Nghiên cứu bao phim pellet metoprolol succinat trên hệ thống bao tầng sôi tạo chế phẩm phóng thích kéo dài

Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> <br /> NGHIÊN CỨU BAO PHIM PELLET METOPROLOL SUCCINAT<br /> TRÊN HỆ THỐNG BAO TẦNG SÔI<br /> TẠO CHẾ PHẨM PHÓNG THÍCH KÉO DÀI<br /> Đào Minh Duy*, Nguyễn Thiện Hải*, Võ Xuân Minh**<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu: Nghiên cứu bao phim pellet metoprolol succinat trên hệ thống bao tầng sôi nhằm tạo chế phẩm<br /> phóng thích kéo dài (PTKD) có độ giải phóng hoạt chất (GPHC) đạt USP XXX và tương đương viên đối chiếu<br /> Betaloc ZOK 50 mg.<br /> Phương pháp nghiên cứu: Khảo sát polyme bao phim với nhóm chất bao cellulose (ethylcellulose-EC,<br /> hydroxyl propyl methylcellulose-HPMC) và các thông số công nghệ trên hệ thống bao tầng sôi để bao phim pellet<br /> metoprolol succinat PTKD có độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP XXX và tương đương viên đối chiếu Betaloc ZOK<br /> 50 mg. Metoprolol succinat trong chế phẩm và trong thử nghiệm GPHC được định lượng bằng phương pháp<br /> HPLC.<br /> Kết quả: Chọn được các thông số và quy trình bao thích hợp với chất bao EC 45cps trên hệ thống bao phim<br /> tầng sôi. Việc phối hợp EC 45cps và HMPC với tỷ lệ 80:20 để bao phim pellet với tỷ lệ lớp bao khoảng 16,5% tạo<br /> viên nang chứa pellet metoprolol succinat PTKD có độ GPHC đạt USP XXX và tương đương viên đối chiếu.<br /> Kết luận: Các kết quả thực nghiệm cho thấy có thể ứng dụng triển khai sản xuất viên nang chứa pellet<br /> metoprolol succinat 47,5mg PTKD, một dạng bào chế mới để điều trị cao huyết áp và đau thắt ngực.<br /> Từ khóa: pellet, metoprolol succinat, phóng thích kéo dài, bao phim tầng sôi<br /> <br /> ABSTRACT<br /> APPLICATION OF FLUID-BED COATING TECHNOLOGY FOR FILM COATING METOPROLOL<br /> SUCCINATE PELLETS MAKING A SUSTAINED RELEASE PREPARATION<br /> Dao Minh Duy, Nguyen Thien Hai,Vo Xuan Minh<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh* Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 386 - 390<br /> Objectives: the aim of present study is application of fluid-bed coating technology for film coating<br /> metoprolol succinate pellets to make the sustained-release preparation in which the drug release fitted to the<br /> specification of USP XXX and in vitro equivalent in dissolution profile to the reference drug, Betaloc ZOK<br /> 50 mg.<br /> Method: Ethylcellulose (EC), hydroxyl propyl methylcellulose (HPMC) was used as polymers for film<br /> coating metoprolol succinate pellets by fluid-bed coating technology to develop sustained-release pellets. Drug<br /> release was tested according to USP XXX. Metoprolol succinate was measured by HPLC method.<br /> Results: The fluid-bed coating parameters was tested and selected for metoprolol succinate pellets coating.<br /> Pellets, which were coated by mixture of EC and HPMC (80:20) with ratio of coating layer about 16.5% fitted to<br /> the specification of USP XXX and in vitro equivalent in dissolution profile to the reference drug.<br /> Conclusions: The present results provided evidence that metoprolol succinate sustained-release pellets can<br /> be prepared and be used for treatment of hypertension.<br /> Keywords: pellet, metoprolol succinate, sustained release, fluid-bed coating<br /> *BM Công Nghiệp Dược, Khoa Dược, ĐH Y Dược TP.HCM<br /> **BM Bào Chế, ĐH Dược Hà Nội<br /> Tác giả liên lạc: ThS. Đào Minh Duy ĐT: 0989606203<br /> Email: daominhduyntt@yahoo.com<br /> <br /> 386<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Khoa<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> Metoprolol là thuốc điều trị cao huyết áp,<br /> đau thắt ngực và suy tim thuộc nhóm ức chế<br /> chọn lọc thụ thể β1. Metoprolol có thời gian<br /> bán hủy vào khoảng 3-7 giờ, sinh khả dụng chỉ<br /> vào khoảng 50% so với dạng tiêm tĩnh mạch.<br /> Khắc phục các nhược điểm trên dạng thuốc<br /> PTKD chứa metoprolol được nghiên cứu nhằm<br /> tăng hiệu quả trị liệu và hạn chế tác dung phụ.<br /> Pellet bao phim PTKD hạn chế được hiện<br /> tượng “dose-dumping’’, cho độ GPHC thường<br /> theo động học bậc 0, giúp ổn định được nồng<br /> độ của thuốc trong huyết tương. Kỹ thuật bao<br /> tầng sôi là kỹ thuật chủ yếu được ứng dụng<br /> trong nghiên cứu bao vi hạt PTKD. Các điều<br /> kiện như vị trí phun, nhiệt độ, áp suất phun,<br /> khoảng cách giữa khối viên và súng phun cần<br /> được kiểm soát chặt chẽ do có ảnh hưởng đến<br /> chất lượng của màng phim và tốc độ GPHC(3,4).<br /> Mục tiêu của nghiên cứu này nhằm bao phim<br /> pellet metoprolol succinat trên hệ thống bao<br /> tầng sôi tạo chế phẩm PTKD có độ GPHC đạt<br /> USP XXX và tương đương viên đối chiếu<br /> Betaloc ZOK 50 mg.<br /> <br /> NGUYÊN LIỆU - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU<br /> Nguyên vật liệu<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Phương pháp nghiên cứu<br /> Bao phim pellet metoprolol succinate PTKD<br /> trên hệ thống bao tầng sôi<br /> Lựa chọn các thông số kỹ thuật và tiến hành<br /> bao phim trên hệ thống bao tầng sôi pellet<br /> metoprolol succinat với các công thức dịch bao<br /> đã được sàng lọc nhằm tạo pellet metoprolol<br /> PTKD có độ GPHC đạt USP XXX và tương<br /> đương viên đối chiếu.<br /> <br /> Thử nghiệm độ giải phóng hoạt chất(5)<br /> Thử nghiệm độ GPHC được thực hiện theo<br /> chuyên luận viên metoprolol succinat PTKD<br /> (USP XXX). Viên thử trong 500ml môi trường<br /> đệm phosphate 6,8; dùng cánh khuấy, tốc độ 50<br /> vòng/phút. Tiêu chuẩn về độ GPHC được trình<br /> bày trong bảng 1.<br /> Bảng 1. Tiêu chuẩn GPHC viên metoprolol PTKD<br /> theo USP XXX<br /> Thời gian (giờ)<br /> 1<br /> 4<br /> 8<br /> 20<br /> <br /> Hoạt chất phóng thích (%)<br /> < 25<br /> 20 - 40<br /> 40 - 60<br /> > 80<br /> <br /> Định lượng: Metoprolol succinat trong pellet<br /> và trong thử nghiệm GPHC được xác định bằng<br /> phương pháp HPLC với các điều kiện chạy sắc<br /> <br /> Pellet metoprolol succinat đạt các chỉ tiêu,<br /> được bào chế bằng phương pháp ép đùn và tạo<br /> cầu, thuốc đối chiếu Betaloc ZOK 50 mg chứa<br /> 47,5 mg metoprolol succinat (Astra zeneca Co.),<br /> ethylcellulose (EC 45cps - Dow Chemical - USA),<br /> HPMC (Dow Chemical - USA), triethyl citrat<br /> (Hydagen CAT - Germany), dibutyl sebacat<br /> (Kanto - Japan). Các dung môi và hóa chất cần<br /> thiết khác đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất.<br /> <br /> ⎫⎪<br /> × 100⎬<br /> ⎪⎭<br /> n: số điểm lấy mẫu; Rt: trung bình phần trăm hoạt chất hòa<br /> <br /> Trang thiết bị<br /> <br /> tan từ thuốc đối chiếu tại thời điểm t; Tt: trung bình phần<br /> <br /> Hệ thống bao tầng sôi FBDG-5 (Việt Nam),<br /> máy thử độ hòa tan Pharmatest – Germany, máy<br /> sắc ký lỏng hiệu năng cao Dionex-Germany.<br /> <br /> trăm hoạt chất hòa tan từ thuốc thử tại thời điểm t<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Khoa<br /> <br /> ký tham khảo USP XXX.<br /> 47,5 mg metoprolol succinat tương đương 50<br /> mg metoprolol tartrat.<br /> Đánh giá sự tuơng đương in vitro thông qua<br /> hệ số tương đồng f2 tính theo công thức:<br /> −0.5<br /> <br /> ⎧⎪⎡ 1<br /> 2⎤<br /> f 2 = 50 × log ⎨⎢1 + × ∑ (Rt − Tt ) ⎥<br /> ⎪⎩⎣ n<br /> ⎦<br /> <br /> Khi f2 ≥ 50: hai thuốc thử được kết luận là<br /> tương đương in vitro<br /> <br /> 387<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN<br /> <br /> Bao phim pellet metoprolol succinat trên<br /> hệ thống bao tầng sôi tạo pellet PTKD<br /> Thiết kế công thức dịch bao phim và lựa chọn<br /> các thông số bao phim<br /> Các công thức dịch bao với chất bao là EC<br /> 45cps đã sàng lọc được trong công đoạn nghiên<br /> cứu bao phim trên hệ thống nồi bao đường cải<br /> tiến(1) được sử dụng bao phim tầng sôi pellet<br /> metoprolol succinate tạo pellet PTKD. Tỷ lệ lớp<br /> bao dự kiến vào khoảng 10-20%, pellet<br /> metoprolol sau bao phim sẽ được định lượng để<br /> xác định tỷ lệ lớp bao thực từ đó tiến hành đánh<br /> giá độ GPHC theo USP XXX và so sánh với viên<br /> đối chiếu.<br /> Công thức dịch bao tổng quát và các thông<br /> số kỹ thuật của quy trình bao phim tầng sôi<br /> pellet metoprolol PTKD được trình bày trong<br /> bảng 2.<br /> Bảng 2. Công thức dịch bao tổng quát và các thông<br /> số kỹ thuật của quy trình bao phim trên hệ thống bao<br /> tầng sôi<br /> Công thức dịch bao tổng<br /> quát<br /> Polyme<br /> 7%<br /> Chất hoá dẻo<br /> 1,05% (*)<br /> Talc<br /> 3,5%<br /> Magnesi stearat<br /> 3,5%<br /> Ethanol 95°<br /> 84,95%<br /> <br /> Thông số bao phim<br /> -Khối lượng pellet: 600-800 g<br /> - Tốc độ quạt (gió): 25002700 vòng/phút<br /> - Nhiệt độ gió vào: 60 °C<br /> - Nhiệt độ buồng làm việc:<br /> 35–45 °C<br /> - Tốc độ bơm: 3-5 vòng/phút<br /> (8-12 g dịch bao/phút)<br /> - Áp suất phun dịch: 1,5 bar<br /> - Đầu phun dịch: 1,2 mm<br /> <br /> (*) Chất hóa dẻo triethyl citrat (TEC) và dibutyl sebacat<br /> (DBS) được sử dụng với tỷ lệ là 15% so với lượng polyme<br /> bao phim. Chất chống dính là talc và magnesi stearat.<br /> <br /> Kết quả thử độ GPHC của viên nang chứa<br /> pellet metoprolol PTKD<br /> Kết quả thử độ GPHC (bảng 3) của pellet<br /> metoprolol được bao phim bằng hệ thống bao<br /> tầng sôi có sự thay đổi về độ GPHC và tỷ lệ lớp<br /> bao so với pellet được bao trên hệ thống nồi bao<br /> cổ điển(1). Điều này có thể lý giải là do pellet<br /> được chuyển động tốt hơn trong nồi bao làm<br /> <br /> 388<br /> <br /> cho lớp bao đều hơn, khả năng bám dính bề mặt<br /> tốt hơn, tỷ lệ lớp bao nhỏ hơn nhiều so với khi<br /> bao trên nồi bao truyền thống nhưng lớp bao<br /> kiểm soát tốt độ GPHC. Độ GPHC thấp hơn rất<br /> nhiều so với dự đoán. Do đó công thức dịch bao<br /> được điều chỉnh theo hướng tăng tỷ lệ HPMC<br /> một tá dược bao phim có vai trò tạo kênh<br /> khuếch tán, qua đó cải thiện được độ GPHC của<br /> pellet metoprolol PTKD(2).<br /> Bảng 3. Kết quả thử độ GPHC của pellet bao phim<br /> tầng sôi với chất bao ethylcellulose, chất hóa dẻo TEC<br /> Thời<br /> gian<br /> (giờ)<br /> 1<br /> 4<br /> 8<br /> 20<br /> <br /> Phần trăm phóng thích hoạt chất<br /> (%) (n = 3)<br /> EC - TEC<br /> Lớp bao 5,25 % Lớp bao 7,25 %<br /> 1,29<br /> 1,45<br /> 12,45<br /> 5,47<br /> 36,20<br /> 19,79<br /> 80,11<br /> 62, 23<br /> <br /> USP XXX<br /> (%)<br /> < 25<br /> 20 – 40<br /> 40 – 60<br /> > 80<br /> <br /> Bảng 4. Kết quả thử độ GPHC của pellet bao phim<br /> tầng sôi với chất bao EC:HPMC (90:10), chất hóa dẻo<br /> TEC<br /> Thời<br /> gian<br /> (giờ)<br /> 1<br /> 4<br /> 8<br /> 20<br /> <br /> Phần trăm phóng thích hoạt chất (%)<br /> (n = 3)<br /> USP XXX<br /> EC:HPMC (90:10) –TEC<br /> (%)<br /> Lớp bao 5%<br /> Lớp bao 6,75%<br /> 2,42<br /> 1,93<br /> < 25<br /> 32,64<br /> 15,78<br /> 20 – 40<br /> 73,72<br /> 62,70<br /> 40 – 60<br /> 94,08<br /> 92,14<br /> > 80<br /> <br /> HPMC góp phần làm thay đổi độ GPHC của<br /> lô pellet bao phim với chất bao EC:HPMC<br /> (90:10), chất hóa dẻo TEC. Tuy nhiên độ GPHC<br /> ở những giờ đầu (giờ 1, giờ 4) vẫn còn thấp hơn<br /> so với tiêu chuẩn, trong khi giờ 8 lượng<br /> metoprolol phóng thích qua màng bao lại cao<br /> hơn so với tiêu chuẩn (bảng 4). Điều này có thể<br /> lý giải là do tốc độ hòa tan của TEC và HPMC<br /> tăng nhanh, phóng thích ra khỏi màng bao ở<br /> những giờ sau. Các công thức dịch bao với tỷ lệ<br /> chất bao EC và HPMC tiếp tục được khảo sát và<br /> ghi nhận kết quả thử nghiệm độ GPHC.<br /> Độ GPHC (bảng 5) của pellet bao phim với<br /> EC: HPMC (80: 20) với lớp bao 16,50 % đạt theo<br /> tiêu chuẩn USP XXX. Đây có thể là công thức<br /> bao phim rất triển vọng để có thể tiếp tục nghiên<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Khoa<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> cứu bào chế viên nang metoprolol succinat<br /> 47,5mg PTKD.<br /> Bảng 5. Kết quả thử độ GPHC của pellet bao phim<br /> tầng sôi với chất bao EC:HPMC (80:20), chất hóa dẻo<br /> DBS<br /> Thời Phần trăm phóng thích hoạt chất (%)<br /> gian<br /> (n = 3)<br /> USP XXX<br /> (giờ)<br /> EC:HPMC (80: 20), DBS<br /> (%)<br /> Lớp bao Lớp bao Lớp bao Lớp bao<br /> 11,20 % 14,25% 16,50% 20,50%<br /> 1<br /> 5,72<br /> 3,28<br /> 2,4<br /> 1,75<br /> < 25<br /> 4<br /> 47,51<br /> 27,79<br /> 21,67<br /> 10,02<br /> 20 – 40<br /> 8<br /> 81,02<br /> 68,37<br /> 53,98<br /> 36,80<br /> 40 – 60<br /> 20<br /> 93,45<br /> 93,67<br /> 92,18<br /> 87,08<br /> > 80<br /> <br /> Các công thức dịch bao chứa HPMC có<br /> nhiều ưu điểm như: dễ bao, pellet ít bị dính đôi,<br /> dính ba ngay cả khi bao trên hệ thống nồi bao<br /> đường truyền thống. Quy trình bao tầng sôi có<br /> thể phun với tốc độ cao. Độ GPHC của các lô<br /> pellet bao với công thức dịch bao có sự hiện diện<br /> của HPMC thay đổi không nhiều khi tăng dần<br /> tỷ lệ lớp bao phim.<br /> Công thức dịch bao với EC: HPMC (80:20),<br /> chất hóa dẻo DBS 15%, là thích hợp nhất để bao<br /> phim pellet metoprolol succinat PTKD có độ<br /> GPHC đạt tiêu chuẩn USP XXX.<br /> <br /> Nâng cấp cỡ lô<br /> Bảng 6. Kết quả thử độ GPHC trong môi trường pH<br /> 6,8 của 2 lô pellet bao phim tầng sôi với chất bao EC:<br /> HPMC (80:20), chất hóa dẻo DBS và viên đối chiếu<br /> betaloc ZOK 50 mg<br /> Thời<br /> gian<br /> (giờ)<br /> <br /> 1<br /> 4<br /> 8<br /> 20<br /> f2<br /> <br /> Phần trăm phóng thích hoạt chất (%)<br /> (n=6)<br /> Lô 1<br /> Lô 2<br /> Viên USP XXX<br /> Betaloc<br /> (%)<br /> Lớp bao<br /> Lớp bao<br /> ZOK 50<br /> 16,30%<br /> 16,75%<br /> mg<br /> 3,17<br /> 2,82<br /> 12,34<br /> < 25<br /> 22,14<br /> 20,44<br /> 28,16<br /> 20 – 40<br /> 54,08<br /> 50,25<br /> 52,47<br /> 40 – 60<br /> 92,65<br /> 90,17<br /> 92,44<br /> > 80<br /> 71,17<br /> 69,01<br /> <br /> Tiến hành bao phim trên hệ thống bao tầng<br /> sôi 2 lô pellet metoprolol succinat (cỡ lô 600g)<br /> với công thức dịch bao EC:HPMC (80:20), chất<br /> hóa dẻo DBS 15% để đánh giá độ lặp lại của quy<br /> trình bao phim và kết quả thử độ GPHC trong<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Khoa<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> môi trường pH 6,8 kết hợp so sánh với viên đối<br /> chiếu. Kết quả thử độ GPHC của 2 lô này và<br /> viên đối chiếu Betaloc ZOK 50 mg được trình<br /> bày trong bảng 6.<br /> Kết quả thử độ GPHC của 2 lô pellet khảo<br /> sát có độ lặp lại so với lô nghiên cứu thăm dò,<br /> độ GPHC đều đạt USP XXX và có hệ số f2 > 69 so<br /> với viên đối chiếu.<br /> <br /> Tương đương in vitro giữa viên nang chứa<br /> pellet metoprolol succinate 47,5 mg PTKD<br /> và viên Betaloc ZOK 50 mg<br /> Bảng 7. Kết quả GPHC của viên nang chứa pellet<br /> metoprolol succinat 47,5 mg PTKD và viên Betaloc<br /> ZOK 50 mg trong 3 môi trường pH 1,2; pH 4,5 và<br /> pH 6,8<br /> Thời<br /> gian<br /> (giờ)<br /> <br /> 1<br /> 4<br /> 8<br /> 20<br /> f2<br /> <br /> % GPHC (n = 12)<br /> Viên nang chứa pellet Viên đối chiếu Betaloc<br /> metoprolol succinat<br /> ZOK 50mg<br /> 47,5 mg PTKD<br /> pH1,2 pH 4,5 pH6,8 pH1,2 pH 4,5 pH6,8<br /> 5,07<br /> 4,36<br /> 2,83<br /> 15,76 13,13 12,34<br /> 24,22 23,95 22,99 36,72 38,94 28,16<br /> 54,25 54,37 53,01 60,16 65,20 52,47<br /> 92,11 93,32 92,18 93,25 92,60 92,44<br /> 63,47 60,66 71,53<br /> <br /> Kết quả tương đương in vitro với viên<br /> betaloc ZOK 50 mg (bảng 7) cho thấy hệ số f2<br /> trong 3 môi trường tương ứng pH 1,2; pH 4,5 và<br /> pH 6,8 lần lượt là 63,47; 60,66 và 71,53 (> 50) nên<br /> có sự tương đương in vitro giữa hai chế phẩm.<br /> Như vậy quy trình bao pellet PTKD trên hệ<br /> thống bao tầng sôi có tính ổn định và hoàn toàn<br /> có khả năng ứng dụng trong nghiên cứu và sản<br /> xuất pellet bao phim PTKD chứa dược chất<br /> metoprolol succinate.<br /> <br /> KẾT LUẬN<br /> Ứng dụng thành công kỹ thuật bao phim<br /> trên hệ thống bao tầng sôi với các công thức dịch<br /> bao đã sàng lọc được khi nghiên cứu bao phim<br /> trên nồi bao đường cải tiến. Mặc dù độ GPHC<br /> cũng như tỷ lệ lớp bao có sự thay đổi lớn khi bao<br /> tầng sôi nhưng nhóm nghiên cứu cũng đã tìm<br /> được công thức dịch bao, tỷ lệ lớp bao và quy<br /> trình bao thích hợp để bao phim pellet<br /> <br /> 389<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> <br /> metoprolol succinat PTKD có độ GPHC đạt tiêu<br /> chuẩn USP XXX và tương đương in vitro với<br /> viên đối chiếu. Kết quả này cho thấy có khả<br /> năng điều chế viên nang metoprolol succinat<br /> 47,5 mg PTKD ở qui mô lớn hơn, nhằm đáp ứng<br /> nhu điều trị cao huyết áp và đau thắt ngực với<br /> dạng bào chế mới có nhiêu ưu điểm.<br /> <br /> 2.<br /> <br /> 3.<br /> <br /> 4.<br /> <br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> 1.<br /> <br /> 390<br /> <br /> Đào Minh Duy, Lương Thị Hoài Trang, Nguyễn Thiện Hải,<br /> Võ Xuân Minh (2010), “Nghiên cứu bào chế viên nang chứa<br /> pellet metoprolol succinate phóng thích kéo dài 47,5mg”, Tạp<br /> chí y học TPHCM, tập 14, phụ bản 1, tr. 23-29.<br /> <br /> 5.<br /> <br /> Okarter T.U., Singla K. (2002). “The effect of Plasticizers on<br /> the release of metoprolol tartrate from granules coated with a<br /> polymethacrylate film’’, Drug development and industrial<br /> pharmacy, volume 26 No.3, pp. 323.<br /> Ragnarsson G., Sandberg A., Jonsson U. E., Sjögren J. (1987),<br /> “Development of A New Controlled Release Metoprolol<br /> Product”, Drug Development and Industrial Pharmacy, Volume<br /> 13, pp. 1495-1059.<br /> Ranjana Chopraa, Göran Alderbornb, Fridrun Podczecka and<br /> J. Michael Newton (2002), “The influence of pellet shape and<br /> surface properties on the drug release from uncoated and<br /> coated pellets”, International Journal of Pharmaceutics, 239 (1-2),<br /> pp.171-178.<br /> The United States Pharmacopoeia 30 (2007), pp.2648-2654.<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Khoa<br /> <br />