Nghiên cứu men creatine phosphokinase trong dịch não tủy trên bệnh nhân viêm màng não

NGHIÊN CỨU MEN CREATINE PHOSPHOKINASE<br /> TRONG DỊCH NÃO TỦY TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM MÀNG NÃO<br /> Nguyễn Văn Tuấn*, Trần Quang Bính**<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu nghiên cứu: đánh giá vai trò Creatine Phosphokinase (CPK) dịch não tủy (DNT) trong chẩn<br /> đoán và tiên lượng bệnh viêm màng não (VMN)<br /> Phương pháp: 161 bệnh nhân VMN tại khoa Bệnh Nhiệt Đới – bệnh viện Chợ Rẫy được đưa vào<br /> nghiên cứu và phân loại theo 5 nhóm: vi trùng sinh mủ (VTSM), lao, nấm, tăng bạch cầu ái toan( tăng<br /> BCAT), virút, đánh giá lâm sàng từ lúc nhập viện đến khi xuất viện. Các bệnh nhân được lấy DNT, ghi<br /> nhận CPK và các biến số tương ứng lần 1 lúc nhập khoa, lần 2 sau điều trị kháng sinh ít nhất 48 giờ, lần 3<br /> lúc xuất viện. Các dữ liệu phân tích tìm sự biến thiên và khác biệt của CPK DNT giữa các nhóm VMN,<br /> đánh giá vai trò CPK DNT trong chẩn đoán và tiên lượng bệnh<br /> Kết quả: có khác biệt về nồng độ và biến thiên CPK DNT giữa các nhóm VMN. Bệnh nhân VMN<br /> VTSM có CPK DNT ≥ 20 U/L biểu hiện lâm sàng nặng nề và nguy cơ có di chứng lúc xuất viện cao hơn<br /> những bệnh nhân có CPK DNT < 20 U/L<br /> Kết luận: CPK DNT tăng trong VMN. Tách riêng trị số CPK DNT không có giá trị chẩn đoán, nhưng<br /> kết hợp với các thông số trong DNT và biến thiên của CPK, sẽ cung cấp thông tin giúp chẩn đoán phân biệt<br /> các nhóm VMN. CPK DNT là yếu tố tiên lượng bệnh nhân VMNVTSM<br /> <br /> ABSTRACT<br /> STUDY OF CREATINE PHOSPHOKINASE (CPK) ENZYME IN CEREBROSPINAL FLUID ON THE<br /> PATIENTS WITH MENINGITIS<br /> Nguyen Van Tuan, Tran Quang Binh * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 13 - Supplement of No 1 - 2009:<br /> 406 - 410<br /> Background and aim of the study: to measure and evaluate the role of CPK enzyme in cerebrospinal<br /> fluid (CSF) for diagnosis and prognosis of the patients with meningitis<br /> Methods: a prospective, cross-sectional and descriptive study was performed at department of Tropical<br /> diseases, Choray hospital. One hundred and sixty one patients were enrolled into study and classified into<br /> five types: bacterial, tuberculous, fungal, eosinophilic and viral meningitis. CSF samples were collected three<br /> times to measure CPK level as well as clinical assessement, other laboratory findings were recorded during<br /> hospitalization<br /> Results: There were the difference and change of CPK enzyme level with the evolution of diseases<br /> between types of meningitis. Having a CSF CPK level higher than 20 U/L increased the chance of<br /> unfavourable outcome in bacterial meningitis<br /> Conclusion: The measure of CPK enzyme level in CSF is useful and valuable in diagnosis and<br /> prognosis of different types of meningitis especially in bacterial and eosinophilic meningitis. The value of<br /> CPK enzyme is only significant when combining with other markers of CSF and it is limited when using<br /> alone. The high level of CPK in CSF has the great value in predict the outcome of bacterial meningitis<br /> <br /> * TTYT Đất Đỏ- Bà Rịa Vũng Tàu ** Khoa Bệnh Nhiệt Đới - BV Chợ Rẫy<br /> <br /> MỞĐẦU<br /> <br /> Cấy DNT + với vi trùng<br /> <br /> VMN là bệnh lý phổ biến. Nếu chẩn đoán<br /> và điều trị chậm trễ, bệnh để lại nhiều di chứng<br /> hoặc gây tử vong. Về lâm sàng, VMN thường<br /> được chia làm 5 nhóm: VTSM, nấm, lao, tăng<br /> BCAT và virút. Mỗi nhóm được chẩn đoán và<br /> điều trị hoàn toàn khác nhau. Chẩn đoán phân<br /> biệt giữa các nhóm VMN đôi khi là tình huống<br /> khó khăn cho thầy thuốc.<br /> <br /> Soi DNT + với vi trùng<br /> <br /> Nhiều nghiên cứu chứng minh có sự<br /> phóng thích CPK vào DNT khi có tổn thương<br /> hệ thần kinh trung ương(1,4,8,11). Vấn đề đặt ra<br /> trong VMN, khi màng não bị tổn thương thì<br /> CPK trong DNT sẽ thay đổi như thế nào? Sự<br /> thay đổi đó có khác biệt giữa các nhóm VMN<br /> hay không? Đồng thời CPK DNT có giúp ích<br /> cho chẩn đoán và tiên lượng VMN hay không?<br /> Chúng tôi thực hiện nghiên cứu này để trả lời<br /> các câu hỏi trên, đồng thời tìm hiểu mối liên hệ<br /> về sinh lý bệnh và lâm sàng, nhằm cải thiện<br /> tiên lượng cho bệnh nhân.<br /> <br /> ĐỐI TƯỢNG- PHƯƠNG PHÁP NGHIÊNCỨU<br /> Phương pháp nghiên cứu<br /> Tiền cứu, mô tả cắt ngang, thực hiện trên<br /> bệnh nhân VMN điều trị tại khoa Bệnh Nhiệt<br /> Đới bệnh viện Chợ Rẫy từ 06 năm 2007 đến 06<br /> năm 2008. Bệnh nhân đưa vào nghiên cứu theo<br /> các tiêu chuẩn sau:<br /> <br /> Tiêu chuẩn đưa vào nghiên cứu<br /> VMN lao<br /> Có xét nghiệm PCR (polymerase chain<br /> reaction) lao DNT + và / hoặc<br /> DNT hướng lao (glucose giảm, thành phần<br /> tế bào lympho chiếm đa số) và có trực khuẩn lao<br /> trong dịch sinh học (đàm, dịch dạ dày, dịch<br /> khớp…) hoặc chẩn doán xác định lao qua giải<br /> phẫu bệnh.<br /> VMN tăng BCAT<br /> Có ≥ 10 BCAT hoặc BCAT chiếm ≥ 10% tổng<br /> số bạch cầu đếm được trong DNT.<br /> VMN VTSM<br /> Khi DNT thỏa 1 trong các điều kiện:<br /> <br /> Có > 5 bạch cầu / ml và cấy máu + với vi<br /> trùng, biểu hiện lâm sàng bệnh cảnh VMN cấp<br /> Hoặc VMN phù hợp nguyên nhân do vi<br /> trùng nhưng cấy hoặc soi tươi DNT âm tính:<br /> Lâm sàng: bệnh cấp tính, có hội chứng<br /> nhiễm trùng kèm hội chứng màng não<br /> DNT: Đục, tế bào > 100/ml ( neutrophil ><br /> 80%), glucose < 40mg% hoặc giảm khi so với<br /> glucose máu ( tỉ lệ glucse DNT/ glucose máu <<br /> 0,23 ), protein tăng(12).<br /> Không được điều trị với thuốc kháng lao<br /> <br /> VMN nấm<br /> Xác định được nấm qua cấy hoặc soi DNT<br /> VMN virút<br /> Lâm sàng: khởi phát cấp tính, bệnh tự giới<br /> hạn trong 1-2 tuần, xuất viện không để lại di<br /> chứng<br /> DNT: không màu, tế bào > 5 bạch cầu/ml<br /> (lympho ưu thế), glucose bình thường. protein<br /> tăng nhẹ < 500mg%. không phát hiện vi sinh vật<br /> qua soi cấy<br /> Không phát hiện các bệnh lý cận màng, bệnh<br /> lý hệ thống mà có thể gây VMN (16)<br /> <br /> Tiêu chuẩn loại trừ:<br /> Các trường hợp VMN không thuộc tiêu<br /> chuẩn chọn bệnh<br /> Đối với VMN VTSM, không đưa vào nghiên<br /> cứu các trường hợp thỏa tiêu chí chọn bệnh,<br /> nhưng đã được điều trị với kháng sinh phù hợp<br /> với bệnh VMN, trước khi nhập khoa bệnh Nhiệt<br /> Đới bệnh viện Chợ Rẫy trong thời gian ≥ 48 giờ<br /> <br /> Tiêu chí theo dõi<br /> Theo dõi lâm sàng từ khi nhập viện đến khi<br /> xuất viện: sốt, đau đầu, rối loạn tri giác, co giật,<br /> ói, hôn mê thở máy, số ngày dùng kháng sinh,<br /> đổi kháng sinh do không đáp ứng điều trị, số<br /> ngày nằm viện<br /> Xét nghiệm CPK DNT và các thông số tương<br /> ứng lần 1 lúc nhập khoa, lần 2 sau điều trị kháng<br /> <br /> sinh ít nhất 48 giờ, lần 3 trước khi xuất viện.(<br /> hiện tại, chưa đo được CPK-BB trong điều kiện<br /> xét nghiệm tại bệnh viện Chợ Rẫy ).<br /> Đánh giá tiên lượng dựa trên tình trạng xuất<br /> viện: bình thường, có di chứng hoặc tử vong.<br /> <br /> Xử lý<br /> Số liệu thu thập được phân tích và xử lý<br /> bằng phần mềm thống kê STATA 10. Thống kê<br /> phân tích bằng các phép kiểm t, KruskalWallis, fisher chính xác hoặc hồi quy tương<br /> quan. Gía trị p < 0,05 được coi là sự khác biệt<br /> có ý nghĩa thống kê.<br /> <br /> KẾT QUẢ<br /> Nghiên cứu của chúng tôi gồm 161 bệnh<br /> nhân, từ 11- 86 tuổi.<br /> Trong quá trình nghiên cứu, khảo sát 59<br /> trường hợp có DNT và các xét nghiệm cơ bản<br /> trong giới hạn bình thường, cho thấy CPK DNT<br /> ở người bình thường có giá trị 1,72 ± 1,71 U/L<br /> (thay đổi từ 0-6 U/L)<br /> Bảng 1: Kết quả CPK DNT trên 5 nhóm VMN<br /> Tứ vị Giá trị Giá trị<br /> Trung vị trên-Tứ nhỏ<br /> lớn<br /> vị dưới nhất<br /> nhất<br /> VMN virút<br /> 3<br /> 1-5<br /> 0<br /> 38<br /> VMN VTSM<br /> 15<br /> 8-36<br /> 3<br /> 424<br /> VMN lao<br /> 4<br /> 2-7<br /> 0<br /> 23<br /> VMN nấm<br /> 2<br /> 1-5,5<br /> 0<br /> 23<br /> VMN tăng<br /> 9<br /> 3-27<br /> 1<br /> 205<br /> BCAT<br /> CPK<br /> Nhóm<br /> <br /> p<br /> <br /> Bảng 2: Lâm sàng nhóm VMN VTSM<br /> VMN VTSM<br /> Ngày rối loạn tri<br /> giác<br /> Ngày sốt<br /> Ngày đau đầu<br /> Ngày nằm viện<br /> Ngày ói<br /> Ngày co giật<br /> Ngày dùng<br /> kháng sinh<br /> <br /> CPK DNT < CPK DNT ≥<br /> 20 U/L<br /> 20 U/L<br /> <br /> p<br /> <br /> 4,37 ± 1,37<br /> <br /> 0,036<br /> <br /> 2,32 ± 0,39 6,31 ± 1,16<br /> 5,7 ± 0,65<br /> 12 ± 1,27<br /> 16,14 ± 1,29 19,25 ± 1,23<br /> 0,15 ± 0,15 0,5 ± 0,24<br /> 0<br /> 1,65 ± 0,91<br /> <br /> 0,004<br /> 0,0002<br /> 0,099<br /> 0,2<br /> 0,095<br /> <br /> 17,88 ± 0,96 19,93 ± 1,19<br /> <br /> 0,18<br /> <br /> 1.15 ± 0,37<br /> <br /> Bệnh nhân VMN VTSM có CPK DNT ≥ 20<br /> U/L biểu hiện lâm sàng nặng nề hơn nhóm CPK<br /> DNT < 20 U/L về các mặt: rối loạn tri giác, sốt và<br /> đau đầu. Về điều trị, nhóm CPK DNT ≥ 20 U/L<br /> có số trường hợp phải đổi kháng sinh, do đáp<br /> ứng kém với điều trị, nhiều hơn nhóm CPK<br /> DNT < 20 U/L (p < 0,05)<br /> Đánh giá tiên lượng, chúng tôi dựa trên tình<br /> trạng bệnh nhân lúc xuất viện: bình thường, có<br /> di chứng hoặc tử vong. Các di chứng ghi nhận<br /> gồm có: giảm thính lực, yếu ½ người, liệt 2 chi<br /> dưới, liệt dây thần kinh sọ. Kết quả như sau:<br /> Bảng 3: Tình trạng lúc xuất viện<br /> Xuất viện có di<br /> chứng<br /> <br /> 0,0001<br /> <br /> Nhận xét: CPK DNT nhóm VMN VTSM có<br /> giá trị trung vị cao nhất, kế đến là VMN tăng<br /> BCAT, các nhóm VMN: lao, nấm và virút tăng ít<br /> hơn. Sự khác biệt CPK DNT giữa các nhóm có ý<br /> nghĩa thống kê (p < 0,05) (Kruskal-wallis)<br /> Khảo sát liên quan giữa CPK máu và CPK<br /> DNT, chúng tôi lấy máu và DNT cùng thời điểm<br /> và đo nồng độ CPK, kết quả như sau: không có<br /> liên quan giữa CPK máu với CPK DNT.<br /> Đánh giá liên quan giữa CPK DNT với lâm<br /> sàng và tiên lượng bệnh VMN, chúng tôi chia<br /> bệnh nhân làm 2 nhóm: nhóm có CPK DNT ><br /> 20 U/L và nhóm CPK DNT < 20 U/L, kết quả<br /> như sau:<br /> <br /> CPK DNT < 20 U/L<br /> VMN VTSM<br /> CPK DNT ≥ 20 U/L<br /> VMN tăng CPK DNT < 20 U/L<br /> BCAT<br /> CPK DNT ≥ 20 U/L<br /> CPK DNT < 20 U/L<br /> VMN virút<br /> CPK DNT ≥ 20 U/L<br /> <br /> Có<br /> 01<br /> 07<br /> 01<br /> 00<br /> 00<br /> 00<br /> <br /> p<br /> <br /> Không<br /> 19<br /> 0,012<br /> 09<br /> 23<br /> 0,444<br /> 11<br /> 31<br /> 1<br /> 01<br /> <br /> Trong VMN VTSM, số trường hợp có di<br /> chứng lúc xuất viện ở bệnh nhân CPK DNT ≥ 20<br /> U/L nhiều hơn nhóm CPK DNT < 20 U/L, có ý<br /> nghĩa ( p < 0,05).<br /> <br /> BÀNLUẬN<br /> CPK DNT ở người bình thường, trong<br /> nghiên cứu của chúng tôi có giá trị trung bình:<br /> 1,72 ± 1,71 U/L (thay đổi từ 0-6 U/L). Với<br /> Chandler W.L (3), CPK DNT có giá trị trung<br /> bình 1U/L ( thay đổi từ 0-4 U/L). Sự khác nhau<br /> không đáng kể về nồng độ CPK do cỡ mẫu của<br /> chúng tôi là 59, còn Chandler khảo sát trong 17<br /> trường hợp.<br /> <br /> CPK DNT cao nhất ở nhóm VMN VTSM và<br /> cao hơn hẳn các nhóm khác, có ý nghĩa (p <<br /> 0,05). CPK DNT nhóm VMN VTSM cao hơn hẳn<br /> nhóm VMN lao, điều này phù hợp với kết quả<br /> của Sharma M và Nand N(12). Khi so sánh nhóm<br /> VMN VTSM với các nhóm còn lại (được xếp vào<br /> nhóm VMN vô trùng), CPK DNT nhóm VMN<br /> VTSM cao hơn CPK DNT nhóm VMN vô trùng,<br /> kết quả này tương tự với kết quả nghiên cứu của<br /> Nussinovitch(7). Trong VMN cấp (gồm VMN<br /> VTSM và VMN virút), CPK DNT nhóm VMN<br /> VTSM cao hơn hẳn CPK DNT nhóm VMN virút.<br /> Với VMN VTSM, CPK DNT bắt đầu tăng từ<br /> ngày thứ nhất của bệnh, đạt đỉnh vào ngày thứ<br /> 4, sau đó giảm dần. Kết quả này tương tự với kết<br /> luận của Sharma(12). Chúng ta biết CPK tăng rất<br /> nhanh trong DNT sau tổn thương nhu mô não(5),<br /> CPK DNT chủ yếu là CPK-BB(3,9).<br /> Xác định mối liên quan giữa CPK DNT với<br /> CPK máu: chúng tôi thấy không có liên quan<br /> giữa CPK DNT với CPK máu. Điều này phù hợp<br /> với nhận định của Pancewicz S.A(8), Nathan<br /> M.J(6). Hàng rào máu não là màng bảo vệ, ngăn<br /> cản sự nối kết tự do giữa máu với hệ thần kinh<br /> trung ương và DNT, việc xác định không có mối<br /> liên quan giữa CPK máu với CPK DNT, có thể<br /> giải thích tại sao nồng độ các isoenzyme của<br /> CPK trong máu (CPK-MM, CPK-MB) hầu như<br /> không có trong DNT và hoạt động của CPK<br /> trong DNT liên quan chủ yếu là CPK-BB(3,6,9),<br /> đồng thời những tổn thương bên trong hệ thần<br /> kinh trung ương, có thể đưa đến tăng giá trị<br /> những sản phẩm nội bào trong DNT sớm hơn<br /> đáng kể so với chúng được phát hiện trong máu,<br /> điều này có thể dùng CPK DNT như là chỉ số tin<br /> cậy đánh giá tổn thương não, nhất là trong<br /> trường hợp cấp<br /> CPK DNT liên quan đến mức độ tổn thương<br /> não cấp, với CPK càng cao tổn thương càng<br /> nặng(13,14). Sự gia tăng CPK-BB trong DNT liên<br /> quan đến dự hậu lâm sàng ở bệnh nhân nhiễm<br /> trùng hệ thần kinh trung ương(2).<br /> Về tiên lượng, kết quả nghiên cứu cho thấy<br /> bệnh nhân VMN VTSM có CPK DNT ≥ 20 U/L<br /> <br /> thì số trường hợp di chứng cao hơn hẳn nhóm<br /> CPK < 20 U/L (bảng 3). Theo Sharma M và Nand<br /> N(12), CPK DNT có thể tiên lượng bệnh nhân<br /> VMN, CPK càng cao tiên lượng càng dè dặt.<br /> Điều này tương tự nhận định của các tác giả<br /> trong nghiên cứu(2,8). Từ các kết quả này, chúng<br /> tôi cho rằng CPK DNT có thể tiên lượng cho<br /> bệnh nhân VMN VTSM.<br /> Ở bệnh nhân VMN cấp, có gia tăng hoạt<br /> động CPK-BB trong DNT, do sự giải phóng men<br /> này từ mô não ra dịch ngoại bào rồi vào DNT,<br /> điều đó liên quan đến những thay đổi cấu trúc<br /> chức năng màng tế bào não trong VMN(13), mà<br /> CPK-BB lại liên quan chủ yếu với CPK dịch não<br /> tủy(7,9). Điều này cho thấy mức độ CPK DNT<br /> phản ánh mức độ tổn thương tế bào não, tổn<br /> thương càng nhiều CPK càng cao, tương ứng với<br /> tiên lượng càng xấu. Mở rộng vấn đề, nhiều tác<br /> giả kết luận không chỉ trong VMN cấp mà trong<br /> các trường hợp tổn thương não cấp, CPK DNT<br /> càng cao tiên lượng càng dè dặt(4,14). Do đó,<br /> chúng tôi cho rằng CPK DNT có thể dự hậu cho<br /> VMN cấp.<br /> Nhóm VMN nấm: đa số bệnh nhân nhiễm<br /> HIV hoặc bệnh AIDS diễn tiến nặng xin về,<br /> chúng tôi chỉ ghi nhận CPK DNT, không khảo<br /> sát lâm sàng và dự hậu.<br /> <br /> KẾT LUẬN<br /> CPK DNT không có giá trị chẩn đoán, nhưng<br /> nếu kết hợp với các thông số khác trong DNT và<br /> biến thiên của CPK, sẽ cho thông tin quý giá,<br /> giúp chẩn đoán phân biệt các nhóm VMN, nhất<br /> là trường hợp cấp (VMN VTSM ,VMN virút,<br /> VMN lao có biểu hiện cấp).<br /> CPK DNT là yếu tố tiên lượng bệnh nhân<br /> VMN VTSM. Bệnh nhân có CPK ≥ 20 U/L lâm<br /> sàng biểu hiện nặng nề hơn, điều trị tốn kém và<br /> nguy cơ có di chứng lúc xuất viện sẽ cao hơn<br /> bệnh nhân có CPK < 20 U/L. Từ đó, giúp thầy<br /> thuốc tiên lượng và xác định hướng điều trị<br /> trong giai đoạn đầu.<br /> <br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> 1.<br /> <br /> 2.<br /> <br /> 3.<br /> <br /> 4.<br /> <br /> 5.<br /> <br /> 6.<br /> <br /> 7.<br /> <br /> 8.<br /> <br /> 9.<br /> <br /> 10.<br /> <br /> 11.<br /> 12.<br /> <br /> 13.<br /> <br /> 14.<br /> 15.<br /> <br /> Bodvarsson A, Franzson L, Briem H (1990). Creatine<br /> kinase isoenzyme BB in the cerebrospinal fluid of patients<br /> with acute neurological diseases. J.Intern Med 227(1):5-9.<br /> Briem H, Lindquist L, Lundbergh P, Sego E, Skoldenberg<br /> B (1983). Creatine kinase isoenzyme BB in cerebrospinal<br /> fluid from patients with meningitis and encephalitis. J<br /> Infect Dis 148(1):180.<br /> Chandler W.L, Clayton K.J, Longstreth W.T, Fine J.S<br /> (1984). Creatine kinase isoenzyme in human cerebrospinal<br /> fluid and brain. Clinical chemistry .30(11): 1804-1806<br /> Coplin W.M (1999). Cerebrospinal fluid creatine kinase –<br /> BB isoenzyme activity and outcome after subarachnoid<br /> hemorrhage. Arch Neurol ;56:1348-1352.<br /> Lutsar I, Haldre S, Topman M, Talvik T (1994). Enzymatic<br /> changes in the cerebrospinal fluid in patients with<br /> infections of the central nervous system. Acta Paediatr<br /> 83(11):1146-50<br /> Nathan M.J (1967). Creatine phosphokinase in the<br /> cerebrospinal fluid. J Neurol Neurosurg Psychiatry 30(1):5255<br /> Nussinovitch M, Klinger G, Soen G, Magazanik A,<br /> Volovitz B, Varsano I, Nussinovitch A (1996). Increased<br /> creatine kinase brain isoenzyme concentration in<br /> cerebrospinal fluid with meningitis. Clin Pediatr(Phila),<br /> 35(7):349-51.<br /> Pancewicz SA (1996). Creatine phosphokinase activity in<br /> cerebrospinal fluid in purulent meningitis. Przegl Lek,<br /> 53(10):731-5.<br /> Pfeiffer F.E, Homburger H.A and Yanagihara T (1983).<br /> Creatine kinase BB isoenzyme in CSF in neurologic<br /> diseases. Measurement by radioimmunoassay. Archives of<br /> Neurology 40(3): 201-5.<br /> Ruzak-skocir B (1991). Cerebrospinal fluid CK enzyme<br /> and CK isoenzyme in the outcome prognosis of<br /> cerebrovasculair diseases. Neurol croat 40(4):247-57.<br /> Scheld W.M (1998). Acute bacterial meningitis. Harrison’s<br /> principle of internal medicine 14 edition, pp.2424<br /> Sharma M, Nand N (2006). Evaluation of enzymes in<br /> pyogenic and tuberculous meningitis. J Assoc Physicians<br /> India 54:118-21.<br /> Smirnov VV, Skorniakov VI, Popov AS, Shestakova TI,<br /> Khot’ko LP (1989). Creatine phosphokinase in the<br /> cerebrospinal fluid of patients with acute meningitis. Vrach<br /> Delo (7):112-3.<br /> Venkatesh B, Scott P, Ziegenfuss M (2000). Cerebrospinal<br /> fluid in critical illness. Critical care and resuscitation 2:42-54<br /> Yong yau Ong, Keng thye Woo,Han Seong NG, Patrick<br /> TAN & Ong Teng Tang (2005). A clinical approach to<br /> medicine .Second Edition, pp.985-986.<br /> <br />