Phân tích độc tính trên thận liên quan Tenofovir trên bệnh nhân sử dụng ARV tại phòng khám ngoại trú, Bệnh viện Bạch Mai

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:5

Thêm vào BST

Báo xấu

12
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Nghiên cứu này nhằm đánh giá tần suất xuất hiện độc tính và các yếu tố liên quan tới nguy cơ gặp độc tính trên thận liên quan tới TDF ở những bệnh nhân đang theo dõi điều trị thuốc ARV tại Phòng khâm ngoại trú, Bệnh viện Bạch Mai.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Phân tích độc tính trên thận liên quan Tenofovir trên bệnh nhân sử dụng ARV tại phòng khám ngoại trú, Bệnh viện Bạch Mai

PHÂN TÍCH ĐỘC TÍNH TRÊN THẬN LIÊN QUAN TENOFOVIR TRÊN BỆNH NHÂN Sừ DỤNG ARV TẠI PHÒNG KHÁM NGOẠI TRÚ, BỆNH VIỆN BẠCH MAI Nguyễn Tiến Pháp íp irợ c sĩ, Trường Đ ại học Dược Hà Nội), Trần Thị Ngân Hà (Dược sĩ, Trung tâm DI & ADR Quốc gia, Trường Đ ại học Dược Hà Nội), Vũ Đỉnh Hòa (Giàng viên, Bộ môn Dược lâm sàng, Trường Đ ại Học Dược Hà Nọi) Ths. Võ Thị Thu Thủy (Trung iâm DI&ADR Quốc gia, Trường Đ ại học Dược Hà N ộ ii TS. Đo Duy Cường (Khoa truyền nhiễm, Bệnh viện Bạch Mai) TÓM TÂT Đặt vẩn đề: Tenofovir (TDF) chính thức nằm trong phác đồ ưu tiên điều trị cho bệnh nhân HIV/AIDS theo quyết định của Bộ Y tế từ năm 2011. Một số tác dụng phụ của TDF đã được ghi nhận trong đó nồi bật nhất là độc tinh trên thận. Tuy nhiên các nghiên cứu về độc tính trên thận liên quan tới TDF trên quần thề bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS tại Việt Nam còn khả hẹn chế. Mục tiêu: Nghiên cứu này nhằm đánh già tần suất xuất hiện độc tính và các yếu tổ liên quan tới nguy cơ gặp độc tính trên thận liên quan tới TDF ờ những bệnh nhân đang theo dõi điều trị thuốc ARV tại Phòng khâm ngoại trú, Bệnh viện Bạch Mai. Phuưng pháp và đối tượng nghiên cứu: Phương pháp hồi cứu có kết hợp theo dõi dọc, dựa trên các thông tin có trong bệnh ấn ngooại trú. Độc tính trên thận đuực xác định khi giá trị múc lọc cầu thận được tính toán dựa trên nồng ổộ creatinin huyểt thanh của bệnh nhấn theo công thức Cockroft-Gauit tại lần tái khốm giàm trên 25% so mức ban đầu. Câc yếu tố khác của bệnh nhân đuực đưa vào phân tích nhằm tìm hiểu các yếu tố liên quan tới tần suất xuết hiện biển cố độc tính trên thận. Kết quả: Tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện độc tính trên thận là 20,4%. Cắc yếu tố có thể liên quan tới nguy cơ xuất hiện độc tính gồm: chỉ số khối cơ thề (BMI), mức lọc cầu thận ban đầu, lượng hemoglobin huyết thanh ịnĩớc khi bắt đầu điều trị và tuồi cùa bệnh nhân. > Kết luận: Tỷ lệ xuất hiện độc tỉnh trên thận của bệnh nhân liên quan tới sử dụng TDF íương đố/ cao, tuy nhiên hầu hết các biến cố ở mú€ nhẹ hoặc trung bình. Các yếu tổ Hên quan tới nguy cơ xuất hiện đọc tỉnh đa được xác định, do đó càc biện phấp theo dõi giàm sât trên những bệnh nhân có nguy cơ cao là cần thiết. Từ khóa: Tenofovir. SUMMARY RENAL TOXICITY IN ASSOCIATION WITH TENOFOVIR ON PATIENTS TREATED WITH ARV AT BACH MAI OUTPATIENT CLINIC Nguyen Tien Phap (Pharmacist, Hanoi University of Pharmacy), Tran Thi Ngan Ha (Pharmacist, National ĐI & ADR Centre), Vu Dinh Hoa (Department of Clinical Pharmacy, Hanoi University of Pharmacy) Prof. Vo Thi Thu Thuy (National Dl & ADR Centre), Dr. Do Duy Cuong (Department of Infectious Diseases, Bach Mai Hospital) Introduction: Tenofovir (TDF) is a nucleoside reverse transcriptase inhibitor, which is widely used in prioritized regimen for treating HIV-infected patients in Vietnam as recommended by Vietnam MoH in 2011. However, several side-effects caused by TDF were documented, especially the renal toxicity was identified by reducing serumal creatinin clearance. Data on renal toxicity caused by TDF in HIV positive Vietnamese population is lim ited. This study was aimed to evaluate the prevalence o f renal toxicity and factors associated with TDF in HIV- infected patients who have been treated with TDF-regimen at Bach Mai HIV outpatient clinic. Methods: Retrospective cohort study. Data were collected from outpatient medical records. Adult patients treated by TDF-regimens from 2 Nov 2011 to 30 Jun 2014. Renal toxicity was defined as Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) calculated by Cockroft-Gault equation basing on serumai creatinin was decreased by more than 25% comparing to those eGRF at baseline (before TDF-regimen was started). Risk factors such as age, sex, weight, BMI,... were analysed by single and multiple regression analysis. Results: Prevalence o f renal toxicity was 20.4%. By single and multiple analysis, the risk factors associated with renal toxicity were baseline BMI, eGFR baseline, hemoglobin, age. Conclusions: Renal toxicity associated to TDF was high, however it is at mild severity. Risk factors for renal toxicity associated with TDF were defined therefore it is necessary to monitor closely renal toxicity in patients who have such risk factors. Keywords: Tenofovir. ■ Đ Ặ T V Ắ N Đ Ề V À M Ụ C T IÊ U hoặc zidovudin, Tháng 11/2011 Bộ Y tế có quyết ổịnh Năm 2010, tổ chức Y tế thể giới (WHO) có một số 4139/QĐ-BYT khuyến cáo dần khổng sử dụng stavudi- thay đồi trong sử dụng phác đồ thuốc kháng retrovirus, n (d4T) và thay thế bằng phác đồ TDF+3TC+NVP/EFV khuyến cáo ỉhay thế stavudìn bằng tenofovir (TDF) cho bệnh nhân đang đieu trị vồ bệnh nhân được điều -674-
trị lần đầu làm tăng rõ rệỉ số lượng bệnh nhân được dụng, giai đoạn lâm sàng, giai đoạn miễn dịch, chỉ số sử dụng phác đồ chứa TDF ỉhời gian gần đây. Độc BMi, cân nặng trung bỉnh. Tỉnh trạng duy tri điều trị tính điển hỉnh và được quan tâm đánh giá nhiều nhất của bệnh nhân. Các thông tin về bệnh mắc kèm viêm củạ TDF ỉà độc tính trên thận. Tuy vậy, các nghiên cứu gan virus c và viêm gan virus B. nhằm tim hiểu độc tính này của TDF trên quần ỉhề • Đặc điểm biển cố bất lợi trên thận: Tỷ lệ xuất bệnh nhân nhiễm HIV/AÍDS tại Việt Nam còn hạn chế hiện biến cố bất lợi* xác suất gặp biến cố bất lợi theo so với quần thể người bệnh da ỉrắng và da đen [5] [6], thời gian, mức độ nghiêm trọng của biến cố phân loại Điều này đặt ra câu hỏi về tần suất, mức độ nghiêm theo thang RIFL [3]. Trong đó, biến cố bất lợi trên thận trọng, các yếu tố ảnh hưởng tới độc tính trên thận liên được ghi nhận khi mức độ lọc cầu ỉhận (eGFR) giảm quan tới TDF trên quần thể người Việt Nam để sử hơn 25% so với eGFR trướcìúc bắt đấu điều trị [2],[8]. dụng phác đồ chứa thuốc này hợp lý và ạn toàn. Giá trị eGFR trước lúc bắt đầu điềụ trị được tính íoán Nghiên cứu của chúng tôi được thực hiện nhằm khảo dựa trên kết quả xét nghiệm creatinin huyết thanh thực sáí đặc điểm biến cổ trên thận ở bệnh nhân nhiễm hiện ỉrong vòng 90 ngày ỉrước khi bắt đầu điều trị theo HIV/AIDS sử dụng phác đồ có chứa TDF tại phòng công thức Cockcroft-Gauit [10]: khám ngoại trú điều trị HIV/AÍDS, Bệnh viện Bạch Mai ml \ [140—7'ỉíốỉ (uăm )x 77iế Lron g ( k g ) x 1,23 và xác định các yếu tổ ảnh hưởng tới tần suất xuất eGFR(-7H =—..... - umol x °-85 N 1' là nữ] hiện dộc tính ở quần ỉhể bệnh nhân này. phát N ònq dộ c r e a tín in h u y c t th a n h ậ - Ỵ - ) ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu ® Xác định các yếu tố ảnh hưởng tới tần suất Đ ối tượng nghiên cứ u: Toàn bộ bệnh nhân được xuất hiện độc tỉnh trên thận ờ bệnh nhan HIV có sử chẩn đoán xác định nhiễm HIV/AIDS được điều trị ban dụng phác đồ chứa TDF tại phòng khám. Các yếu tố đầu hoặc chuyến đổi sang phác đồ chứa TDF tại được đưa vào phân tích bao aồm: tuổi, giới tính, chỉ số Phòng khám ngoại trú, Khoa truyền nhiễm, Bệnh viện BMi, giai đoạn lâm sàng, so iượng CD4/mm 3 ỉrước Bạch Mai. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân: bệnh nhân điều trị, nồng độ hemoglobin, mức lọc cầu thận ỉrước nhiễm HIV/AIDS người lởn (> 18 tuổi) điều trị ban đầu điều trị, các bệnh mắc kèm gồm viêm gan virus c, hoặc chuyển đổi sang phác đồ chưa TDF từ ngày viêm gan virus B. Nghiên cứu tiến hành phân tích đơn 2/11/2011 đến hết ngày 30/06/2014. Tiêu chuần loại biến, sau đó phân tích đa biến để xác định các yếu tổ trừ. bệnh nhân là phụ nữ có thai trước hoặc trong quá ảnh hưởng tới tần suất xuất hiện độc tính trên thận. trình theo dõi, bệnh nhân không có xét nghiệm Trong đó: creatinin huyết thanh trong vòng 90 ngày trước khi bắt • Phân tích đơn biến: sử đụng phân tích hồi đầu điều ỉrị bằng phác đồ chứa TDF, bệnh nhân không quy tuyến tính Cox cho từng biến độc lập để tỉm hiểu có xét nghiệm crèatinin huyết ỉhanh sail khi bắt đầu sư anh hứởng của các biến số độc lập lên tần suất xuất dụng phác đồ chứa TDF tính đến hết ngày 31/12/2014 hiện biến cố bấỉ lợi. và bệnh nhân có thời gian ỉheo dõi dưới 6 tháng. ■ Phân tích đa biến: Gồm phân tích đa biến có Phương pháp nghiên cứ u: Nghiên cứu được tiến hiệu chình dựa trên BMI, tuổi, giới tính của bệnh nhân hành theo phương pháp mô tả cắt ngang không can và phân tích đa biến khám phá (Cox backward thiệp, két hợp theo dõi dọc bệnh nhân thong qua ghi stepwise analysis). nhận thông tin từ bệnh ẩn vao mẫu phiếu thu thạp thông tin. Chỉ íỉêu của nghiên cứu gồm: • Đặc điểm bệnh nhân: tuổi, giới tính, phác đồ sử KẾT QUẢ Đặc điềm bệnh nhân tro n g m ẫu nghiên cứu: Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được thể hiện trong bảng 1 : Đặc điếm Số Tỷ iê % Đặc điêm Số Tỷ lệ % lượng (n=319) lượnq (n=319) Giới tính Giai đoạn lâm sànq Nam 229 71,8 Giai đoan 1 144 45,1 Nữ 90 28,2 Giai đoan 2 24 7,5 Phác đố sử dụna Giai đoạn 3 39 12,2 TDF/3TC/EFV 307 96,2 Giai đoạn 4 97 30,5 TDF/3TC/LPV/f 10 3,1 Thiếu thỗnq tin 15 4,7 TDF/3TC/NPV 0,3 Giai đoạn miển dich TDF/3TC/AZT 0,3 Bình thường/Suy giảm không đáng kế (CD4 > 13 4,1 500) Tuôi trung bình: 35,8 ±8,5 Suy giảm nhe (CD4:350-499) 30 9,4 Cân nặng trung bình (kg) 52,8±8,8 Suy giảm tiến triên (CD4: 200-349) 63 19,8 BMI trunq bình: 19,7± 2,6 Suy giảm năng (CD4 < 200) 204 63,9 Bệnh mắc kèm Thiếu thông tin 9 2,8 Viêm gan c 116 36,4 Thời gian theo dõi trung bình (tháng) 17,9 ± 9,4 Viêm pan B 50 15,7 Trung vị 13,2 -675 -
Tổng số 319 bệnh nhân được lựa chọn tham gia eGFR ờ mức nguy cơ (Risk), chiếm 98,5% trên tổng nghiên cứu với thời gian íheo dõi trung bình 17,9(± 9,4) số 65 bệnh nhân ghi nhận xuất hiện độc ỉính írên tháng. Bệnh nhân nam giới chiếm tỷ lệ cao hơn (71,8%) thận. Sổ trường hợp ở mưc tổn thường thận (eGFR so với nữ giới. Tuồi trung bình của các bệnh nhân trong giếm 50-75%) và ơ mức suy thận (eGFR giảm trên nghiên cứu là 35,8 (±8,5). Phác đồ 1f (TDF/3TC/EFV) 75%) chiém ty lê thắp. được sử dụng nhiều nhất (96,2%) (bảng 1). Tại thời eGFR> 100 ml/pìml điềm bắt đấu sử dụng phác đồ chứa tenofovir, bệnh a nhân ở giai đoạn !âm sảng 1 chiếm tỷ lệ cao nhất < 9‘ 0J'“ rị ■ •5 (45,1%). Có 63,9% số bệnh nhân ở giai đoạn suy giảm ữ. miễn dịch nặng (CD4 < 200 tể bào/mm3). Cân nặng trung binh cua các bệnh nhân trong nghiện cứu là 52,8 ệ .■ ■ ị eG FR 80-100mVpỉiút (± 8,8) kg. Bệnh nhân có chỉ số BMi nằm trong mưc ễ M ' bỉnh thương chiếm tỷ lệ cao nhất với 61,8%, sau đó là n.a~ tỷ lệ bệnh nhân có tinh trạng dinh dưỡng ở mức gầy (BMi
phân tích cho thấy các yếu tố: nồng độ hemoglobin, đặc điểm của bệnh nhân tham gia nghiên cứu mà còn giá trị eGFR ban đầu ảnh hưởng cổ ý nghĩa thong ke phụ thuộc rất lớn vào cách định nghĩa xác định biến cố tới nguy cơ xuất hiện độc tính trên thận với chiều độc tính trên thận. hướng như trong phân tích đơn biến. Về th ờ i gian xuất hiện biến cố độc tính trên ■ Phân tích đa biến khám phá (Cox backwardthận: Dựa vào “Đồ thị xác suất tích lũy biến cố độc stepwise analysis) tỉnh ỉrên thận theo thời gian“ (hinh 1 ) có thể thấy Bancj 3. Phân tích đa biến hiệu chỉnh theo chỉ số đường biểu điên có độ dốc lớn nhấỉ vào các khoảng BMI, tuổi, giới tính của bệnh nhân tháng thứ 6 ,1 2 ,1 8 ,2 4 và 30 của quá trình điều trị. Tuy nhiên, đây không phải là những thời điểm tập trung 'ị xr* Yêu to* *■ HR Ị Khoáng tin cây nhiều biến cố độc tính ỉrên thận mà là thời điểm tập nK 95% CI l> írung nhiều những ghi nhận xuất hiện biến cố trên thận Ị BỘ1ÌỈ1 nhân cù/mới 1,192 Ị o'672-2'112... 0,548 ■ do phần lớn bệnh nhân có xệt nghiệm creatinin huyết Ị Giai đoạn lâm sàng Tính chung cho 4 íriai đoạn 0,427 thanh ngay trước khi bắt đầu sừ dụng phác đồ có chứa TDF và sau đó 6 tháng một lần theo hướng dẫn Ị CD4 1,000 0,998-1,00! 0,718 của Bộ Y tế. Nghiên cứu của Nishijima theo dõi nồng Hemoglobin 0,983 0,973-0,m 0,003 độ eGFR của các bệnh nhân HIV từ khi bắỉ đầu điều trị \ AST 1,002 0,994-1,004 0,9] 3 TDF vớí khoảng thời gian giữa hai lần xét nghiệm Ị ALT 0,998 0,993-1,003 0,440 creatinin huyết thanh khoảng 3 tháng cho thấy có sự giảm giá trị eGFR đáng kể trong 6 tháng đầu tiên bắt [ viêm gan C 0,776 0,440-1,369 0,381 đầu điều írị và giảm VỚI biên độ thấp hơn trong những i Viêm gan B 1,429 0,797-2,562 0,231 khoảng íhờỉ gian 6 tháng tiếp theo ự). Điều nay gợi ỹ Ị GFR baseline ì , 037 1,029-1,046
công íác theo dõi điều trị và giám sát các phản ứng cổ Chemother, 20(12), p. 784-788. hại của phác đồ ARV trong chương trình phỏng chống. 6. Mizushima D, Tanuma J, Kanaya F et al (2013), HIV/AIDS tại nước ta. “WHO antiretroviral therapy guidelines 2010 and impact of TÀI LIỆÙ THAM KHẢO ienofovir on chronic kidney disease in Vietnamese HiV- 1. Calza L, Trapani F, Tedeschi s eí aí (2011), infected patients”, PLoS One, 8(11): p. e79885. “Tenofovir-induced renal toxicity in 324 HIV-infected, 7. Nisbijima T, Kawasaki Y, Tanaka N et ai (2014), antiretrovirai-naive patients”, Scand J Infect Dis, 43(8), p. “Long-term exposure to tenofovir continuously decrease 656-660. renal function In hiíV-1-ịníecísd pstisnts with low body 2. Chaísiri K, Bowonwatanuwong c, Kasettratat N et al weight: results from 10 years of foilow-up”, AIDS, 28(13), (2010), “Incidence and risk factors for tenofovir-associated p. 1903-1910. renai function decline among Thai HIV-infected patients 8. Nishijima T, Komatsu H, Gatanaga H ei al (2011), with low-body weight”, Curr HIV Res, 8(7), p. 504-509. “Impact of small body weight on ienofovir-associated renal 3. KỈDGO (2012), "KDIGO Clinical Practice Guideline dysfunction in HiV-infected patients: a retrospective cohort for Acute Kidney Injury", Official Journal of the intenational study of Japanese patients”, PLoS One, 6(7), p. e22661. society of nephrology,2 (1 ), p. 2 1 . 9. Pujari S.N, Smith c, Makane A et al (2014), “Higher 4. Madeddu G, Bonfanti p, De Socio G.v et al (2008), risk of renal impairment associated with tenofovir use “Tenofovir renal safety in HIV-infected patients: results amongst people living with HIV in India: a comparative from the SCOLTA Project”, Biomed Pharmacother, cohort analysis between Western India and United 62(1 ),p.6- 1 1 . Kingdom”, BMC Infect Dis, p. 173. 5. Mizushima D, Tanuma J, Dung N.T et ai (2014), 10. World Health Organization (2013), “Low body weight and tenofovir use are risk factors for “Consolidated guidelines on the use of antiretroviral renai dysfunction in Vietnamese HiV-infected patients. A drugs for treating and preventing HIV infection”, p. 142. prospective 18-month observation study”, J Infect CẢI TIÉN QUY TRÌNH BÁN TỔNG HỢP CARBOCISTEIN QUY MÕ PILOT Nguyễn Văn Hải (Giảng viên, Bộ m ôn Công nghiệp Dược, Trường Đ ại học Dược Hà Nội), Nguyễn Văn Giang (Giảng viên, Bộ m ôn Công nghiệp Dược, Trường Đại học Dược Hà Nội), ĐÓàn Nguyễn Thành Đạt (Nghiên cứ u viên, Viện Dược liệu) PGS. TS Nguyễn Đình Luyện (Bộ m ôn Công nghiệp Dược, Trường Đại học Dược Hà Nội) TÓM TẤT Đặt vấn đề: Trong các công bố truửc, chúng tôi đã giới thiệu quy trình bán tổng hợp carbocistein dược dụng ở các quy mô từ 1,0 g/mẻ đến 5,0 kg/mẻ. Tuy nhiên, theo quy trình này, việc khống chế nhiệt độ đòi hỏi thao tác tỉ mỉ, thời gian làm lạnh kéo dài, tốn kém nhiều năng lượng, khó ắp dụng ở quy mô lớn hơn. Mục tiêu nghiên cứu: Bốn tổng hợp được carbocistein ơược dụng quy mô pilot (5 kg/mẻ,10 kg/mẻ) đạt hiệu suẩt cao với các thông số quy trình cỏ thể ứng dụng để sàn xuất. Đổi tượng và phương phấp nghiên cứu: L-cystein hydrọclorìd monohydrat (L-CHM), acid monocloacetic (MCA), Na2C 0 3l NaOH và HCỈ. Ban tổng hợp carbocistein bằng các phàn ưng: tmng hòá MCA với Na2C 03 tạo muối natrí monocloroacetat (MCA.Na), S-alkyl hóa L-CHM với MCA.Na tạo carbocistein. Kiềm nghiệm carbocistein theo tiêu chuẩn Dược điển Ánh (BP2013}. Thử độ ổn định ở điều kiện thường và ờ điều kiện lao hóa cấp tốc. Kết quả: Hiệu suất quy trình quy mô 5,0 kg/mẻ đạt 88,33%, 10,0 kg/mẻ đạt 88,22%. Các thông số tìm được cho phẩn ứng gồm: c NaOH = 40%, pH = 9 , f dưới 50 °c, tỉ lệ mol L-C H M : MCA.Na = 1,0:1,1. Sản phẩm đại yêu cẩu chất lượng theo BP 2013 và yểu cầu về độ ồn định. Kết luận: Đã cải tiễn và triển khai thành cồng quy trình bân tổng họp carbocistein ở quy mô pilot đạt tiêu chuẫn BP 2013 với hiệu suất toàn quy trình trung bình đạt trên 88%. Các thống số của quy trình có thể áp dụng để sản xuểt carbocisteir) trong nước. Từ k h ó a : carbocistein. SUMMARY PROCESS OPTIMIZATION FOR PILOT SCALE SEMI-SYNTHESIS OF CARBOCISTEINE Nguyen Van Hai (Lecturer, Hanoi university of Pharmacy), Nguyen Van Giang (Lecturer, Hanoi university of Pharmacy), Đoan Nguyen Thanh Đat (researcher, National institute of medicinal materials) Adviser: Prof. Nguyen Dinh Luyen (Department of Pharmaceutical, Hanoi university of Pharmacy) Background: Recently, we have reported the semi-synthesis process o f carbocisteine (carbocysteine) from L- cysieine hydrochloride monohydrate in the laboratory scale up to 5.0 kg/batch. In this paper, we represent the further scale-up results on the semi-synthesis o f this medicine. The main purpose o f the study was to obtain pharmaceutically active carbocisteine in pilot scale (5 kg/batch, 10 kg/batch) with the optimal process parameters which can be simply applied to the production. Materials and method: L-cysteine hydrocloride monohydrate (L-CHM), monocloacetic acid (MCA), Na2C 0 3l NaOH and HCI. The chemical synthesis is carried out by two reactions: neutralization o f MCA with Na2C 0 3 to -678-