Nhận xét giá trị He4 và Test roma trong chẩn đoán ung thư buồng trứng

TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> <br /> NHẬN XÉT GIÁ TRỊ HE4 VÀ TEST ROMA TRONG<br /> CHẨN ĐOÁN UNG THƯ BUỒNG TRỨNG<br /> Phạm Thị Diệu Hà, Nguyễn Văn Tuyên<br /> Khoa Ngoại Phụ Khoa, bệnh Viện K - Hà Nội<br /> Nghiên cứu nhằm đánh giá độ nhạy và độ đặc hiệu của HE4 và test ROMA huyết thanh trong chẩn đoán<br /> ung thư buồng trứng, mối liên quan giữa HE4 và test ROMA với mô bệnh học và giai đoạn bệnh ung thư<br /> buồng trứng. Kết quả cho thấy HE4 huyết thanh có độ nhạy 82,5%, độ đặc hiệu 90% và test ROMA có độ<br /> nhạy 95%, độ đặc hiệu 44,3%; HE4 huyết thanh tăng và có giá trị chẩn đoán tốt ung thư buồng trứng biểu<br /> mô, đặc biệt là ung thư buồng trứng biểu mô tuyến nhú, test ROMA có độ nhạy cao.<br /> Từ khoá: ung thư buồng trứng, HE4 và test Roma<br /> <br /> I. ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> Ung thư buồng trứng là một trong những<br /> ung thư phụ khoa gây tử vong hàng đầu của<br /> phụ nữ. Những năm qua, chẩn đoán và điều<br /> trị ung thư buồng trứng có nhiều tiến bộ,<br /> nhưng kết quả chỉ đạt 30% người bệnh ung<br /> thư buồng trứng sống thêm 5 năm sau điều trị.<br /> Chẩn đoán sớm bản chất khối u buồng trứng<br /> sẽ giúp bệnh nhân được điều trị sớm, theo dõi<br /> và tiên lượng tốt hơn.<br /> Đo lường nồng độ dấu ấn CA125 huyết<br /> thanh được sử dụng trong chẩn đoán bản<br /> chất khối u buồng trứng, lành tính hay ác tính<br /> [1]. Năm 2009, HE4 (human epididymal<br /> protein 4) - một dấu ấn u mới được áp dụng<br /> trong chẩn đoán ung thư buồng trứng và đã<br /> được chấp thuận ở châu Âu, các nước châu Á<br /> Thái Bình Dương, châu Mỹ La tinh. HE4 cũng<br /> đã được sử dụng ở Mỹ và được FDA chứng<br /> nhận [2]. Tại Việt nam, HE4 bước đầu được<br /> áp dụng trong chẩn đoán và theo dõi ung thư<br /> buồng trứng. Xét nghiệm đồng thời CA125 và<br /> HE4 trong huyết thanh, gọi là xét nghiệm<br /> Địa chỉ liên hệ: Phạm Thị Diệu Hà, Nguyễn Văn Tuyên,<br /> khoa Ngoại Phụ Khoa, bệnh Viện K.<br /> Email: dieuha79@yahoo.com<br /> Ngày nhận: 14/3/2013<br /> Ngày được chấp thuận: 26/4/2013<br /> <br /> TCNCYH 82 (2) - 2013<br /> <br /> ROMA (test ROMA) cho hiệu quả cao trong<br /> chẩn đoán ung thư buồng trứng. Xét nghiệm<br /> HE4 và test ROMA đã được áp dụng tại bệnh<br /> viện K trong chẩn đoán và theo dõi ung thư<br /> buồng trứng. Bởi vậy, đề tài được tiến hành<br /> với 2 mục tiêu: (1) Đánh giá độ nhạy, độ đặc<br /> hiệu của HE4, test ROMA huyết thanh trong<br /> chẩn đoán ung thư buồng trứng. (2) Nhận xét<br /> mối tương quan giữa dấu ấn HE4 huyết thanh<br /> với giai đoạn bệnh và loại mô bệnh học của<br /> ung thư buồng trứng.<br /> <br /> II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP<br /> 1. Đối tượng<br /> 1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân<br /> - Phụ nữ trên 18 tuổi, được chẩn đoán xác<br /> định u buồng trứng hoặc ung thư buồng trứng,<br /> có chỉ định phẫu thuật.<br /> - Bệnh nhân được xét nghiệm HE4, test<br /> ROMA huyết thanh trước mổ.<br /> - Bệnh nhân mổ tại bệnh viện K và được<br /> chẩn đoán giai đoạn bệnh, giải phẫu bệnh<br /> sau mổ.<br /> - Bệnh nhân tự nguyện tham gia vào<br /> nghiên cứu.<br /> 1.2. Tiêu chuẩn loại trừ<br /> - Bệnh nhân có tiền sử bị ung thư buồng<br /> 37<br /> <br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> trứng hoặc ung thư phúc mạc tiên phát hoặc<br /> có bất kỳ bệnh ung thư nào kèm theo.<br /> - Bệnh nhân đang mang thai hoặc bị suy<br /> thận giai đoạn cuối hoặc trải qua cấy ghép<br /> cơ thể.<br /> - Bệnh nhân không có xét nghiệm HE4,<br /> CA125 huyết thanh trước mổ.<br /> 2. Phương pháp<br /> 2.1. Thiết kế nghiên cứu: mô tả tiến cứu.<br /> 2.2.1. Chỉ tiêu nghiên cứu<br /> - Tuổi, tình trạng kinh nguyệt<br /> - Các chỉ số HE4, test ROMA huyết thanh<br /> <br /> Phụ nữ sau mãn kinh:<br /> PI = -8,09 + 1,04 * [HE4] + 0,732 [CA125]<br /> ROMA = exp(PI) / [1 + exp(PI)] * 100<br /> ROMA ≥ 25,3%, nguy cơ ác tính cao<br /> ROMA < 25,3%, nguy cơ ác tính thấp<br /> Phân loại giai đoạn bệnh theo FIGO 2002 [4].<br /> Phân loại mô bệnh học theo tổ chức Y tế<br /> Thế giới 2003 [4].<br /> Tính độ nhậy, độ đặc hiệu:<br /> Độ nhạy = số dương tính thật/(số dương tính<br /> thật + số âm tính giả).<br /> Độ đặc hiệu = số trường hợp âm tính thật/<br /> (số trường hợp âm tính thật + số trường hợp<br /> dương tính giả.<br /> <br /> * Với phụ nữ còn kinh nguyệt, HE4 dương<br /> tính: [HE4] > 70pmol/l và âm tính: [HE4] ≤<br /> 70pmol/l. Với phụ nữ mãn kinh, HE4 dương<br /> tính: [HE4] > 140 pmol/l và âm tính: [HE4] ≤<br /> 140pmol/l [3].<br /> <br /> 3. Đạo đức nghiên cứu: Bệnh nhân tự<br /> nguyện tham gia nghiên cứu và có quyền rút<br /> khỏi nghiên cứu bất kỳ lúc nào, danh tính và<br /> các thông tin liên quan được đảm bảo bí mật.<br /> <br /> * Test ROMA, một thuật toán hồi quy, kết<br /> hợp [CA125] và [HE4] [3].<br /> <br /> III. KẾT QUẢ<br /> <br /> Cách tính chỉ số ROMA (Rist of ovarian<br /> malignancy algorithm: chỉ số nguy cơ ác tính<br /> của u buồng trứng).<br /> <br /> 1. Tuổi<br /> Đối tượng nghiên cứu gồm 110 bệnh<br /> nhân,chia 2 nhóm: nhóm u buồng trứng lành<br /> tính gồm 70 bệnh nhân, chiếm 64% và nhóm<br /> <br /> Phụ nữ trước mãn kinh:<br /> PI = -12,0 + 2,38 * [HE4] + 0.0626 [CA125];<br /> <br /> ung thư buồng trứng gồm 40 bệnh nhân,<br /> chiếm 36%. Nhóm tuổi 41 - 60 hay gặp nhất,<br /> <br /> ROMA = exp(PI) / [1 + exp(PI)] * 100<br /> <br /> chiếm 47,2%. Tuổi mắc bệnh trung bình của<br /> <br /> Nếu ROMA ≥ 7,4%, nguy cơ ác tính cao<br /> <br /> nhóm u buồng trứng lành tính là 43,0 ± 13,8,<br /> <br /> Nếu ROMA < 7,4%, nguy cơ ác tính thấp<br /> <br /> của nhóm ung thư buồng trứng là 51,1 ± 14,5.<br /> 2. Tình trạng kinh nguyệt<br /> <br /> PI: chỉ số dự đoán<br /> <br /> Bảng 1. Tình trạng kinh nguyệt của bệnh nhân<br /> U buồng trứng lành tính<br /> <br /> Ung thư buồng trứng<br /> <br /> Tổng số<br /> <br /> n<br /> <br /> %<br /> <br /> n<br /> <br /> %<br /> <br /> n<br /> <br /> %<br /> <br /> Bệnh nhân còn kinh<br /> <br /> 45<br /> <br /> 41,0<br /> <br /> 12<br /> <br /> 11,0<br /> <br /> 58<br /> <br /> 52,7<br /> <br /> Bệnh nhân mãn kinh<br /> <br /> 25<br /> <br /> 23,0<br /> <br /> 28<br /> <br /> 25,0<br /> <br /> 52<br /> <br /> 47,3<br /> <br /> Tổng số<br /> <br /> 70<br /> <br /> 64,0<br /> <br /> 40<br /> <br /> 36,0<br /> <br /> 110<br /> <br /> 100<br /> <br /> 38<br /> <br /> TCNCYH 82 (2) - 2013<br /> <br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> 3. Dấu ấn HE4 huyết thanh<br /> Bảng 2. Độ nhạy và độ đặc hiệu của [HE4] huyết thanh trong ung thư buồng trứng<br /> <br /> Bệnh nhân còn kinh<br /> <br /> Bệnh nhân mãn kinh<br /> <br /> Giải phẫu bệnh<br /> dương tính<br /> <br /> Giải phẫu bệnh<br /> âm tính<br /> <br /> > 70 pmol/L<br /> <br /> 8<br /> <br /> 7<br /> <br /> ≤ 70 pmol/L<br /> <br /> 4<br /> <br /> 39<br /> <br /> > 140 pmol/L<br /> <br /> 25<br /> <br /> 0<br /> <br /> ≤ 140 pmol/L<br /> <br /> 3<br /> <br /> 24<br /> <br /> 40<br /> <br /> 70<br /> <br /> Tổng số<br /> <br /> Tổng<br /> số<br /> <br /> 58<br /> 52<br /> 110<br /> <br /> Bảng 3. Liên quan [HE4] huyết thanh và mô bệnh học của u buồng trứng<br /> [HE4] huyết thanh<br /> (pmol/L)<br /> Mô bệnh học khối u<br /> <br /> Giải phẫu<br /> bệnh<br /> âm tính<br /> (UBTLT)<br /> <br /> Giải phẫu<br /> bệnh<br /> dương<br /> tính<br /> (UTBT)<br /> <br /> Bệnh nhân<br /> còn kinh<br /> <br /> Bệnh nhân<br /> mãn kinh<br /> <br /> ≤ 70<br /> <br /> > 70<br /> <br /> ≤ 140<br /> <br /> > 140<br /> <br /> Tổng<br /> số<br /> <br /> U nang bì<br /> <br /> 19<br /> <br /> 0<br /> <br /> 8<br /> <br /> 0<br /> <br /> 27<br /> <br /> Lạc nội mạc tử cung<br /> <br /> 7<br /> <br /> 0<br /> <br /> 1<br /> <br /> 0<br /> <br /> 8<br /> <br /> Viêm phần phụ<br /> <br /> 1<br /> <br /> 4<br /> <br /> 2<br /> <br /> 0<br /> <br /> 7<br /> <br /> U nang nhầy<br /> <br /> 2<br /> <br /> 1<br /> <br /> 2<br /> <br /> 0<br /> <br /> 5<br /> <br /> U nang thanh dịch<br /> <br /> 10<br /> <br /> 2<br /> <br /> 8<br /> <br /> 0<br /> <br /> 20<br /> <br /> U TB vỏ BT<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 2<br /> <br /> 0<br /> <br /> 2<br /> <br /> U tế bào hạt<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 1<br /> <br /> 0<br /> <br /> 1<br /> <br /> Tổng<br /> <br /> 39<br /> <br /> 7<br /> <br /> 24<br /> <br /> 0<br /> <br /> 70<br /> <br /> Carcinom tuyến nang nhú<br /> <br /> 0<br /> <br /> 2<br /> <br /> 2<br /> <br /> 21<br /> <br /> 25<br /> <br /> Carcinom nang nhầy<br /> <br /> 1<br /> <br /> 1<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 2<br /> <br /> Carcinom nội mạc tử cung<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 1<br /> <br /> 1<br /> <br /> Carcinom không biệt hoá<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 1<br /> <br /> 1<br /> <br /> Carcinom vẩy<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 1<br /> <br /> 1<br /> <br /> Carcinom tế bào chuyển tiếp<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 1<br /> <br /> 1<br /> <br /> U quái không thuần thục<br /> <br /> 0<br /> <br /> 3<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 3<br /> <br /> Ác tính giáp biên<br /> <br /> 1<br /> <br /> 1<br /> <br /> 1<br /> <br /> 0<br /> <br /> 3<br /> <br /> Khác<br /> <br /> 2<br /> <br /> 1<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 3<br /> <br /> Tổng số<br /> <br /> 4<br /> <br /> 8<br /> <br /> 3<br /> <br /> 25<br /> <br /> 40<br /> <br /> TCNCYH 82 (2) - 2013<br /> <br /> 39<br /> <br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> - Nhóm nghiên cứu: Độ nhạy = 82,5% (33/40), độ đặc hiệu = 90% (63/70).<br /> - Nhóm còn kinh: Độ nhạy = 66,7% (8/12), độ đặc hiệu = 85% (39/46).<br /> - Nhóm mãn kinh: Độ nhạy = 89,3% (25/28), độ đặc hiệu = 100% (24/24) (bảng 2).<br /> Đối với phụ nữ còn kinh và mãn kinh, nồng độ HE4 huyết thanh tăng cao ở nhóm ung thư<br /> buồng trứng, tăng ít ở nhóm u buồng trứng lành tính (bảng 3).<br /> Bảng 4. Trung vị [HE4] huyết thanh (pmol/L) trong các giai đoạn ung thư<br /> Giai đoạn UTBT<br /> <br /> FIGO I<br /> <br /> Nhóm bệnh<br /> <br /> FIGO II<br /> <br /> FIGO III<br /> <br /> Bệnh nhân còn kinh<br /> <br /> 98,25 (95%)<br /> (42,50 : 181,0)<br /> <br /> 0<br /> <br /> 156,75 (95%)<br /> (59,6 : 1138,5)<br /> <br /> Bệnh nhân mãn kinh<br /> <br /> 195,6 (95%)<br /> (36,6 : 946,0)<br /> <br /> 422 (95%)<br /> (256,2:1500,0)<br /> <br /> 617,2 (95%)<br /> (56 : 1197,7)<br /> <br /> * UTBT: ung thư buồng trứng<br /> Nồng độ HE4 tăng dần theo giai đoạn bệnh ung thư<br /> 4. Test ROMA trong huyết thanh<br /> Bảng 5. Độ nhạy và độ đặc hiệu của test ROMA<br /> <br /> Nhóm bệnh<br /> <br /> Mô bệnh học/<br /> yếu tố nguy cơ<br /> <br /> Bệnh nhân còn kinh<br /> <br /> Bệnh nhân mãn kinh<br /> <br /> Giải phẫu bệnh<br /> dương tính<br /> <br /> Giải phẫu bệnh<br /> âm tính<br /> <br /> R ≥ 7,4%<br /> <br /> 11<br /> <br /> 30<br /> <br /> R < 7,4%<br /> <br /> 1<br /> <br /> 16<br /> <br /> R ≥ 25,3%<br /> <br /> 27<br /> <br /> 9<br /> <br /> R 140pmol/L và dương tính giả; nhóm<br /> bệnh nhân còn kinh: 39/46 bệnh nhân (84,8%)<br /> có nồng độ HE4 huyết thanh ≤ 70 pmol/L, 7/46<br /> TCNCYH 82 (2) - 2013<br /> <br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> bệnh nhân (15,2%) có nồng độ HE4 huyết<br /> thanh > 70 pM và dương tính giả. Những<br /> trường hợp dương tính giả thuộc nhóm bệnh<br /> nhân viêm phần phụ, song nồng độ HE4 huyết<br /> thanh chỉ tăng khoảng 1,5 ÷ 2,0 lần so với<br /> điểm cắt ngang là 70pmol/L.<br /> Với bệnh nhân ung thư buồng trứng, nhóm<br /> bệnh nhân mãn kinh: 25/28 bệnh nhân<br /> (89,3%) có nồng độ HE4 > 140pM. Số bệnh<br /> nhân có nồng độ HE4 > 140pM bao gồm<br /> 21/23 (91,3%) bệnh nhân ung thư biểu mô<br /> buồng trứng dạng nang thanh dịch, 1/1 bệnh<br /> nhân ung thư biểu mô dạng nội mạc tử cung,<br /> 1/1bệnh nhân ung thư biểu mô không biệt<br /> hóa, 1/1bệnh nhân ung thư biểu mô vẩy, 1/1<br /> bệnh nhân ung thư biểu mô chuyển tiếp. 3/28<br /> bệnh nhân ung thư buồng trứng có nồng độ<br /> HE4 huyết thanh ≤ 140pmol/L, đó là những<br /> trường hợp âm tính giả (10,7%), gồm các<br /> bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến nang nhú<br /> và ác tính giáp biên; nhóm bệnh nhân còn<br /> kinh: 8/12 bệnh nhân (66,7%) có nồng độ HE4<br /> huyết thanh >70pmol/L; số bệnh nhân ung thư<br /> buồng trứng có nồng độ HE4 huyết thanh<br /> >140pmol/L gồm 3/3 bệnh nhân ung thư tuyến<br /> nang nhú, 1/2 bệnh nhân ung thư tuyến nang<br /> nhầy, 3/3 bệnh nhân u quái không thuần thục,<br /> 1/2 bệnh nhân ung thư ác tính giáp biên; 4/12<br /> bệnh nhân ung thư buồng trứng có nồng độ<br /> HE4 huyết thanh ≤ 70pmol/L, đó là những<br /> trường hợp âm tính giả (33,3%), gồm các<br /> bệnh nhân ung thư tuyến nang nhầy và ung<br /> thư ác tính giáp biên. Tóm lại, nồng độ HE4<br /> huyết thanh tăng cao ở thể carcinom tuyến<br /> nang nhú, carcinom nội mạc tử cung, u hỗn<br /> hợp; nồng độ HE4 huyết thanh tăng ít hơn ở<br /> carcinom tuyến nang nhầy và không biệt hóa,<br /> nồng độ HE4 huyết thanh không tăng ở ung<br /> thư ác tính giáp biên và u Krukenberrg.<br /> Theo Ronny Drapkin [6], gen mã hóa cho<br /> HE4 là một trong những gen phổ biến nhất<br /> <br /> TCNCYH 82 (2) - 2013<br /> <br /> được xác định trong danh sách các gen biểu<br /> hiện của ung thư biểu mô buồng trứng. Biểu<br /> mô ở bề mặt buồng trứng bình thường không<br /> sản sinh HE4, các nang vùi vùng vỏ buồng<br /> trứng được lát bởi lớp biểu mô Mullerian có<br /> chức năng tổng hợp protein này. Sự sản sinh<br /> protein HE4 giới hạn ở một số dạng mô học:<br /> 93% carcinoma nang tuyến thanh dịch, 100%<br /> carcinoma tuyến dạng nội mạc tử cung, 50%<br /> carcinoma dạng nhầy ít cho kết quả dương<br /> tính với HE4. Xét nghiệm tế bào học sử dụng<br /> kỹ thuật hóa dãy mô cho thấy hầu hết các<br /> bệnh lý ung thư không phải ung thư buồng<br /> trứng không sản sinh ra HE4. Biểu hiện của<br /> protein này trong nang vùi vùng vỏ buồng<br /> trứng gợi ý sự hình thành của lớp biểu mô<br /> Mullerian là bước tiên quyết trong quá trình<br /> phát triển ung thư biểu mô buồng trứng [5].<br /> HE4 tăng chủ yếu trong ung thư biểu mô<br /> thanh dịch buồng trứng, ung thư nội mạc và<br /> tăng ít trong ung thư dạng nhầy, tăng rất ít<br /> trong u nang buồng trứng.<br /> Trung vị của nồng độ HE4 huyết thanh<br /> trong nghiên cứu này là 54,9pmol/L, ở bệnh<br /> nhân còn kinh là 55,5pmol/L, ở bệnh nhân<br /> mãn kinh là 54,2pmol/L. Kết quả này cao hơn<br /> so với một số nghiên cứu khác, đặc biệt là<br /> nhóm bệnh nhân còn kinh. Theo Kim và cs,<br /> trung vị của nồng độ HE4 huyết thanh ở bệnh<br /> nhân còn kinh là 29,7pmol/L và ở bệnh nhân<br /> mãn kinh là 30,7pmol/L. Theo Bandiera và<br /> cộng sự, trung vị của nồng độ HE4 huyết<br /> thanh ở bệnh nhân còn kinh là 39,1pmol/L và<br /> ở bệnh nhân mãn kinh là 43,8pmol/L. Theo<br /> Molina và cộng sự, nồng đô trung vị HE4 bệnh<br /> nhân còn kinh là 44,1pmol/L và bệnh nhân<br /> mãn kinh là 64,2pmol/L. Theo Ruggeri và<br /> cộng sự, nồng độ trung vị HE4 huyết thanh ở<br /> bệnh nhân còn kinh là 44,1pmol/L và ở bệnh<br /> nhân mãn kinh là 40,2pmol/L. Theo Moore và<br /> cộng sự, nồng độ trung vị HE4 huyết thanh ở<br /> <br /> 41<br /> <br />