So sánh tác động kháng khối u giữa các chất đối kháng thụ thể cholecystokinin (CCK) trên dòng tế bào ung thư phổi biểu mô C38 và ung thư ruột kết MAC16

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:6

Thêm vào BST

Báo xấu

33
lượt xem 1
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Nghiên cứu này được tiến hành nhằm so sánh hiệu quả của các chất đối kháng chọn lọc trên thụ thể CCK-A, CCK-B, các chất đối kháng không chọn lọc thụ thể CCK trên dòng tế bào ung thư phổi C38 và ung thư ruột kết MAC16.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: So sánh tác động kháng khối u giữa các chất đối kháng thụ thể cholecystokinin (CCK) trên dòng tế bào ung thư phổi biểu mô C38 và ung thư ruột kết MAC16

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu SO SÁNH TÁC ĐỘNG KHÁNG KHỐI U GIỮA CÁC CHẤT ĐỐI KHÁNG THỤ THỂ CHOLECYSTOKININ (CCK) TRÊN DÒNG TẾ BÀO UNG THƯ PHỔI BIỂU MÔ C38 VÀ UNG THƯ RUỘT KẾT MAC16 Nguyễn Thị Thùy Anh*, Eric Lattmann** TÓM TẮT Đặt vấn đề: Cholecystokinin (CCK) được biết đến như một hormon đường ruột giúp điều hoà sự tiết enzym trong tuyến tụy. CCK gây tăng sinh nhiều dòng tế bào ung thư (dạ dày, đại tràng, tụy, phổi, não). Vì vậy, nhiều nghiên cứu riêng lẻ về tác động chống ung thư của các chất đối kháng CCK đã được thực hiện. Tuy nhiên, một bức tranh toàn cảnh về hiệu quả tác động của các chất đối kháng CCK trên các dòng tế bào ung thư khác nhau vẫn chưa được hoàn thiện. Mục tiêu: Nghiên cứu này được tiến hành nhằm so sánh hiệu quả của các chất đối kháng chọn lọc trên thụ thể CCK-A, CCK-B, các chất đối kháng không chọn lọc thụ thể CCK trên dòng tế bào ung thư phổi C38 và ung thư ruột kết MAC16. Phương pháp: Tỉ lệ tế bào sống được đánh giá bằng thử nghiệm MTT. Chuột được cấy ghép khối u MAC16 và được uống các chất thử nghiệm. Kích thước khối u được đo mỗi ngày trong 6 ngày. Kết quả: Thử nghiệm in vitro trên dòng tế bào ung thư phổi C38 cho thấy các giá trị IC50 của chất đối kháng chọn lọc thụ thể CCK-B (PNB-001) và không chọn lọc thụ thể CCK (Bz) không khác biệt nhau về mặt thống kê. Đồng thời các giá trị này thấp hơn 3,3 lần so với chất chuẩn 5-fluorouracil. Thử nghiệm in vivo cho thấy tính ức chế tăng trưởng khối u của chất đối kháng thụ thể CCK không chọn lọc (F-Bz) cao hơn các chất còn lại trên dòng tế bào ung thư ruột kết MAC16. Kết luận: Các chất kháng CCK-B và chất kháng CCK không chọn lọc gây độc tế bào ung thư phổi C38 nhưng chỉ có chất kháng CCK không chọn lọc có tác dụng ức chế sự phát triển của khối u ruột kết MAC16 in vivo. Từ khoá: cholecystokinin, ung thư phổi, ung thư ruột kết ABSTRACT COMPARISON OF THE ANTI-TUMOR EFFECT AMONG CHOLECYSTOKININ RECEPTOR ANTAGONISTS (CCK) ON C38 LUNG CANCER CELL LINE AND MAC16 COLON CANCER CELL LINE Nguyen Thi Thuy Anh, Eric Lattmann * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 24 - No. 3 - 2020: 79 - 84 Background: Cholecystokinin (CCK) is known as an intestinal hormone that helps regulate pancreatic enzyme secretion. CCK induces the proliferation of cancer cell lines (stomach, colon, pancreas, lung, brain). Therefore, various individual studies on the anti-neoplastic effect of CCK antagonists have been conducted. However, a comprehensive picture of the effect of CCK antagonists on different cancer cell lines has not been completed. Objectives: The aim of this study was to compare the effectiveness of selective CCK-A, CCK-B receptor antagonist, non-selective CCK receptor antagonist on C38 lung cancer cell line and MAC16 colon cancer cell line. Methods: Cell viability was determined by MTT test. The mice were injected with MAC 16 tumor and were administered test substances. Tumor size was measured every day for 6 days. *Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh ** Khoa Dược lý, Đại học Aston, Anh Tác giả liên lạc: ThS. Nguyễn Thị Thùy Anh ĐT: 0917934957 Email: thuyanh@ump.edu.vn B - Khoa học Dược 79
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 24 * Số 1 * 2020 Results: The in vitro IC50 values of selective CCK-B antagonist (PNB-001) and non-selective CCK antagonist (Bz) were not statistically different. These values were 3.3 times lower than that of the standard 5- fluorouracil in C38 cell line. In vivo, the anti-tumor effect of non-selective CCK antagonist (F-Bz) was higher than that of other antagonists in MAC16 colon cancer. Conclusions: Selective CCK-B receptor antagonists and non-selective CCK antagonists have superior anti- tumor activity than others on the C38 lung cancer cell line and colon cancer cell line, respectively. Key words: cholecystokinin, lung cancer, colon cancer ĐẶT VẤNĐỀ ung thư phổi và ruột kết. Tuy nhiên, các liệu pháp này đều gây ra các tác dụng phụ nghiêm Cholecystokinin (CCK) được phát hiện lần trọng(7). Gastrin là một yếu tố tăng trưởng có tác đầu như một tác nhân gây co thắt túi mật vào dụng sinh học tương tự với CCK và được phát năm 1928. CCK không chỉ hoạt động như một hiện với nồng độ tăng cao trên cả ung thư phổi hormon đường ruột giúp điều hoà sự tiết enzym và ung thư đại trực tràng. Các thụ thể CCK-B trong tuyến tụy mà còn là yếu tố tăng trưởng và được tìm thấy trong hầu hết các mẫu ung thư chất điều biến thần kinh(1). CCK gây tăng sinh phổi nhưng không phát hiện được trong sinh nhiều dòng tế bào ung thư như ung thư dạ dày, thiết phổi khỏe mạnh. Ngược lại, thụ thể CCK-A đại tràng, tụy, phổi, não(2,3). Vì vậy, các chất đối được tìm thấy nhiều trong ung thư ruột kết(8). Vì kháng thụ thể CCK được xem như tác nhân vậy, nghiên cứu này được thực hiện nhằm so chống ung thư có triển vọng. sánh tác động chống khối u của các chất đối kháng chọn lọc thụ thể CCK-A, CCK-B hoặc Thụ thể CCK được phân loại do tập trung không chọn lọc thụ thể CCK trên dòng tế bào chủ yếu ở đường tiêu hóa (CCK-A) và não ung thư phổi C38 và ung thư ruột kết MAC16 hỗ (CCK-B). Cả hai thụ thể CCK-A và B đều thuộc trợ việc xác định mục tiêu nghiên cứu của thuốc. họ G-Protein Coupled Receptor (GPCR). Các ĐỐI TƯỢNG- PHƯƠNG PHÁP NGHIÊNCỨU GPCR tham gia vào nhiều quá trình khác nhau Các chất thử nghiệm trong ung thư như: tạo mạch máu, viêm và tăng sinh tế bào. Đáng chú ý hơn, GPCR còn là cầu Các hợp chất với vòng pyrazolon giúp cải nối giữa ung thư và viêm. Thật vậy, sự tăng biểu thiện khả dụng sinh học đường uống với trọng hiện của COX-2 và viêm mạn tính liên quan chặt lượng phân tử thấp (xấp xỉ 300 Da) và log P chẽ đến sự tiến triển của khối u. Ví dụ, chất ức khoảng 3, bao gồm IB là chất đối kháng chọn lọc chế COX-2 có thể làm giảm nguy cơ và tỷ lệ mắc thụ thể CCK-A, PNB-001 là chất đối kháng chọn bệnh ung thư đại tràng(4). Các chất đối kháng lọc thụ thể CCK-B, Bz và F-Bz là các chất đối CCK được sử dụng trong nghiên cứu này cũng kháng không chọn lọc thụ thể CCK. F-Bz và Bz có tác động chống viêm, có thể đóng góp vào tác đều đang được nghiên cứu trong quá trình tối dụng chống ung thư của chúng(5). Ding và cộng ưu hoá mối liên quan cấu trúc tác động. Trong sự (2002) đã phát hiện ra một biến thể quan đó, khi thêm nhóm halogen (F, Cl) lên vòng (Tại trọng của thụ thể CCK-B chỉ có trong mô ác tính, vị trí X ở Hình 1) giúp tăng ái lực liên kết, có lẽ không có trong mô bình thường. Những thụ thể do tăng tính thân dầu(9). Công thức của 4 hợp này được gọi là thụ thể CCK-C/ cancer receptor, chất này được trình bày ở Hình 1. Các chất này sự hiện diện của chúng được tìm thấy trong mô được pha loãng từ dung dịch mẹ có nồng độ 10 ung thư như đại tràng, tuỵ(6). mM trong DMSO/H2O (3:1). Chất đối chứng sử Liệu pháp kép sử dụng platinum và 5-fluorouracil lần lượt là các liệu pháp hoá trị tiêu chuẩn cho dụng là 5-fluorouracil. 80 B - Khoa học Dược
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu IB PNB-001 Bz (X = H) hoặc F-Bz (X = F) Hình 1. Các hợp chất vòng pyrazolon dùng trong thử nghiệm Hoá chất – Dung môi Phương pháp nghiên cứu Môi trường Dulbecco's Modified Eagle's Nghiên cứu khả năng ức chế tăng sinh tế Medium (DMEM) và Fetal Bovine Serum bào ung thư in vitro bằng thử nghiệm MTT. (FBS), môi trường RPMI-1640, thuốc thử Đánh giá khả năng ức chế tăng sinh tế bào ung 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium thư in vitro bằng thử nghiệm MTT bromua (MTT), dimethyl sulfoxide (DMSO), Thí nghiệm được thực hiện trên đĩa 24 giếng. 5-fluorouracil (5-FU) từ Sigma-Aldrich, Hoa Kỳ. Cho 1 ml dịch chứa tế bào (10.000 tế bào) vào NaCl 0,9%, penicilin, streptomycin, dầu ô liu mỗi giếng và ủ trong 48 giờ. Sau đó, thêm vào được cung cấp bởi phòng thí nghiệm Sinh học và giếng các hợp chất thử nghiệm với nồng độ tăng Dược lý, Bộ môn Dược lý, Đại học Aston, Anh. dần (1 – 100 µM) và mẫu chứng với dung môi Dòng tế bào pha chất thử nghiệm (DMSO/H2O = 3/1). Mỗi Dòng tế bào ung thư phổi biểu mô C38 nồng độ thực hiện trên 2 giếng. Các tế bào trong (ATCC CRL-2779), là một dòng tế bào ổn giếng được ủ trong 24 giờ để đánh giá độc tính định có nguồn gốc từ các tế bào IB3-1, mua tế bào của các hợp chất thử nghiệm. Thuốc thử từ American Type Culture Collection (ATCC). MTT 50 µL được bơm vào mỗi giếng và ủ trong Dòng tế bào này được nuôi cấy trong môi 4 giờ. Tiếp đó, 500 µL DMSO được cho vào từng trường DMEM bổ sung 10% (v/v) FBS, 1% giếng và ủ ít nhất 2 giờ. Độ hấp thu mỗi giếng L-glutamin-penicilin-streptomycin (Sigma- được đo ở bước sóng 570 nm bằng máy Elisa Aldrich, Hoa Kỳ) trong bình 75 cm2, 250 ml ở Plate Reader với đĩa 96 giếng(10). 37°C, 5% CO2 và được cấy chuyền khi đạt độ bão Đánh giá tác động ức chế phát triển khối u in hòa 80%. vivo Dòng tế bào MAC16 được nhận từ Tiến sĩ Tiêm khối u Eric Lattmann (Bộ môn Dược lý, Đại học Khối u MAC16 được lấy ra từ chuột cho, Aston, Anh) chia thành nhiều mảnh lập phương có kích Động vật thử nghiệm thước khoảng 2 mm rồi nhúng vào NaCl 0,9% bổ sung streptomycin (2 mg/ml) và penicillin (2000 Chuột nhắt Naval Medical Research Institute U/ml). Những mảnh này được cấy dưới da vào (NMRI) thuần chủng (6 - 8 tuần tuổi) được nuôi vùng bẹn bên phải của chuột thử nghiệm bằng và cho lai cùng dòng tại phòng thí nghiệm dược tiêm trocar với thể tích 0,2 ml. Tỉ lệ chuột mang lý thuộc đại học Aston, Anh. Chuột được nuôi khối u đạt 100% trên tổng số chuột được tiêm. ổn định ở điều kiện bình thường với chu kỳ Tác dụng phụ thường gặp của cấy ghép khối u sáng/tối = 12 giờ/12 giờ, nhiệt độ từ 18-23 oC, cho MAC16 là suy giảm trí nhớ và giảm cân dần ở ăn theo chế độ RM3E (Lillco-Anh) và uống nước chuột dù không giảm lượng thức ăn, hiện tượng tự do. loét khối u ít gặp hơn(11). B - Khoa học Dược 81
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 24 * Số 1 * 2020 Các nhóm thử nghiệm Phân tích thống kê Thử nghiệm được tiến hành khi các khối u Các kết quả được trình bày dưới dạng trung đạt kích thước tối thiểu 100 mm3 (khoảng 10 bình ± SD và dữ liệu được xác định thống kê ngày sau khi tiêm). Những con chuột mang khối bằng cách sử dụng phương pháp phân tích u được phân ngẫu nhiên thành 4 nhóm (mỗi ANOVA với p < 0,05. nhóm 7 chuột) gồm nhóm chứng bệnh và các KẾT QUẢ nhóm được điều trị bằng các chất thử nghiệm Độc tính tế bào của các chất đối kháng CCK lần lượt như sau: F-Bz, IB, PNB-001. Các chất thử trên dòng tế bào C38 nghiệm được phân tán đồng đều trong dầu ô liu Tất cả các hợp chất thử nghiệm đều gây độc và cho chuột uống liều 200 mg/kg. Chuột được tế bào phụ thuộc liều, đặc biệt là PNB-001 và Bz. cân trọng lượng và đo kích thước khối u mỗi Tỉ lệ sống sót các tế bào tỉ lệ thuận với độ hấp ngày trong 6 ngày bằng thước kẹp điện tử. Thể thu. Độc tính tế bào cao nhất của các hợp chất tích khối u được suy ra từ công thức: (chiều dài × này đạt được tại nồng độ 100 µM với độ hấp thu thấp nhất (khoảng 0,3) và thấp hơn đáng kể so chiều rộng2)/ 2. Tác động chống khối u được xác với nhóm đối chứng (p < 0,05) (Hình 2). định bởi sự gia tăng về thể tích khối u theo thời Các giá trị IC50 của PNB-001 và Bz thấp hơn gian thử nghiệm giữa các nhóm điều trị bằng các đáng kể so với 5-FU (3,3 lần) (p 0,05) (Bảng 1). Hình 2. Độ hấp thu theo nồng độ các chất đối kháng CCK khảo sát Bảng 1. Các giá trị IC50 cho các chất khảo sát sử dụng thử nghiệm MTT 5-FU Bz PNB-001 IB IC50 (μM, Khoảng tin cậy 95%) 60,1 ± 18,6 18,3 ± 7,4 18,3 ± 9,1 65,7 (KTC 95% rất rộng) Thử nghiệm in vivo trên dòng tế bào ung thư Việc điều trị bằng chất đối kháng chọn lọc ruột kết MAC16 CCK-B (PNB-001) không có bất kỳ tác dụng ức chế nào trên sự tăng trưởng thể tích khối u mà Trong thời gian 6 ngày, nhóm chuột điều trị còn làm giảm đáng kể trọng lượng cơ thể của bằng chất đối kháng CCK-A chọn lọc (IB) không chuột thử nghiệm. Ngược lại, tỷ lệ tăng thể tích gây bất kỳ sự ức chế rõ ràng nào về tỷ lệ tăng khối u của nhóm điều trị bằng chất đối kháng trưởng khối u so với nhóm chứng bệnh. Ngoài ra, không chọn lọc (F-Bz) thấp hơn so với nhóm chứng bệnh cũng như nhóm PNB-001 và IB. độc tính của thuốc có thể làm trầm trọng thêm sự Đồng thời, sự mất cân ở chuột thử nghiệm trong mất cân của chuột mang khối u (Hình 3). nhóm này cũng ít hơn các nhóm còn lại (Hình 3). 82 B - Khoa học Dược
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu Hình 3. Tỉ lệ % tăng trưởng thể tích khối u MAC16 và % giảm trọng lượng so với ban đầu dưới tác động của các chất khảo sát BÀNLUẬN xuyên của mầm bệnh có thể dẫn đến viêm mạn tính cùng với sự tăng sản xuất các gốc tự do oxy Độc tính tế bào của các chất đối kháng CCK hóa cao. Các tác nhân này sẽ ngăn chặn quá trình trên dòng tế bào C38 tự gây chết tế bào, tăng cường phá hủy DNA và Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng yếu tố tăng kích hoạt gen tiền ung thư dẫn đến ung thư trưởng hoặc chất đối kháng hormon có thể trực phổi(13). PNB-001 không chỉ là tác nhân chống tiếp gây ra tác dụng gây độc tế bào trên các tế tăng sinh, mà còn là tác nhân kháng viêm hiệu bào ung thư hoặc tác động hiệp đồng với các quả có thể góp phần giải quyết các triệu chứng thuốc chống ung thư khác. Ở đây, chúng tôi chỉ viêm của ung thư phổi(5). ra rằng tất cả các chất đối kháng CCK có thể gây Tóm lại, trong vòng 24 giờ, cả chất đối kháng độc trực tiếp trên dòng tế bào ung thư phổi C38 CCK-B chọn lọc và đối kháng CCK không chọn phụ thuộc vào nồng độ (khoảng 1-100 µM). Hơn lọc có tác dụng gây độc tế bào cao hơn so với nữa, giá trị IC50 của chất đối kháng CCK-B chọn chất đối kháng chọn lọc CCK-A trên dòng tế bào lọc (PNB-001) và không chọn lọc (Bz) thấp hơn ung thư phổi C38. đáng kể so với 5-FU và chất đối kháng CCK-A chọn lọc (IB). Do đó, hiệu ứng độc tế bào của Thử nghiệm in vivo trên dòng tế bào ung thư PNB-001 và Bz cao hơn so với 5-FU và IB. Bên ruột kết MAC16 cạnh đó, các thí nghiệm này được thực hiện Kết quả của thí nghiệm này về tác động của trong 24 giờ ủ với thuốc. Do đó, tác động gây chất đối kháng CCK-A chọn lọc (IB) trên dòng độc trên các tế bào C38 có thể đến từ tác động MAC16 không tương thích với các nghiên cứu đối kháng CCK trên các thụ thể tương ứng của trước đó. Lattmann và cộng sự (2016) thực hiện chúng. Thật vậy, chỉ có thụ thể CCK-B được tìm thí nghiệm trên chuột ghép khối u MAC16 được thấy trên ung thư phổi . Hơn nữa, tác dụng (11) điều trị bằng IB (Pyrolon 9) và cho thấy sự giảm chống tăng sinh của PNB-001 và Bz cần được đáng kể tốc độ tăng trưởng khối u trong giai nghiên cứu thêm vì trong nghiên cứu trước đó đoạn 2-3 tuần so với nhóm chứng bệnh(10). Vì Moody và Jensen (2001) đã chỉ ra rằng chất đối vậy, cần lặp lại thí nghiệm với IB và kéo dài thời kháng CCK-B chọn lọc (CI-988) có thể gây tác gian ghi nhận kết quả trên chuột để có kết luận dụng chống tăng sinh trên dòng tế bào ung thư chính xác. phổi tế bào nhỏ NCI-H209 cũng như tác dụng Ngược lại, có sự tương thích về kết quả của chống khối u trên ghép ngoại lai NCI-H209(12). thí nghiệm trên đối với chất đối kháng chọn lọc Viêm có thể bảo vệ phổi khỏi các chất độc CCK-B (PNB-001). Gonza´lez-Puga và cộng sự bên ngoài. Tuy nhiên, sự xâm nhập thường (2005) cho thấy chất đối kháng CCK-B chọn lọc B - Khoa học Dược 83
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 24 * Số 1 * 2020 L-365, 260 không có tác dụng chống tăng sinh 4. Brown JR, DuBois RN (2005). COX-2: a molecular target for colorectal cancer prevention. J Clin Oncol, 23(12):2840–2855. trên tế bào ung thư ruột kết HT-29. Nguyên 5. Lattmann E, Sattayasai J, Narayanan R, Benyamen J, et al nhân có thể là do thụ thể CCK-B ít biểu hiện trên (2018). CCK2–gastrin antagonist: development of PNB-001 (4-chloro- 5-hydroxy-1-phenylethyl-5-phenyl-1, 5-dihydro- ung thư đại tràng: Imdahl và cộng sự (1995) tìm pyrrol-2-one) as anti-inflammatory analgesic. SAJ Pharmacy thấy rằng các thụ thể CCK-B chỉ được tìm thấy and Pharmacology, 5(1):1-12. khoảng 11% trên 102 khối u đại trực tràng ở 6. Smith JP, Fonkoua LK, Moody TW (2016). The role of gastrin and CCK receptors in pancreatic cancer and other người; trong khi con số này là 75% đối với thụ malignancies. Int J Biol Sci, 12(3):283-291. thể CCK-C(13). Cũng từ thí nghiệm này, chúng tôi 7. Socinski MA, Crowell R, Hensing TE, et al (2007). tìm thấy tác động ức chế sự tăng trưởng khối u Treatment of non-small cell lung cancer, stage IV: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd ed). Chest, của của chất đối kháng không chọn lọc F-Bz cao 132(3S):277S-289S. hơn so với PNB-001 và IB có lẽ đến từ tác động 8. Müerköster S, Isberner A, Arlt A,Witt M, Reimann B, et al (2005). Gastrin suppresses growth of CCK2 receptor ức chế của hợp chất này trên thụ thể CCK-C với expressing colon cancer cells by inducing apoptosis in vitro mức độ biểu hiện cao trên u đại tràng(14) và thụ and in vivo. Gastroenterology, 129(3):952-968. thể CCK-C có thể trở thành đích trị liệu mới cho 9. Lattmann E, Russell ST, Schwalbe CH, Shortt A, et al (2016). Cholecystokinin-1 receptor antagonists: 5-hydroxy- loại ung thư này. 5-aryl-pyrrol-2-ones as anticancer agents. Med Chem KẾT LUẬN Commun, 7(6):1138-1145. 10. Reubi JC, Schaer JC, Waser B (1997). Cholecystokinin Kết quả thu được cho thấy các chất kháng (CCK)-A and CCK-B gastrin receptors in human tumors. CCK-B và chất kháng CCK không chọn lọc gây Cancer Research, 57(7):1377-1386. 11. Bibby MC, Double JA, Ali SA, Fearon KC, et al (1987). độc tế bào ung thư phổi C38 nhưng chỉ có chất Characterization of a transplantable adenocarcinoma of the kháng CCK không chọn lọc có tác dụng ức chế mouse colon producing cachexia in recipient animals. J Natl Cancer Inst, 78(3):539-546. sự phát triển của khối u ruột kết MAC16 in vivo. 12. Moody TW, Jensen RT (2001). CI-988 inhibits growth of Nghiên cứu góp phần phát triển các hợp chất small cell lung cancer cells. J Pharmacol Exp Ther, mới có tác dụng kháng khối u cũng như gợi ý 299(3):1154-1160. 13. Azad N, Rojanasakul Y, Vallyathan V (2008). Inflammation thêm các đích tác động mới trong nghiên cứu and lung cancer: roles of reactive oxygen/nitrogen species. J phát triển các thuốc kháng ung thư. Toxicol Environ Health B Crit Rev, 11(1):1-15. 14. Imdahl A, Mantamadiotis T, Eggstein S, Farthmann EH, TÀI LIỆU THAM KHẢO Baldwin GS (1995). Expression of gastrin, gastrin/CCK-B 1. Rehfeld JF (2004). Cholecystokinin. Best Pract Res Clin and gastrin/CCK-C receptors in human colorectal Endocrinol Metab. 18(4):569-586. carcinomas. J Cancer Res Clin Oncol, 121(11):661-666. 2. Lee HK, Lee HJ, Hur K, Lee HS, et al (2005). Growth effect of gastrin on gastric cancer and its clinical implications for gastric cancer surgery. Oncol Rep, 14(2):383-388. Ngày nhận bài báo: 15/05/2020 3. Camby I, Salmon I, Danguy A, Pasteels JL, et al (1996). Influence of gastrin on human astrocytic tumor cell Ngày phản biện nhận xét bài báo: 31/05/2020 proliferation. Journal of the National Cancer Institute. Ngày bài báo được đăng: 20/07/2020 88(9):594-600. 84 B - Khoa học Dược