạng hình cầu dưới tác<br /> B9 5,72 79,07 15,21 96,47 ++<br /> B10 4,81 90,33 22,86 94,86 ++ dụng của lực ma sát giữa các vi hạt với đĩa vê,<br /> B11 9,77 83,48 27,75 95,75 ++ với thành máy vê và với các vi hạt khác. Thời<br /> Qua nghiên cứu cho thấy hàm ẩm và tỷ lệ gian vê hạt tăng, lượng nước tự do bay hơi nhiều<br /> hoạt chất ảnh hưởng đến hiệu suất điều chế và (do tác dụng của lực ma sát và khí nén) làm khô<br /> phân bố kích thước vi hạt. Hàm ẩm quy định và mài mòn bề mặt vi hạt, làm tăng tỷ lệ phân<br /> lượng nước trong công thức, tỷ lệ hoạt chất/tá đoạn hạt mịn.<br /> dược tạo cầu giới hạn khả năng hút nước của Kết quả hình ảnh dưới kính hiển vi điện tử<br /> khối bột khô, từ đó tạo lượng nước tự do trong quét của nguyên liệu, vi hạt và bề mặt vi hạt<br /> khối bột ẩm. Nếu lượng nước tự do thấp, sự bay MSZ (tỷ lệ tải hoạt chất 65%) được lần lượt trình<br /> hơi nước do lực ma sát và lực thổi khí nén trong bày trong các Hình 1.<br /> quá trình vê hạt làm giảm lực kết dính giữa các<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> (a) (b) (c)<br /> Hình 1: Hình ảnh dưới kính hiển vi điện tử quét của nguyên liệu MSZ (a), vi hạt MSZ (b) và bề mặt vi hạt MSZ (c)<br /> Qua hình ảnh dưới kính hiển vi điện tử quét, cầu) đạt trên 90%, đồng thời vi hạt vẫn đạt hình<br /> nguyên liệu MSZ có dạng tinh thể hình kim, kích thái dạng cầu đặc trưng.(5) Nguyên liệu<br /> thước trung bình khoảng 38 µm trong khi hình mesalazin sử dụng trong đề tài có dạng tinh thể<br /> thái của vi hạt nhân MSZ có dạng cầu. Do tỷ lệ hình kim, kích thước trung bình 38 µm, qua<br /> tải hoạt chất cao (65%), hình thái các tinh thể khảo sát thực nghiệm, tỉ lệ tải hoạt chất 65% đã<br /> MSZ trên bề mặt vi hạt có thể được quan sát rõ. đạt gần tới hạn đối với khả năng giữ được hình<br /> Kích thước và hình thái hoạt chất là thông số thái dạng cầu của vi hạt.<br /> trọng yếu quyết định khả năng tải hoạt chất và Các kết quả cho thấy, vi hạt điều chế từ lô B5<br /> hình thái của vi hạt. Trong một nghiên cứu, Di và B10 có tỷ lệ phân đoạn 0,5 – 1,0 mm và 0,6 –<br /> Preto và cộng sự (2010) đã dùng máy nghiền bi 0,8 mm lần lượt đạt 91,07% và 90,33%, hiệu suất<br /> phá vỡ cấu trúc tinh thể hình kim, giảm kích điều chế lần lượt đạt 95,47% và 94,86%, các chỉ<br /> thước của nguyên liệu mesalazin từ 20 µm tiêu hình thái, cơ lý phù hợp cho nghiên cứu tiếp<br /> xuống dưới 1 µm, tỷ lệ tải hoạt chất của vi hạt theo (Bảng 6, Bảng 7).<br /> MSZ (điều chế bằng phương pháp ép đùn – tạo<br /> <br /> <br /> 230 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Khảo sát quy trình bao vi hạt trên thiết bị trường pH 6,0: f2 = 84) chứng tỏ sự thay đổi các<br /> tầng sôi thông số trong quy trình điều chế được khảo sát<br /> Tiến hành bao vi hạt nhân MSZ bằng dịch không ảnh hưởng đến độ hòa tan của vi hạt<br /> bao chức năng Eudragit® S 100, các tỷ lệ tăng nhân MSZ (Hình 2a).<br /> trọng thực tế lớp bao 20%, 30%, 40%, 50% tương Bảng 8: Công thức dịch bao chức năng Eudragit® S<br /> ứng với các lô B14, B15, B16, B17 có kích thước vi 100<br /> hạt 0,5 – 1,0 mm; các tỷ lệ tăng trọng thực tế lớp Nguyên liệu % (kl/kl)<br /> ®<br /> bao 20%, 25%, 30%, 35% tương ứng với các lô Eudragit S 100 10,00<br /> NH4OH 1N 6,98<br /> B18, B19, B20, B21 có kích thước vi hạt 0,6 – 0,8<br /> Triethyl citrat 5,00<br /> mm. Công thức dịch bao chức năng và thông số Talc 5,00<br /> quy trình bao vi hạt MSZ lô B22 được trình bày Nước cất 73,02<br /> trong Bảng 8 và Bảng 9. Tổng 100,00<br /> <br /> Trong thử nghiệm độ giải phóng hoạt chất, Bảng 9: Thông số quy trình bao vi hạt MSZ –<br /> vi hạt nhân MSZ hòa tan rất nhanh ở các môi phương pháp phun từ dưới lên<br /> trường pH 1,0 và pH 7,2; nhưng độ hòa tan giảm Thông số quy trình Giá trị<br /> rõ rệt ở môi trường pH 6,0. Điều này có thể giải Tốc độ gió vào (%) 66<br /> o<br /> Nhiệt độ khí vào ( C) -<br /> thích do MSZ có hai pKa: pKa1 = 2,30; pKa2 =<br /> Đường kính súng phun (mm) 1,0<br /> 5,69 nên độ tan tăng ở pH < 2,0 và pH > 5,5; giảm Đường kính ống dẫn dịch bao (mm) 4<br /> từ pH 2,0 đến pH 5,5. (4) Tốc độ giải phóng hoạt Áp suất khí nén (bar) 0,5 – 0,8<br /> chất của vi hạt nhân MSZ điều chế từ lô B12 và Tốc độ phun dịch (gam/phút) 9<br /> o o<br /> B13 là tương đương nhau ở cả ba môi trường thử Nhiệt độ xử lý nhiệt ( C) 40 C<br /> nghiệm (môi trường pH 1,0 và pH 7,2: tỷ lệ giải Thời gian xử lý nhiệt (h) 2<br /> <br /> phóng hoạt chất đạt trên 85% sau 15 phút; môi<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> (a) (b) (c)<br /> Hình 2: Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của vi hạt MSZ trong các môi trường thử nghiệm<br /> Khả năng trì hoãn sự phóng thích hoạt chất Tỷ lệ tăng trọng thực tế lớp bao có ý nghĩa<br /> trong môi trường pH 1,0 và pH 6,0 của công thức xác định điểm kết thúc quy trình, tính tỷ lệ hao<br /> B14 - B17 (tương ứng với các tỷ lệ tăng trọng hụt dịch bao, kiểm soát thông số và đánh giá<br /> thực tế lớp bao 20 – 50%) không đạt, trong khi hiệu năng quy trình bao cốm/ hạt tầng sôi.(3) Từ<br /> công thức B19 – B21 (tương ứng với các tỷ lệ tăng kết quả thử nghiệm độ hòa tan, tỷ lệ tăng trọng<br /> trọng thực tế lớp bao 25 – 35%) đạt yêu cầu tiêu thực tế 25% tạo lớp bao đạt tiêu chuẩn đề ra đối<br /> chuẩn kỹ thuật dự kiến đối với dạng bào chế vi với khối vi hạt có dải phân bố kích thước 0,6 – 0,8<br /> hạt mesalazin phóng thích tại đại tràng (phóng mm, không đạt tiêu chuẩn đề ra đối với khối vi<br /> thích dưới 1% ở môi trường pH 1,0 và dưới 1% ở hạt có dải phân bố kích thước 0,5 – 1,0 mm.<br /> môi trường pH 6,0 so với hàm lượng 250 mg Nguyên nhân có thể do sự không đồng đều của<br /> mesalazin) (Hình 2b và Hình 2c). độ dày lớp bao chức năng đối với khối vi hạt có<br /> <br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 231<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016<br /> <br /> dải phân bố kích thước rộng. Với dải phân bố Kết quả hình ảnh thực tế, hình ảnh dưới kính<br /> kích thước 0,5 – 1,0 mm, tỷ lệ tăng trọng thực tế hiển vi điện tử quét của vi hạt và bề mặt vi hạt<br /> 50% không tạo được lớp bao đạt tiêu chuẩn thử sau bao phim (tỷ lệ tăng trọng thực tế 30%) được<br /> nghiệm, chứng tỏ dải phân bố kích thước vi hạt lần lượt trình bày trong Hình 3.<br /> là thông số trọng yếu, cần được kiểm soát chặt<br /> chẽ trong quy trình bao hạt tầng sôi.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> (a) (b) (c)<br /> Hình 3: Hình ảnh dưới kính hiển vi điện tử quét của (a) vi hạt MSZ, (b) bề mặt vi hạt MSZ và (c) mặt cắt ngang<br /> một vi hạt sau bao phim<br /> Qua hình ảnh dưới kính hiển vi điện tử quét, phóng thích trì hoãn” - USP 36. Quy trình điều<br /> các vi hạt sau bao phim có hình cầu, bề mặt trơn chế có khả năng áp dụng ở quy mô pilot và quy<br /> nhẵn, lớp màng bao polyme được hình thành mô công nghiệp.<br /> một cách liên tục, bề dày khoảng 52 µm. Từ kết TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> quả khảo sát quy trình bao vi hạt trên thiết bị 1. Akhgari A, Abbaspour MR, Moradkhanizadeh M. (2013),<br /> tầng sôi theo phương pháp phun từ trên xuống, “Combination of Pectin and Eudargit RS and Eudragit RL in<br /> the Matrix of Pellets Prepared by Extrusion - Spheronization<br /> nhận thấy các thông số: phân đoạn vi hạt nhân<br /> for Possible Colonic Delivery of 5-Amino Salicylic Acid”,<br /> kích thước 0,6 – 0,8 mm, tỷ lệ tăng trọng thực tế Jundishapur J Nat Pharm Prod., 8(2), pp. 86 – 92.<br /> lớp bao 25 - 35% phù hợp cho quy trình sản xuất 2. Badhana et al. (2013), “Colon specific drug delivery of<br /> mesalamine using eudragit S100 - coated chitosan<br /> vi hạt MSZ phóng thích tại đại tràng. microspheres for the treatment of ulcerative colitis”,<br /> International Current Pharmaceutical Journal, 2(3), pp. 42 – 48.<br /> KẾT LUẬN<br /> 3. Dewettinck K and Huyghebaert A (1998), “Top-Spray<br /> Đã nghiên cứu bào chế thành công vi hạt Fluidized Bed Coating: Effect of Process Variables on Coating<br /> Efficiency”, LWT - Food Science and Technology, 31(6), pp. 568 –<br /> mesalazin phóng thích tại đại tràng ở quy mô 575.<br /> phòng thí nghiệm đạt các yêu cầu theo tiêu 4. French DL, Mauger JW (1993), "Evaluation of the<br /> physicochemical properties and dissolution characteristics of<br /> chuẩn kỹ thuật đề ra. Với công thức có tỷ lệ tải<br /> mesalamine: relevance to controlled intestinal drug delivery",<br /> hoạt chất 65%, hiệu suất quy trình điều chế vi Pharm Res., 10(9), pp. 1285 – 1289.<br /> hạt nhân mesalazin đạt trên 94%, tỉ lệ phân đoạn 5. Pretoro GD, Zema L, Palugan L, Wilson DI, Rough SL,<br /> Gazzaniga A (2012), “Optimisation and scale-up of a highly-<br /> 0,6 – 0,8 mm đạt trên 90%, vi hạt có hình thái và loaded 5-ASA multi-particulate dosage form using a factorial<br /> các chỉ tiêu cơ lý phù hợp cho quy trình bao trên approach”, European Journal of Pharmaceutical Sciences, 4(5), pp.<br /> thiết bị tầng sôi. Vi hạt sau bao phim với tỷ lệ 158 – 165.<br /> <br /> tăng trọng thực tế lớp bao 25 – 35%, có tốc độ Ngày nhận bài báo: 30/10/2015<br /> phóng thích hoạt chất đạt theo tiêu chuẩn “độ Ngày phản biện nhận xét bài báo: 20/11/2015<br /> hòa tan” - chuyên luận “viên nén mesalazin Ngày bài báo được đăng: 20/02/2016<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 232 Chuyên Đề Dược<br />