Phát triển mô hình pharmacophore cho chất chủ vận trên PPARs trong nghiên cứu thuốc điều trị rối loạn lipid huyết

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:10

Thêm vào BST

Báo xấu

2
lượt xem 1
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Chất chủ vận đa thụ thể trên PPARs hay chủ vận đơn chọn lọc trên PPARδ thể hiện hiệu quả và ít tác dụng phụ trong điều trị rối loạn lipid huyết. Bài viết trình bày việc xây dựng các mô hình pharmacophore cho chất chủ vận đa thụ thể trên PPARs và cho chất chủ vận đơn chọn lọc trên thụ thể PPARδ hướng điều trị rối loạn lipid huyết.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Phát triển mô hình pharmacophore cho chất chủ vận trên PPARs trong nghiên cứu thuốc điều trị rối loạn lipid huyết

Nghiên cứu Dược học Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học;28(1):48-57 ISSN : 1859-1779 https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2025.01.06 Phát triển mô hình pharmacophore cho chất chủ vận trên PPARs trong nghiên cứu thuốc điều trị rối loạn lipid huyết Nguyễn Thụy Việt Phương1,*, Nguyễn Đức Xuân Thụy Sĩ1, Nguyễn Hoàng Gia Bảo1 1 Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam Tóm tắt Đặt vấn đề: Chất chủ vận đa thụ thể trên PPARs hay chủ vận đơn chọn lọc trên PPARδ thể hiện hiệu quả và ít tác dụng phụ trong điều trị rối loạn lipid huyết. Mục tiêu: Xây dựng các mô hình pharmacophore cho chất chủ vận đa thụ thể trên PPARs và cho chất chủ vận đơn chọn lọc trên thụ thể PPARδ hướng điều trị rối loạn lipid huyết. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Mô hình pharmacophore cho các chất chủ vận trên thụ thể PPARs và chất chủ vận trên PPARδ được thực hiện dựa trên phối tử và cấu trúc sử dụng phần mềm MOE 2022.02. Kết quả: Đối với chất chủ vận đơn chọn lọc trên PPARδ: có 2 mô hình pharmacophore được xây dựng là L-01 (dựa trên phối tử) gồm có năm điểm: một điểm vòng thơm, hai điểm kỵ nước và hai điểm nhận hydro và S-01 (dựa trên cấu trúc) có 4 tính chất là nhóm có khả năng hình thành liên kết cho hoặc nhận hydro; nhóm vòng thơm và kỵ nước. Đối với chất chủ vận trên cả ba thụ thể PPARs: một mô hình pharmacophore dựa trên phối tử được xây dựng gồm có 4 điểm với: 1 nhóm kỵ nước, 2 nhóm nhận hydro và một nhóm cho hydro. Các mô hình pharmacophore đều đạt các giá trị về độ nhạy, độ đặc hiệu, độ chính xác, chỉ số GH (goodness of hit score) và EF (enrichment factor) Kết luận: Các đặc tính cần thiết cho chất chủ vận trên PPAR được nhận dạng qua mô hình pharmacophore. Từ khóa: mô hình pharmacophore; PPAR; chất chủ vận trên PPARs; rối loạn lipid huyết Abstract DEVELOPMENT OF 3D-PHARMACOPHORE MODELS FOR PPARS AGONISTS IN DYSLIPIDEMIA DRUG DISCOVERY Nguyen Thuy Viet Phuong, Nguyen Duc Xuan Thuy Si, Nguyen Hoang Gia Bao Ngày nhận bài: 27-11-2024 / Ngày chấp nhận đăng bài: 20-01-2025 / Ngày đăng bài: 28-01-2025 *Tác giả liên hệ: Nguyễn Thụy Việt Phương. Bộ môn Công nghệ Thông tin Dược - Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam. E-mail: ntvphuong@ump.edu.vn © 2025 Bản quyền thuộc về Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh. 48 https://www.duoc.tapchiyhoctphcm.vn
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 28 * Số 1 * 2025 Introduction: Peroxisome Proliferator Activated Receptor agonists or selective PPARδ agonists demonstrate effectiveness and less side-effects in the treatment of dyslipidemia. Objective: To develop 3D-pharmacophore for the PPARs agonists and selective PPARδ agonists in the treatment of dyslipidemia. Methods: Development of 3D-pharmacophore models for PPARs agonists and selective PPARδ agonists was conducted based on two methods, namely ligand-based and structure-based methods using MOE 2022.02 platform. Results: For selective PPARδ agonists, two pharmacophore models were generated including the L-01 model (ligand- based) possessing five pharmacophoric points (one aromatic ring point, two hydrophobic points and two hydrogen bond acceptor points), and the S-01 model (structure-based) having four pharmacophoric features (two hydrogen bond donor/acceptor points, one aromatic point and one hydrophobic point). For PPARs agonists, only one pharmacophore model was developed, including four points, namely one hydrophobic, two hydrogen bond acceptors and one hydrogen bond donor. All three generated pharmacophore models satisfied the validation parameters in terms of sensitivity, specificity, accuracy, enrichment factor (EF) and goodness of hit score (GH). Conclusion: Essential pharmacophoric features for PPARs agonists were identified through developed 3D- pharmacophore models. Keywords: 3D-pharmacophore model; PPAR, PPARs agonists; dyslipidemia 1. ĐẶT VẤN ĐỀ PPARs là đích tác động tiềm năng trong việc nghiên cứu khám phá thuốc mới nhằm điều trị RLLPM [3]. Hiện nay, Rối loạn lipid huyết hay còn gọi rối loạn lipid máu trên thị trường chất chủ vận đơn trên thụ thể PPARα điển (RLLPM) là một trong các nhóm tình trạng bệnh lý liên quan hình như nhóm fibrat giúp hạ triglycerid máu [4]. Tuy nhiên, đến rối loạn chuyển hóa, đặc trưng bởi sự gia tăng nồng độ các thuốc này được ghi nhận là gây ra một số tác dụng phụ của cholesterol toàn phần, cholesterol lipoprotein tỷ trọng như giảm tiểu cầu trong máu, tăng nguy cơ hình thành huyết thấp, triglycerid, và nồng độ thấp của cholesterol lipoprotein khối ở phổi, xơ gan, viêm gan, sỏi mật [5]... Chủ vận đơn tỷ trọng cao [1]. RLLPM đồng thời là nguyên nhân chính trên PPARγ như nhóm thiazolidindion giúp tăng nhạy cảm dẫn đến tiến triển của xơ vữa động mạch [1]. Do đó, điều trị insulin ở cơ vân, mô mỡ đồng thời ngăn cản quá trình sản RLLPM được xem là can thiệp then chốt trong phòng chống xuất glucose từ gan. Ngoài ra, nhóm này có hiệu quả trong các bệnh tim mạch [1]. ngăn ngừa đột quỵ hoặc cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua, Các nhóm thuốc đã và đang điều trị RLLPM, có thể kể ổn định các mảng xơ vữa động mạch, tuy nhiên lại có tác đến như thuốc có tác động ức chế enzym HMG-CoA dụng phụ trên tim mạch [6]. reductase như statin (atorvastatin, rosuvastatin, Để khắc phục tình trạng này, các nghiên cứu thuốc mới simvastatin…), thuốc tác động giảm sản xuất cholesterol dựa trên tác động PPARs có thể kể đến như cơ chế tác động lipoprotein tỷ trọng rất thấp và apoB tại gan như niacin, thuốc hoạt hoá đơn, kép hoặc đồng thời cả ba thụ thể α/δ/γ đều cho có tác động tăng cường đào thải cholesterol lipoprotein tỷ tác dụng điều trị RLLPM. Tác động chủ vận đa thụ thể hay trọng thấp khỏi máu như nhóm ức chế PCSK9 (alirocumab, tác động đồng thời (pan-agonists) trên cả ba thụ thể evolocumab...). Bên cạnh đó, các chất có khả năng hoạt hóa PPARα/δ/γ với các thuốc lanifibranor, bezafibrat đã giảm tác họ thụ thể PPARs (Peroxisome Proliferator-Activated dụng không mong muốn và cải thiện hiệu quả điều trị [2]. Receptors) hay còn gọi là chất chủ vận trên PPARs như fibrat Nghiên cứu gần đây cũng cho thấy chủ vận trên thụ thể và thiazolidindion (TZDs) cũng cho thấy hiệu quả trong việc PPARδ vừa có hiệu quả chủ vận trên đích tác động PPARδ giảm tích lũy lipid tại mô và cơ quan [2]. thuộc PPARs vừa giảm thiểu tác dụng phụ với ứng viên Họ thụ thể PPARs bao gồm ba thụ thể là PPARα, PPARβ/δ, GW501516 [7] (được chứng minh mang lại các hiệu quả tích và PPARγ3. Với tiềm năng hoạt hóa đơn, kép và đa thụ thể, cực trong việc giảm nồng độ triglycerid) [7]. Tuy nhiên, https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2025.01.06 https://www.duoc.tapchiyhoctphcm.vn | 49
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 28 * Số 1* 2025 thuốc với hoạt tính chủ vận chọn lọc trên thụ thể PPARδ vẫn 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP chưa được cấp phép lưu hành trên thị trường. NGHIÊN CỨU Với những bằng chứng cho thấy tiềm năng để thiết kế 2.1. Đối tượng nghiên cứu thuốc chủ vận trên cả ba loại PPARs thay thế các nhóm thuốc fibrat, TZDs hay chủ vận chọn lọc trên thụ thể PPARδ một Cấu trúc của thụ thể PPARs được tải về từ ngân hàng dữ cách hiệu quả và ít tác dụng phụ, mục tiêu của nghiên cứu là liệu protein (Protein data bank: http://www.rcsb.org), với các xây dựng các mô hình pharmacophore cho chất chủ vận đa tiêu chí như: độ phân giải, sự đầy đủ của acid amin trên protein, thụ thể trên PPARs và cho chất chủ vận đơn chọn lọc trên thụ có hay không cấu trúc (ligand) đồng kết tinh, vai trò của ligand thể PPARδ, nhằm phục vụ cho quá trình sàng lọc các chất đồng kết tinh phù hợp với mục tiêu nghiên cứu. Dựa vào chủ vận trên PPARs hướng làm thuốc điều trị rối loạn lipid những tiêu chí này, các cấu trúc được chọn là mã PDB: 5HYK huyết trong tương lai. (PPARα), 3NOA (PPARγ) và 3GZ9 (PPARδ) (Hình 1). Hình 1. Thụ thể PPARα, PPARγ và PPARδ với các mã PDB là: 5HYK, 3NOA, 3GZ9 thành tập xây dựng với 60 chất (các chất có ái lực gắn kết 2.2. Xây dựng mô hình 3D-pharmacophore cho chất chủ vận đơn chọn lọc trên PPARδ cao), tập kiểm tra có hoạt tính 386 chất (ái lực gắn kết thấp). Tập không hoạt tính: 67 chất được công bố không có hoạt 2.2.1. Mô hình 3D-pharmacophore xây dựng dựa tính trên PPARδ [8] và dựa theo ngưỡng phân loại. Bên cạnh trên ligand đó, 9650 chất decoy được xây dựng thông qua DUD.E Tập hợp các chất đã biết hoạt tính chủ vận trên PPARδ: (https://dude.docking.org) từ 310 mồi nhử. được thu thập từ các bài báo và cơ sở dữ liệu [8-14]. Các chất Các chất được chuẩn bị các cấu dạng năng lượng thấp sử được tiến hành quy đổi giá trị EC50 dựa vào chất đối chiếu dụng công cụ Conformation Import trong MOE 2022.02 [15]. GW501516 (EC50 = 1,0 nM) để đảm bảo sự thống nhất dữ Các thông số được thiết lập như sau: giới hạn số cấu dạng liệu, ngưỡng phân loại dựa trên kết quả nghiên cứu thực cho mỗi chất (Conformations): 10000; số bước tìm kiếm lặp nghiệm từ công trình này [8], với thiết lập ngưỡng phân loại lại (Stochatis Search Iteration Limit): 1000; số bước tối thiểu như sau: Nhóm chất có hoạt tính chủ vận được chia thành hóa năng lượng (Energy Minimization Iteration Limit): hai nhóm: Ái lực gắn kết cao (EC50 < 1 μM); và ái lực gắn 1000; năng lượng giảm thiểu test gradient (Energy kết thấp (1 μM < EC50 < 10 μM); và nhóm chất không có Minimization Gradient Test): 0,0001; bộ lọc đầu vào (Input hoạt tính chủ vận: EC50 > 10 μM. Filters): Clear. Mô hình pharmacophore được xây dựng bằng Cơ sở dữ liệu trong xây dựng mô hình pharmacophore là công cụ Pharmacophore Elucidation trong MOE sử dụng tập chất có giá trị EC50 từ 0,2-10000 nM, với chất đối chiếu các cấu dạng vừa tìm được để tạo ra các truy vấn GW501516 (chất chủ vận chọn lọc trên PPARδ) được chia (pharmacophore query) có sự chồng phủ tốt với hầu hết các 50 | https://www.duoc.tapchiyhoctphcm.vn https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2025.01.06
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 28 * Số 1 * 2025 chất trong tập xây dựng. Các thông số mặc định được sử quá ngưỡng này hợp chất được xem như bất hoạt [11]. Tập dụng là: Độ chồng phủ hoạt tính (Active coverage): 0,9 kiểm tra không hoạt tính gồm 2 phần: tập kiểm tra không tương ứng với việc truy vấn pharmacophore phải liên quan hoạt tính dựa vào EC50: có 18 hợp chất EC50 > 30 μM, hợp đến tối thiểu là 90% trong tổng số các phân tử đưa vào; sử chất được xem như không hoạt hóa [17]; và tập kiểm tra dụng thông số mặc định: giới hạn số yếu tố (Feature Limit) không hoạt tính tìm kiếm bằng DecoyFinder2.0 với 288 mồi là 5; khoảng cách truy vấn (Query spacing) là 0,6; phân cụm nhử được tìm kiếm qua phần mềm DecoyFinder2.0 từ ngân truy vấn (Query Cluster) là 1,25. Tiêu chí đánh giá mô hình hàng dữ liệu ZinC15. Các chất được chuẩn bị các cấu dạng pharmacophore: Độ nhạy (Se), độ đặc hiệu (Sp), độ đúng năng lượng thấp sử dụng công cụ Conformation Import (Acc), điểm số GH (goodness of hit) và tỷ lệ làm giàu của trong MOE 2022.02 [15]. Các thông số được thiết lập tương mô hình (Enrichment factor hay EF). Mô hình tự như phần 2.2.1. Mô hình pharmacophore được xây dựng pharmacophore có khả năng sàng lọc tốt là mô hình đạt được bằng công cụ Pharmacophore Elucidation trong MOE sử tất cả các chỉ số ở mức tốt. dụng các cấu dạng vừa tìm được để tạo ra các truy vấn (pharmacophore query) có sự chồng phủ tốt với hầu hết các 2.2.2. Mô hình 3D-pharmacophore xây dựng dựa chất trong tập xây dựng. Các thông số mặc định được sử vào cấu trúc mục tiêu dụng tương tự như phần 2.2.1. Đánh giá mô hình bao gồm Dựa trên cấu trúc đồng kết tinh của PPARδ (PDB: 3GZ9) các thông số Se, Sp, Acc, điểm số GH và EF. và chất chủ vận của PPARδ (ligand BDBM29868), đây là cấu trúc có độ phân giải tốt (2 Å) so với các cấu trúc khác 3. KẾT QUẢ nên được chọn. Quan sát các đặc tính của các acid amin quan trọng trong khoang gắn kết của ligand đồng kết tinh 3.1. Xây dựng mô hình pharmacophore cho các BDBM29868 trong cấu trúc phức hợp PPARδ (PDB: 3GZ9) chất chủ vận đơn chọn lọc trên PPARδ bằng công cụ Pharmacphore Editor. Nghiên cứu tiến hành 3.1.1. Mô hình pharmacophore dựa trên phối tử lựa chọn các đặc tính của các acid amin phù hợp với thực nghiệm cũng như dựa trên hiển thị tương tác từ phần mềm Năm mô hình pharmacophore dựa trên phối tử được xây BIOVIA Discovery Studio. Các tương tác quan trọng với dựng cho các chất chủ vận đơn chọn lọc trên PPARδ, gồm khoang gắn để tạo nên hoạt tính chủ vận trên PPARδ: tương có 5 điểm là: 1 vòng thơm, 2 điểm kỵ nước và 2 điểm nhận tác kỵ nước với acid amin Cys285, và liên kết hydro với acid liên kết hydro, được ký hiệu từ L-01 đến L-05 (Hình 2). Kết amin His323, His449, Tyr473 [16]. Sử dụng công cụ quả đánh giá các mô hình pharmacophore được trình bày Pharmacophore Editor: Compute → Pharmacophore → trong Bảng 1. Query Editor. Xác định các đặc tính của acid amin tạo tương Mô hình L-01 (RHHaa) với 5 điểm gồm 1 vòng thơm, 2 tác quan trọng trong khoang gắn kết (hoặc các đặc tính nhóm kỵ nước và 2 nhóm nhận hydro, đạt các điểm số đánh hướng vào khoang gắn) sau đó chọn Feature. Lưu mô hình giá độ nhạy, độ đặc hiệu, độ đúng và điểm số GH và EF cao vừa tạo được dưới dạng *.ph4. Đánh giá mô hình bao gồm hơn so với bốn mô hình còn lại (Se=0,91; Sp=0,97; Acc=0,97; các thông số Se, Sp, Acc, điểm số GH và EF. GH=0,53 và EF=18,02), do đó được chọn cho các nghiên cứu tiếp theo để sàng lọc các chất chủ vận chọn lọc trên PPARδ. 2.3. Xây dựng mô hình 3D-pharmacophore cho 3.1.2. Mô hình pharmacophore dựa trên cấu trúc chất chủ vận đa thụ thể trên PPARs Tập xây dựng bao gồm 10 hợp chất với các khung cấu trúc Kết quả thu được một mô hình S-01 (Hình 3) có 4 điểm đa dạng, khác nhau có giá trị EC50 đối với PPARs từ 0,29- bắt buộc gồm có: hai nhóm có khả năng hình thành liên kết 9,55 μM [17-22]. Giá trị này được so sánh với thuốc đối cho hoặc nhận hydro tại nhóm -COOH của ligand với các acid amin His323, His449, Tyr473; một nhóm vòng thơm và chiếu (bezafibrat) trên PPARs với EC50 = 1,1 μM được biết một nhóm kỵ nước, góp phần hình thành liên kết kỵ nước đến là chủ vận toàn phần trên cả ba thụ thể PPARs [11]. với Cys285. Mô hình dựa trên cấu trúc S-01 với các thông Tập kiểm tra có hoạt tính: gồm 36 hợp chất có số đánh giá đạt như sau: Se = 0,9; Sp = 0,96; Acc = 0,96; EC50 ≤ 30 μM (trừ các chất trong tập xây dựng). Nếu vượt GH = 0,5 và EF = 13,71. https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2025.01.06 https://www.duoc.tapchiyhoctphcm.vn | 51
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 28 * Số 1* 2025 Hình 2. Các mô hình pharmacophore dựa trên ligand cho chất chủ vận chọn lọc trên PPARδ với 5 điểm gồm 1 vòng thơm (vòng tròn màu cam Aro|PIR), 2 nhóm kỵ nước (vòng tròn màu xanh lá cây Hyd), 2 nhóm nhận hydro (màu xanh dương Acc2). Bảng 1. Kết quả đánh giá mô hình pharmacophore dựa trên ligand cho chất chủ vận trên PPARδ Số phân tử Điểm chồng Điểm chính Độ nhạy Độ đặc hiệu Độ đúng Mô hình Loại mô hình Điểm số GH EF chồng phủ phủ xác (Se) (Sp) (Acc) L-01 RHHaa 55 26,18 0,92 0,91 0,97 0,97 0,53 18,02 L-02 RHHaa 55 25,92 0,92 0,91 0,89 0,89 0,32 7,26 L-03 RHHaa 54 26,55 0,90 0,91 0,86 0,86 0,30 6,08 L-04 RHHaa 54 26,43 0,90 0,91 0,92 0,92 0,34 8,81 L-05 RHHaa 54 25,56 0,90 0,91 0,88 0,88 0,31 6,87 (Với R: vòng thơm; H: nhóm kỵ nước; a: nhóm nhận liên kết hydro) Hình 3. Mô hình pharmacophore dựa trên cấu trúc cho chất chủ vận PPARδ gồm 2 điểm cho hoặc nhận liên kết hydro (vòng tròn màu xanh dương), 1 nhóm kỵ nước (vòng tròn màu xanh lá cây Hyd), 1 vòng thơm (màu xanh dương Aro). chồng phủ cao nhất đạt giá trị 6,1382. Các mô hình 5 điểm 3.2. Xây dựng mô hình pharmacophore cho chất phần lớn có điểm chồng phủ thấp 3,4434 đến 4,9615. Dựa chủ vận kép trên cả ba thụ thể PPARs trên độ chính xác: chỉ có 17 trong số 83 mô hình pharmacophore có độ chính xác 1,000. Tất cả 17 mô hình Kết quả có tổng cộng 83 mô hình pharmacophore xây này đều là mô hình pharmacophore 4 điểm với độ chồng phủ dựng được, trong đó, có 21 mô hình pharmacophore 5 điểm, 4,5575 đến 6,1382. 62 mô hình pharmacophore 4 điểm. Nhận xét dựa trên mức độ chồng phủ cho thấy độ chồng phủ của các mô hình dao Qua đánh giá sơ bộ có 17 mô hình có độ chồng phủ cao và động từ 3,4434 đến 6,1382. Mô hình 1 (với 4 điểm) có điểm độ chính xác là 1,000 được chọn để sàng lọc trên các tập kiểm 52 | https://www.duoc.tapchiyhoctphcm.vn https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2025.01.06
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 28 * Số 1 * 2025 tra (gồm tập có hoạt tính và tập không có hoạt tính), này thấp chỉ 31%. Mô hình 15 có độ đặc hiệu cao nhất kết quả đánh giá được trình bày trong Bảng 2. Mô hình 74% (loại bỏ 227 trong số 306 hợp chất không có hoạt có độ nhạy, độ đặc hiệu và độ chính xác cao nhất sẽ tính), độ chính xác cao nhất 74% và độ nhạy 75%. Như được chọn. Nhận xét trong các mô hình, mô hình 9 có vậy, mô hình pharmacophore 15 có 4 điểm là mô hình độ nhạy cao nhất (94%) nhưng độ đặc hiệu của mô hình được chọn (Bảng 2, Hình 4). Hình 4. Mô hình pharmacophore 15 xây dựng cho các chất hoạt hóa PPARs với 4 điểm gồm 1 nhóm kỵ nước (vòng tròn màu xanh lá cây Hyd), 2 nhóm nhận hydro (màu xanh dương Acc2) và 1 nhóm cho hydro (vòng tròn màu tím Don2) 4. BÀN LUẬN PPARγ có thể gây nên các tác dụng phụ trên các loại thuốc đang lưu hành. Gần đây, chủ vận trên thụ thể PPARδ cho Trong những biến đổi về chuyển hóa trong cơ thể, các thụ thấy ưu điểm trên cả hai phương diện hiệu quả chủ vận trên thể kích hoạt chất tăng sinh peroxisome PPARs đóng vai trò đích tác động δ thuộc PPARs và đáp ứng yêu cầu hạn chế tác điều hòa cân bằng nội môi, chuyển hóa trong cơ thể. PPARs động bất lợi trên nhóm đối tượng sử dụng, và thu hút nhiều là một họ thụ thể nhân gồm 3 loại: PPARα, PPARδ, PPARγ sự đầu tư nghiên cứu tìm kiếm chất chủ vận chọn lọc đơn với các đặc điểm tương đồng về cấu trúc [3]. Hiện nay, trên trên đích này. Do đó, trong nghiên cứu này, tận dụng dữ liệu thị trường có các nhóm thuốc liên quan đến thụ thể PPARs từ thực nghiệm đã công bố, mô hình pharmacophore hướng với tiềm năng hoạt hóa đơn thụ thể, lưỡng thụ thể và đa thụ đến xây dựng một nhóm các tính chất chung đối với chất chủ thể để điều trị rối loạn lipid huyết như fibrat tác dụng chủ vận vận đơn chọn lọc trên PPARδ và chất chủ vận đa thụ thể trên trên PPARα, giúp hạ triglycerid máu [4] và thiazolidinedion PPARs. Đối với các chất chủ vận chọn lọc trên PPARδ, là chất chủ vận trên PPARγ giúp tăng nhạy cảm insulin, sử phương pháp xây dựng mô hình pharmacophore được thực dụng điều trị đái tháo đường tuýp 2 cũng cho thấy hiệu quả hiện trên cả hai phương pháp là: dựa trên phối tử và dựa trên giảm lipid tại mô, cơ quan [2]. Tuy nhiên, các thuốc này gây cấu trúc. Trong khi với chất chủ vận đa thụ thể trên PPARs, ra một số tác dụng phụ trên tim mạch, giảm tiểu cầu trong do giới hạn về dữ liệu cấu trúc, nên mô hình pharmacophore máu, tăng nguy cơ hình thành huyết khối ở phổi, xơ gan, chỉ được xây dựng dựa vào phối tử. viêm gan, sỏi mật… Các nghiên cứu gần đây đã cho thấy PPARδ thu hút sự quan tâm nghiên cứu trên thế giới vì có thuốc chủ vận toàn phần như bezafibrat chủ vận toàn phần đặc tính bảo tồn cao với kích thước khoang gắn nhỏ hơn cho trên cả ba loại PPARs [2], chủ vận chọn lọc trên PPARδ hiệu phép gắn kết đa dạng các loại ligand với ái lực tốt và gắn kết quả trong điều trị rối loạn lipid huyết và ít tác dụng phụ. chọn lọc trên thụ thể PPARδ, điển hình là GW501516 được Xu hướng thiết kế hoạt chất cho đặc tính chủ vận đơn, kép báo cáo là cho hiệu quả tích cực trong giảm nồng độ hay đồng thời nhằm điều trị hiệu quả và giảm tác dụng phụ tryglycerid. Kết quả nghiên cứu này cho thấy hai mô hình đang trở thành mục tiêu trong khám phá phát triển nhóm pharmacophore cho các chất chủ vận chọn lọc trên PPAR thuốc điều trị RLLPM. Mặc dù việc tác động chủ vận kép xây dựng dựa trên hai phương pháp tiếp cận khác nhau là hay đồng thời cả ba thụ thể, cho hiệu quả tốt trong điều trị dựa trên phối tử và dựa trên cấu trúc cho kết quả cao với các RLLPM, tuy nhiên một số nghiên cứu cho thấy việc tác động thông số đánh giá, đặc biệt chỉ số EF cao. Mô hình chủ vận đồng thời hay trên các đích tác động PPARα và pharmacophore dựa trên phối tử có 5 điểm gồm 1 vòng thơm, https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2025.01.06 https://www.duoc.tapchiyhoctphcm.vn | 53
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 28 * Số 1* 2025 2 nhóm kỵ nước, 2 nhóm nhận hydro, trong khi mô hình Mô hình này có 4 điểm với: 1 nhóm kỵ nước, 2 nhóm nhận pharmacophore dựa trên cấu trúc gồm 4 điểm với 2 trung liên kết hydro và một nhóm cho liên kết hydro. So sánh với tâm có khả năng cho nhận hydro, 2 điểm gồm 1 vòng thơm mô hình pharmacophore cho các chất chủ vận đa thụ thể trên và 1 kỵ nước. PPARs và mô hình pharmacophore cho các chất chủ vận đơn chọn lọc trên thụ thể PPARδ có thể nhận thấy, mô hình Đối chiếu với các nghiên cứu đã công bố về xây dựng mô pharmacophore trên đa thụ thể bao gồm các đặc tính của mô hình pharmacophore trên đích tác động PPARδ cho thấy có hình pharmacophore đơn chọn lọc trên thụ thể PPARδ và các nhiều điểm tương đồng. Nghiên cứu của Markt, cho thấy có đặc tính cho chất chủ vận đơn chọn lọc trên thụ thể PPARδ sự tương tự về các điểm truy vấn trong mô hình thu được cần có thêm các đặc tính riêng thêm vào là sự có mặt của điển hình như điểm nhận liên kết hydro với acid amin Tyr473 vòng thơm trong cấu trúc của các chất. [23]. Mô hình pharmacophore được xây dựng dựa trên PPARδ (PDB: 1GWX) và ligand GW2433, có bốn điểm Bảng 2. Kết quả đánh giá 17 mô hình pharmacophore xây dựng cho các chất chủ vận kép trên PPARs dựa trên độ nhạy (Se), độ gồm ba điểm kỵ nước và một điểm cho liên kết hydro với đặc hiệu (Sp) và độ đúng (Acc), với H là nhóm kỵ nước, a là nitơ liền kề với vòng dichlorophenyl, được loại bỏ thông qua nhóm nhận liên kết hydro, d là nhóm cho liên kết hydro; mô hình 15 tô đậm là được chọn LigandScout [23]. Mô hình được cải thiện tính chọn lọc thông qua bổ sung đặc điểm về hình dạng của ligand Độ đặc hiệu STT Mô hình Độ nhạy (Se) Độ đúng (Acc) (Sp) GW2433. Như vậy, mô hình pharmacophore cho chất chủ vận PPARδ bao gồm một điểm nhận liên kết hydro hình 1 HHaa 69% 45% 48% thành giữa nhóm acid carboxylic và acid amin Tyr473, ba 2 HHda 69% 69% 69% điểm kỵ nước nằm trên ba vòng phenyl của phối tử [23]. Sau 3 HHaa 89% 41% 46% quá trình đánh giá, mô hình được chứng minh có hiệu năng 4 HHaa 86% 32% 37% sàng lọc các phối tử cho hoạt tính chủ vận trên PPARδ [23]. 5 HHaa 69% 59% 61% Với PPARs, tính đến nay, chưa có nghiên cứu nào được thực hiện trong việc xây dựng mô hình pharmacophore cho 6 HHaa 75% 55% 57% các chất chủ vận đa thụ thể trên PPARs. Mô hình 7 HHda 64% 70% 69% pharmacophore được xây dựng trong nghiên cứu này dựa 8 HHaa 92% 44% 49% trên dữ liệu thu thập từ thực nghiệm gồm 10 chất có khung 9 HHHa 94% 31% 38% khác nhau, với giá trị EC50 trên PPARs từ 0,29-9,55 μM. Bezafibrat là chủ vận toàn phần trên cả ba thụ thể PPARs với 10 HHaa 81% 41% 45% EC50 =1,1 μM, được sử dụng làm chất đối chiếu. Kết quả số 11 HHaa 92% 33% 39% lượng pharmacophore khởi tạo được rất nhiều với 83 mô 12 HHaa 86% 39% 44% hình pharmacophore (21 mô hình pharmacophore 5 điểm, 62 mô hình pharmacophore 4 điểm). Đánh giá sơ bộ về độ 13 HHaa 89% 31% 37% chồng phủ cao, độ chính xác là 1,000, nhận xét các mô hình 14 HHaa 89% 34% 40% đều có ít nhất một nhóm kỵ nước và một nhóm nhận hydro. 15 Hdaa 75% 74% 74% Điều này phù hợp với các phối tử tự nhiên (acid eicosanoic) 16 HHda 86% 48% 52% [24] và tổng hợp (bezafibrat) chủ vận toàn phần trên PPARs có một đầu kỵ nước hướng về nhánh Y2 hoặc Y3 và một đầu 17 HHda 83% 30% 36% hoạt hóa tạo liên kết hydro với khoang gắn chủ vận toàn phần PPARα (Ser280, Tyr314, His440 và Tyr464) [25], PPARγ (His323, Tyr327, His449 và Tyr473) [26] và PPARδ (Thr289, 5. KẾT LUẬN His323, His449, Tyr473) [27]. Sau đó thực hiện đánh giá qua các thông số như độ nhạy, độ đặc hiệu và độ đúng, mô hình Trong nghiên cứu này, các mô hình pharmacophore cho pharmacophore 15 có 4 điểm cân bằng giữa các yếu tố độ các chất chủ vận đa thụ thể trên ba loại PPARs và chủ vận nhạy cao, độ đặc hiệu tốt nhất, độ đúng cao, do đó được chọn. đơn chọn lọc trên thụ thể PPARδ được xây dựng. Các đặc 54 | https://www.duoc.tapchiyhoctphcm.vn https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2025.01.06
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 28 * Số 1 * 2025 tính cần thiết cho một chất chủ vận trên PPARs và PPAR đã Cung cấp dữ liệu và thông tin nghiên cứu được nhận dạng. Mô hình pharmacophore là nền tảng cho Tác giả liên hệ sẽ cung cấp dữ liệu nếu có yêu cầu từ Ban các việc sàng lọc các chất tiềm năng hiệu quả và ít tác dụng biên tập. phụ trong nghiên cứu thuốc điều trị rối loạn lipid huyết trong Chấp thuận của Hội đồng Đạo đức tương lai. Nghiên cứu này miễn trừ hội đồng đạo đức. Lời cảm ơn Nhóm tác giả xin gửi lời cảm ơn đến Bộ môn Công nghệ TÀI LIỆU THAM KHẢO thông tin Dược, Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh vì sự hỗ trợ trong quá trình thực hiện nghiên 1. Maqbool F, Safavi M, Bahadar H, Rahimifard M, Niaz cứu này. K, Abdollahi M. Discovery approaches for novel dyslipidemia drugs. Current Drug Discovery Nguồn tài trợ Technology. 2015;12(2):90-116. Doi: Nghiên cứu này không nhận tài trợ. 10.2174/1570163812666150702121809. Xung đột lợi ích 2. Botta M, Audano M, Sahebkar A, Sirtori CR, Mitro N, Ruscica M. PPAR agonists and metabolic syndrome: an Không có xung đột lợi ích nào liên quan đến nghiên cứu này. established role?. International Journal of Molecular ORCID Sciences. 2018;19(4): 1197:1-21. DOI: 10.3390/ijms19041197. Phuong Thuy Viet Nguyen https://orcid.org/0000-0002-0233-8692 3. Zoete V, Grosdidier A, Michielin O. Peroxisome proliferator-activated receptor structures: ligand Đóng góp của các tác giả specificity, molecular switch and interactions with Ý tưởng nghiên cứu: Nguyễn Hoàng Gia Bảo, Nguyễn regulators. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)- Thụy Việt Phương. Molecular and Cell Biology of Lipids. 2007; 1771(8):915-925. Doi: 10.1016/j.bbalip.2007.01.007. Đề cương và phương pháp nghiên cứu: Nguyễn Hoàng Gia Bảo, Nguyễn Đức Xuân Thụy Sĩ. 4. Abourbih S, Filion KB, Joseph L, Schiffrin EL, Rinfret S, Poirier P, et al. Effect of fibrates on lipid profiles and Thu thập dữ liệu: Nguyễn Hoàng Gia Bảo, Nguyễn Đức cardiovascular outcomes: a systematic review. The Xuân Thụy Sĩ. American Journal of Medicine. 2009;122(10):962.e1- Xây dựng mô hình pharmacophore trên PPARs: Nguyễn 962.e8. Doi: 10.1016/j.amjmed.2009.03.030. Hoàng Gia Bảo 5. Liu J, Wang LN. Peroxisome proliferator‐activated Xây dựng mô hình pharmacophore trên PPARδ: Nguyễn receptor gamma agonists for preventing recurrent stroke Đức Xuân Thụy Sĩ. and other vascular events in patients with stroke or Giám sát nghiên cứu: Nguyễn Thụy Việt Phương. transient ischaemic attack. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2015;10:1-31. Doi: Viết bản thảo đầu tiên: Nguyễn Thụy Việt Phương, Nguyễn 10.1002/14651858.CD010693.pub5. Hoàng Gia Bảo. 6. Ciudin A, Hernandez C, Simo R. Update on Chỉnh sửa bản thảo: Nguyễn Thụy Việt Phương. cardiovascular safety of PPARgamma agonists and Cung cấp dữ liệu và thông tin nghiên cứu relevance to medicinal chemistry and clinical pharmacology. Current Topics in Medicinal Tác giả liên hệ sẽ cung cấp dữ liệu nếu có yêu cầu từ Ban Chemistry. 2012;12(6):585-604. Doi: biên tập. 10.2174/156802612799436632. https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2025.01.06 https://www.duoc.tapchiyhoctphcm.vn | 55
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 28 * Số 1* 2025 7. Oliver Jr WR, Shenk JL, Snaith MR, Russell CS, Medicinal Chemistry Letters. 2011;21(1):240-244. Plunket KD, Bodkin NL, et al. A selective peroxisome Doi:10.1016/j.bmcl.2010.11.030. proliferator-activated receptor δ agonist promotes 15. Molecular Operating Environment (MOE). Version reverse cholesterol transport. Proceedings of the 2022.02. 2022. Chemical Computing Group ULC. National Academy of Sciences. 2001;98(9):5306-5311. Canada: Montreal; 2022. 8. Da’adoosh B, Marcus D, Rayan A, King F, Che J, 16. Hospital A, Goñi JR, Orozco M, Gelpí JL. Molecular Goldblum AJSR. Discovering highly selective and dynamics simulations: advances and applications. diverse PPAR-delta agonists by ligand based machine Advances and Applications in Bioinformatics and learning and structural modeling. Scientific Reports. chemistry. 2015;37:37-47. Doi: 10.2147/AABC.S70333. 2019;9(1):1106. Doi: 10.1038/s41598-019-38508-8. 17. Quang TH, Ngan NTT, Minh CV, Kiem PV, Tai BH, 9. Sznaidman ML, Haffner CD, Maloney PR, Fivush A, Nhiem NX, et al. Anti-inflammatory and PPAR Chao E, Goreham D, et al. Novel selective small transactivational properties of flavonoids from the roots molecule agonists for peroxisome proliferator-activated of Sophora flavescens. Phytotherapy Research. receptor δ (PPARδ)-synthesis and biological activity. 2013;27(9):1300-7. Doi: 10.1002/ptr.4871. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2003;13(9):1517-1521. 18. Ngan NTT, Quang TH, Tai BH, Song SB, Lee D, et al. Anti-inflammatory and PPAR transactivational effects 10. Weigand S, Bischoff H, Dittrich-Wengenroth E, of components from the stem bark of Ginkgo biloba. Heckroth H, Lang D, Vaupel A, et al. Minor structural Journal of Agricultural and Food Chem. 2012;60(11): modifications convert a selective PPARα agonist into a 2815-24. Doi: 10.1021/jf204768d. potent, highly selective PPARδ agonist. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2005;15(20):4619-4623. 19. Thao NP, Luyen BTT, Ngan NTT, Dat LD, Cuong NX, Nam NH, et al. Peroxisome proliferator-activated Doi: https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2005.06.023. receptor transactivational effects in HepG2 cells of 11. Luckhurst CA, Stein LA, Furber M, Webb N, Ratcliffe cembranoids from the soft coral Lobophytum crassum MJ, Allenby G, et al. Discovery of isoindoline and Von Marenzeller. Archives of Pharmacal Research. tetrahydroisoquinoline derivatives as potent, selective 2015;38:769-775. Doi: 10.1007/s12272-014-0382-9. PPARδ agonists. Bioorganic and Medicinal Chemistry 20. Quang TH, Ngan NTT, Minh CV, Kiem PV, Yen Letters. 2011;21(1):492-496. PH, Tai BH, et al. Diarylheptanoid glycosides from 12. Epple R, Cow C, Xie Y, Azimioara M, Russo R, Wang Tacca plantaginea and their effects on NF-κB activation X, et al. Novel bisaryl substituted thiazoles and oxazoles and PPAR transcriptional activity. Bioorganic & as highly potent and selective peroxisome proliferator- Medicinal Chemistry Letters. 2012;22(21):6681-7. activated receptor δ agonists. Journal of Medicinal Doi: 10.1016/j.bmcl.2012.08.099. Chemistry. 2010;53(1):77-105. 21. Quang TH, Ngan NTT, Minh CV, Kiem PV, Yen PH, DOI:10.1021/jm9007399. Tai BH, et al. Anti-inflammatory and PPAR 13. Zhang R, Wang A, DeAngelis A, Pelton P, Xu J, Zhu P, transactivational effects of secondary metabolites et al. Discovery of para-alkylthiophenoxyacetic acids as from the roots of Asarum sieboldii. Bioorganic & a novel series of potent and selective PPARδ agonists. Medicinal Chemistry Letters. 2012;22(7):2527-33. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. Doi: 10.1016/j.bmcl.2012.01.136. 2007;17(14):3855-3859. 22. Quang TH, Ngan NTT, Minh CV, Kiem PV, Yen PH, 14. Sakuma S, Endo T, Kanda T, Nakamura H, Yamasaki S, Tai BH, et al. Plantagiolides I and J, two new Yamakawa T. Synthesis of a novel human PPARδ withanolide glucosides from Tacca plantaginea with selective agonist and its stimulatory effect on nuclear factor-kappaB inhibitory and peroxisome oligodendrocyte differentiation. Bioorganic & proliferator-activated receptor transactivational 56 | https://www.duoc.tapchiyhoctphcm.vn https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2025.01.06
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 28 * Số 1 * 2025 activities. Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 2012;60(12):1494-5011300-7. 23. Markt P, Schuster D, Kirchmair J, Laggner C, Langer T. Pharmacophore modeling and parallel screening for PPAR ligands. Journal of Computer-Aided Molecular Design. 2007;21:575-590. Doi: 10.1007/s10822-007- 9140-0. 24. Xu HE, Lambert MH, Montana VG, Parks DJ, Blanchard SG, Brown PJ, et al. Molecular recognition of fatty acids by peroxisome proliferator-activated receptors. Molecular Cell. 1999;3(3):397-403. Doi: 10.1016/S1097-2765(00)80467-0. 25. Kamata S, Oyama T, Saito K, Honda A, Yamamoto Y, Suda K, et al. PPAR α ligand-binding domain structures with endogenous fatty acids and fibrates. iScience. 2020;23(11):101727. 26. Munoz-Gutierrez C, Adasme-Carreno F, Fuentes E, Palomo I, Caballero J. Computational study of the binding orientation and affinity of PPARg agonists: inclusion of ligandinduced fit by cross-docking. RSC Advances. 2016;6:64756-64768. Doi: 10.1039/C6RA12084A. 27. Stewart AF, Magnus SA, Lori B, Smith TK, Ferguson MAJ, Sorensen MD, et al. Recombinant human PPAR- beta/delta ligand-binding domain is locked in an activated conformation by endogenous fatty acids. Journal of Molecular Biology. 2006;356(4):1005-1013. Doi: 10.1016/j.jmb.2005.12.04. https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2025.01.06 https://www.duoc.tapchiyhoctphcm.vn | 57