Nhân điều trị thành công một trường hợp bạch cầu cấp tiền tủy bào kháng trị bằng arsenic trioxide đơn độc

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 5 * 2013 <br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> NHÂN ĐIỀU TRỊ THÀNH CÔNG MỘT TRƯỜNG HỢP BẠCH CẦU CẤP <br /> TIỀN TỦY BÀO KHÁNG TRỊ BẰNG ARSENIC TRIOXIDE ĐƠN ĐỘC <br /> Ngô Ngọc Ngân Linh*, Cồ Nguyễn Phương Dung**, Nguyễn Ngọc Quế Anh*, Võ Thị Kim Hoa**, <br /> Trần Quốc Tuấn*** <br /> <br /> TÓM TẮT <br /> Chúng tôi báo cáo một trường hợp bạch cầu cấp tiền tủy bào bị phản ứng đỏ da toàn thân do ATRA (all‐<br /> trans retinoic acid), thất bại với điều trị tấn công Daunorubicin liều chuẩn đơn thuần. Bệnh nhân đạt được lui <br /> bệnh hoàn toàn về huyết tủy đồ với điều trị tái tấn công Arsenic trioxide đơn độc. Bệnh nhân cũng đạt được lui <br /> bệnh về sinh học phân tử với t(15;17) và PML‐RARα (‐) sau điều trị củng cố bằng Arsenic trioxide. Chúng tôi <br /> không ghi nhận tác dụng phụ của arsenic trioxide ngoại trừ tình trạng sạm da mức độ nhẹ.  <br /> Từ khóa: Bạch cầu cấp tiền tủy bào, kháng trị, all‐trans retinoic acid, Arsenic trioxide <br /> <br /> ABSTRACT <br /> THE SUCCESSFUL TREATMENT OF A CASE OF REFRACTORY ACUTE PROMYELOCYTIC  <br /> LEUKEMIA USING ALONE ARSENIC TRIOXIDE <br /> Ngo Ngoc Ngan Linh , Nguyen Ngoc Que Anh, Co Nguyen Phuong Dung , Vo Thi Kim Hoa ,  <br /> Tran Quoc Tuan * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ No 5 ‐ 2013: 265 ‐ 270 <br /> We report a patient with acute promyelocytic leukemia who suffered a severe erythema reaction by all‐trans <br /> retinoic  acid  (ATRA).  The  patient  was  failure  to  treatment  with  daunorubicin  chemotherapy  but  achieved  a <br /> hematological  complete  remission  after  reinduction  treatment  with  alone  arsenic  trioxide.  After  consolidation <br /> therapy with arsenic trioxide, he got a molecular biological remission with disappearance of t(15;17) and PML‐<br /> RARα fusion gene. No side effect of arsenic trioxide was found exception mild tanning reaction. <br /> Key  words:  acute  promyelocytic  leukemia,  all‐trans  retinoic  acid,  arsenic  trioxide,  molecular  biological <br /> remission.  <br /> nhắm  đích  lần  đầu  tiên  và  duy  nhất  cho  bệnh <br /> ĐẶT VẤN ĐỀ <br /> bạch cầu cấp, nhờ đó đã cải thiện đáng kể hiệu <br /> Bạch  cầu  cấp  tiền  tủy  bào  (BCCTTB),  được <br /> quả  điều  trị.  Trước  đó  BCCTTB  được  xem  là <br /> gọi là BCCDT type M3 theo phân loại Pháp‐Mỹ‐<br /> bệnh ác tính gây tử vong cao, với điều trị bằng <br /> Anh (FAB), là một dưới nhóm đặc biệt của bạch <br /> hóa trị liệu phối hợp. Tuy nhiên, từ sau 1985 khi <br /> cầu  cấp  dòng  tủy  (BCCDT),  với  đặc  tính  sinh <br /> Yi  Zhen  Wang  chia  sẻ  các  dữ  liệu  về  hiệu  quả <br /> học,  đặc  điểm  lâm  sàng  và  di  truyền  học  khác <br /> khi  điềutrị  all‐trans  retinoic  acid  (ATRA)  trong <br /> biệt. Bệnh gây ra do sự ngừng biệt hóa bạch cầu <br /> BCCTTB, tỉ lệ lui bệnh đã tăng lên rõ rệt(12). <br /> ở giai đoạn tiền tủy bào và hầu hết bệnh nhân có <br /> Song, dù có sự cải thiện ngoạn mục về đáp <br /> biểu  hiện  sản  phẩm  protein  bất  thường  với <br /> ứng  và  về  tỉ  lệ  tử  vong  do  biến  chứng  xuất <br /> chuyển vị di truyền học đặc hiệu t(15;17)(14,15) <br /> huyết, các báo cáo vẫn ghi nhận một tỉ lệ khoảng <br /> Việc phát hiện và giải thích về sinh bệnh học <br /> 12‐30%  trường  hợp,  tái  phát  với  điều  trị  chuẩn <br /> phân  tử  cho  BCCTTB  đã  dẫn  đến  việc  điều  trị <br /> ATRA  phối  hợp  Anthracyclin(2,8,11,21).  Do  vậy  mà <br /> * Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học Tp.Hồ Chí Minh <br /> *** Đại Học Y Dược Tp.Hồ Chí Minh  <br /> Tác giả liên lạc: ThS.BS. Ngô Ngọc Ngân Linh <br /> <br /> Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học <br /> <br /> ** Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch <br /> <br />  ĐT: 0902 778 222 <br /> <br />  Email: nganlinhnn@yahoo.com <br /> <br /> 265<br /> <br /> Nghiên cứu Y học <br /> vào  tháng  10  năm  2000,  sau  nhiều  thử  nghiệm <br /> lâm sàng khởi đầu tại Trung Quốc sau đó là Mỹ, <br /> một  loại  thuốc  được  chứng  minh  có  hiệu  quả <br /> như mong đợi, đó là Arsenic trioxide (ATO) đã <br /> được Cục quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ <br /> (FDA)  chấp  thuận  cho  điều  trị  những  trường <br /> hợp BCCDTTB kháng trị hay tái phát(22,24,25,26,31). <br /> Tại  Bệnh  viện  Truyền  Máu  Huyết  Học  (BV <br /> TMHH)  Tp.HCM,  Arsenic  trioxide  vừa  có  mặt <br /> từ tháng 5/2013. Chúng tôi báo cáo một trường <br /> hợp bạch cầu cấp tiền tủy bào dị ứng nặng với <br /> ATRA,  kháng  với  điều  trị  anthracyclin,  được <br /> điều trị với Arsenic oxide đơn thuần. Qua mô tả <br /> một trường hợp, chúng tôi tham khảo y văn và <br /> các  nghiên  cứu,  nhằm  xem  xét  và  phân  tích  để <br /> có  cái  nhìn  rõ  nét  hơn,  rộng  và  sâu  hơn  trong <br /> chọn lựa phương thức điều trị ATRA và Arsenic <br /> trioxide cho bệnh BCCTTB, với các chỉ định đơn <br /> thuần  hay  phối  hợp,  xem  xét  đến  yếu  tố  nguy <br /> cơ,  cũng  như  quan  điểm  sử  dụng  trong  giai <br /> đoạn  bệnh  mới  chẩn  đoán  hay  kháng  trị/  tái <br /> phát.  <br /> <br /> CA LÂM SÀNG <br /> Bệnh  nhân  nam,  25  tuổi,  có  khởi  phát  bệnh <br /> khoảng 2 tuần với nhiều mảng bầm da tự nhiên <br /> toàn  thân  và  xét  nghiệm  máu  ghi  nhận  bất <br /> thường. Bệnh nhân nhập viện tại BV TMHH với <br /> hội  chứng  thiếu  máu  và  hội  chứng  xuất  huyết <br /> trên  lâm  sàng.  Huyết  đồ  ghi  nhận  tình  trạng <br /> giảm  3  dòng  tế  bào  máu  với  hemoglobin  (Hb) <br /> 7,8 g/dl, tiểu cầu (TC) 7x103/ul và bạch cầu (BC) <br /> 1,87x103/ul , trong đó bạch cầu hạt (BCH) chiếm <br /> 0,38x103 /ul, tỉ lệ Blast 9%. Hình ảnh tủy đồ điển <br /> hình của một trường hợp BCCTTB với tủy giàu <br /> tế bào, giảm sinh 3 dòng tế bào tủy bình thường, <br /> bên cạnh tăng sinh quần thể tế bào non khoảng <br /> 80%  mật  độ  tế  bào  tủy,  kích  thước  #  20  –  25 <br /> micrometres, nhiễm sắc chất hơi mịn, tỉ lệ nhân <br /> và  nguyên  sinh  chất  khoảng  8  –  9/10,  nguyên <br /> sinh  chất  kiềm  trung  bình,  chứa  hạt;  thể  Aure, <br /> cho  phản  ứng  Peroxydase  dương  tính.  Kết  quả <br /> dấu  ấn  miễn  dịch  tế  bào  (DAMDTB)  trên  máy <br /> BD. FACS Canto II ghi nhận hình ảnh bạch cầu <br /> cấp dòng tủy với HLA‐DR âm tính (CD45: Inter, <br /> <br /> 266<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 5 * 2013<br /> CD34  (‐),  CD117  (+)  75%,  HLA‐DR  (‐),CD33(+) <br /> 99%, CD13(+) 40%, CD15 (‐), MPO (+) 97%, CD4 <br /> (+)  15%).  Xét  nghiệm  đông  máu  ghi  nhận  tăng <br /> D‐dimer 11.746 ng/ml, TQ 13 s, tỷ lệ Prothombin <br /> 96%, aPTT 30,1s và Fibrinogen 1,57 g/l. Kết quả <br /> nhiễm  sắc  thể  đồ  (karyotype)  ghi  nhận  chuyển <br /> đoạn <br /> t(15;17) <br /> trên <br /> 14 <br /> metaphase <br /> (46,XY,t(3;3)(q21;q26),t(15;17)(q22;q21)(14)/46,XY<br /> (2)).  Kỹ  thuật  lai  huỳnh  quang  tại  chỗ  (FISH: <br /> fluorescence in situ hybridization) thực hiện trên <br /> 200  tế  bào,  ghi  nhận  tỉ  lệ  chuyển  vị <br /> t(15;17)(q22;q21.1)  là  94.5%  trên.  Tổ  hợp  gen <br /> PML/RARA  (+)  với  kỹ  thuật  RT –<br />  PCR (reverse <br /> transcription – polymerase <br /> chain  reaction).  Bệnh  nhân  được  chẩn  đoán <br /> bạch cầu cấp tiền tủy bào với phân nhóm nguy <br /> cơ trung bình.  <br /> Bệnh  nhân  được  sử  dụng  ATRA  liều  45 <br /> mg/m2.  Tuy  nhiên,  bệnh  nhân  bị  nổi  sẩn  hồng <br /> ban kèm ngứa, khởi phát chỉ sau khoảng 12 giờ <br /> sử  dụng  ATRA  và  diễn  tiến  nhanh  với  sốt  cao, <br /> đỏ  da  toàn  thân  và  phù  chỉ  trong  vòng  2  ngày <br /> điều trị (Hình 1). Chúng tôi không ghi nhận biểu <br /> hiện  tổn  thương  tại  phổi  qua  thăm  khám  lâm <br /> sàng và xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh học. Với <br /> chẩn đoán dị ứng da do ATRA, bệnh nhân được <br /> ngưng ATRA và điều trị ngay với Daunorubicin <br /> 45  mg/m2/ngày  trong  3  ngày.  Phản  ứng  dị  ứng <br /> nặng  do  ATRA  cải  thiện  với  điều  trị <br /> Dexamethasone và thuốc kháng histamine. Bệnh <br /> nhân  không  đạt  được  lui  bệnh  hoàn  toàn  (CR) <br /> dù rằng tình trạng huyết học có cải thiện với xét <br /> nghiệm đông máu và số lượng tiểu cầu về giới <br /> hạn  bình  thường.  Với  tủy  đồ  thực  hiện  ở  ngày <br /> thứ 21 và ngày 39 ghi nhận tỉ lệ blast lần lượt là <br /> 39%  và  8%  với  công  thức  máu  ở  ngày  cho  đến <br /> ngày 39 của điều trị là Hb 8,9 g/dl (nhịp truyền <br /> máu 3‐4 ngày/lần), TC 282x103/ul, BC 1,48x103/ul <br /> (SN  0,65x103/ul)  chúng  tôi  đánh  giá  bệnh  nhân <br /> chỉ đạt lui bệnh một phần sau điều trị tấn công <br /> Daunorubicin và 2 ngày ATRA. <br /> <br /> Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học  <br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 5 * 2013 <br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> định), cũng như không ghi nhận các biến chứng <br /> khác. Tủy đồ đánh giá sau giai đoạn tăng cường <br /> với blast # 3% và PML–RARα (‐). <br /> <br /> BÀN LUẬN <br /> Điều trị BCCTTB với Arsenic Trioxide <br /> <br />  <br /> <br />  <br /> Hình 1. Sang thương đỏ da toàn thân do dị ứng <br /> ATRA <br /> Qua  hội  chẩn  bệnh  viện  chúng  tôi  quyết <br /> định  điều  trị  tiếp  tái  tấn  công  với  Arsenic <br /> trioxide  truyền  tĩnh  mạch  10mg/ngày  (0,15 <br /> mg/kg/ngày)  trong  30  ngày.  Tác  dụng  phụ  về <br /> huyết  học  ghi  nhận  là  giảm  BCH  (BCH  giảm <br /> dưới 500/ul vào ngày thứ 19 của điều trị Arsenic <br /> trioxide, thấp nhất là 350/ul, hồi phục BCH trên <br /> 500/ul vào ngày thứ N30). Tác dụng phụ trên da <br /> với sạm da mu bàn tay và sẩn hồng ban rải rác 2 <br /> mu  chân  kèm  ngứa,  ghi  nhận  sau  4  ngày  sử <br /> dụng,  đáp  ứng  điều  trị  bằng  kháng  histamine. <br /> Tình  trạng  lâm  sàng  cải  thiện  với  lâm  sàng  ổn <br /> định, sẩn hồng ban và sạm da giảm dần rồi hết. <br /> Chúng  tôi  không  ghi  nhận  biến  chứng  khác  về <br /> tim mạch, gan, thận cũng như điện giải đồ. Bệnh <br /> nhân đạt lui bệnh hoàn toàn với hồi phục hoàn <br /> toàn về huyết đồ và tỉ lệ blast trên tủy đồ N28 và <br /> N42 lần lượt là 4% và 3%. <br /> Bệnh  nhân  được  điều  trị  tăng  cường  với <br /> phác  đồ  Arsenic  trioxide  đơn  thuần  với  liều <br /> 10mg/ngày  x  5  ngày/tuần  x  5  tuần,  sau  đó <br /> ngưng 3 tuần và tiếp tục lặp lại lần hai. <br /> Bệnh nhân được điều trị đủ phác đồ với lâm <br /> sàng ổn định và không ghi nhận biến chứng về <br /> huyết  học  (không  giảm  BCH  và  huyết  đồ  ổn <br /> <br /> Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học <br /> <br /> Lựa  chọn  phác  đồ  điều  trị  tấn  công  bệnh <br /> BCCTTB được đồng thuận dựa vào phân nhóm <br /> nguy cơ. Bệnh nhân BCCTTB có thể phân thành <br /> 3 nhóm nguy cơ dựa trên số lượng bạch cầu và <br /> số  lượng  tiểu  cầu.  Nguy  cơ  thấp  khi  BC   40x103/ul, nguy cơ trung gian <br /> khi  BC