intTypePromotion=1
ADSENSE

Tỉ lệ mang alen HLA-B*58:01 trên bệnh nhân gout dị ứng da do điều trị Allopurinol

Chia sẻ: ViNasa2711 ViNasa2711 | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:5

13
lượt xem
1
download
 
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Xác định tỷ lệ mang alen HLA-B*58:01 trên bệnh nhân gout đang điều trị với allopurinol, và mối liên hệ của alen với tình trạng dị ứng da nặng và dị ứng da nhẹ do thuốc này

Chủ đề:
Lưu

Nội dung Text: Tỉ lệ mang alen HLA-B*58:01 trên bệnh nhân gout dị ứng da do điều trị Allopurinol

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019<br /> <br /> <br /> TỈ LỆ MANG ALEN HLA-B*58:01 TRÊN BỆNH NHÂN GOUT DỊ ỨNG DA<br /> DO ĐIỀU TRỊ ALLOPURINOL<br /> Đỗ Duy Anh*, Lê Gia Hoàng Linh**, Đỗ Đức Minh**, Mai Phương Thảo***<br /> TÓM TẮT<br /> Đặt vấn đề: Allopurinol đang được sử dụng rộng rãi trong điều trị gout, đồng thời là thuốc hàng đầu gây<br /> dị ứng da nặng với tiên lượng xấu. Biến thể gen HLA-B*58:01 được báo cáo có khả năng dự đoán tình trạng này.<br /> Tuy nhiên độ mạnh của mối liên hệ rất thay đổi, phụ thuộc vào kiểu hình dị ứng và chủng tộc.<br /> Mục tiêu: Xác định tỷ lệ mang alen HLA-B*58:01 trên bệnh nhân gout đang điều trị với allopurinol, và mối<br /> liên hệ của alen với tình trạng dị ứng da nặng và dị ứng da nhẹ do thuốc này.<br /> Đối tượng - Phương pháp: Nghiên cứu cắt ngang mô tả sử dụng kỹ thuật PCR phân tích alen HLA-<br /> B*58:01 trong mẫu máu ngoại vi của 158 đối tượng, bao gồm 128 người dung nạp, 7 người dị ứng nhẹ và 7<br /> người dị ứng nặng với allopurinol.<br /> Kết quả: 100% (7/7) trường hợp dị ứng nặng đều mang alen, trong khi tỷ lệ này ở nhóm dung nạp là<br /> 7,0% (9/128), OR 188,68 (95% CI 9,99-3562,05; p < 0,001). Không tìm thấy mối liên hệ của alen này với dị<br /> ứng da nhẹ.<br /> Kết luận: Nghiên cứu khẳng định mối liên hệ rõ rệt giữa HLA-B*58:01 và dị ứng da nặng do allopurinol<br /> trên người Việt Nam, gợi ý việc tầm soát alen trước khi dùng allopurinol trên bệnh nhân gout sẽ giúp giảm thiểu<br /> biến cố dị ứng nặng do thuốc này gây ra.<br /> Từ khóa: HLA-B*58:01, allopurinol, gout, dị ứng thuốc, dược di truyền học<br /> ABSTRACT<br /> THE PREVALENCE OF ALLELE HLA-B* 58:01 IN VIETNAMESE GOUT PATIENTS WITH<br /> ALLOPURINOL-INDUCED SKIN REACTIONS<br /> Đo Duy Anh, Le Gia Hoang Linh, Đo Đuc Minh, Mai Phuong Thao<br /> * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 23 - No 1- 2019: 80-84<br /> Background: Allopurinol is widely used as an effective treatment in gout and the leading cause of severe<br /> cutaneous adverse drug reactions (SCAR). Recent studies have suggested the potential genetic marker of HLA-<br /> B*58:01 for this life-threatening condition. However, this association is variable depending on clinical phenotypes<br /> and ethnics.<br /> Objectives: This study investigated: (1) the prevalence of HLA-B*58:01 carrier in a Vietnamese gout<br /> patients treated with allopurinol, and (2) the relationship between this allele and allopurinol-induced cutaneous<br /> adverse drug reactions, both mild and severe phenotypes.<br /> Materials and methods: Blood samples of158 gout patients included allopurinol-induced SCAR (n=7),<br /> allopurinol-induced mild cutaneous reactions (n=23) and allopurinol-tolerant patients (n=128) were analyzed<br /> using PCR-SSP technique to detect the allele HLA-B*58:01.<br /> Results: All SCAR patients (100%) carried the HLA-B∗58:01 allele, compared to only 7.0% in the tolerant<br /> group, yielding the odds ratio 188.68 (95% CI = 9.99-3562.05; p < 0.001). No association between mild cutaneous<br /> <br /> *Bộ môn Sinh Lý-Sinh Lý Bệnh-Miễn Dịch Học, trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch,<br /> **Trung tâm Y Sinh Học Phân Tử, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh;<br /> ***Bộ môn Sinh Lý-Sinh Lý Bệnh Miễn Dịch, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh.<br /> <br /> Tác giả liên lạc: TS.BS. Mai Phương Thảo ĐT: 0918329999 Email: drmaithao@ump.edu.vn<br /> <br /> 80<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> reactions and HLA-B*58:01 was established.<br /> Conclusion: A strong association between HLA-B*58:01 and allopurinol-induced SCAR was observed in<br /> Vietnamese population, indicating that screening for this allele in gout patients who will be treated with<br /> allopurinol would be practically helpful in minimizing the risk of SCAR.<br /> Keywords: HLA-B*58:01, allopurinol, gout, drug hypersensitivity, pharmacogenomics<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ tích mối liên hệ của alen với tình trạng dị ứng da<br /> Gout là dạng viêm khớp phổ biến nhất và nặng và dị ứng da nhẹ do thuốc này.<br /> đang có xu hướng gia tăng tại nhiều quốc gia ĐỐITƯỢNG- PHƯƠNG PHÁPNGHIÊNCỨU<br /> trên thế giới(12). Allopurinol là thuốc hạ acid uric Thiết kế nghiên cứu<br /> máu được sử dụng phổ biến nhất trong điều trị Chúng tôi tiến hành nghiên cứu cắt ngang<br /> gout(10), đồng thời cũng là tác nhân hàng đầu gây mô tả có phân tích trên đối tượng mắc bệnh gout<br /> dị ứng da nặng, với tỷ lệ tử vong từ 25 đến được điều trị với allopurinol tại Phòng khám<br /> 30%(3,6,15). Tác giả Hung (2005) đã tìm ra mối liên Viện Gút Thành phố Hồ Chí Minh và khoa Bệnh<br /> hệ chặt chẽ giữa dị ứng da nặng do allopurinol Nhiệt Đới bệnh viện Chợ Rẫy từ 01/10/2017 đến<br /> và alen HLA-B*58:01 trên người Đài Loan(7). Cụ 31/5/2018.<br /> thể, 100% bệnh nhân dị ứng nặng có mang alen Đối tượng<br /> HLA-B*58:01, trong khi tỷ lệ này ở nhóm dung Nghiên cứu chọn vào đối tượng có chẩn<br /> nạp chỉ là 15% (OR 580,3)(7). Các khảo sát trên đoán gout, có thời gian sử dụng allopurinol với<br /> người Trung Quốc, Hồng Kông, Hàn Quốc và liều hiện tại từ 90 ngày trở lên và không ghi<br /> Thái Lan đều cho kết quả tương tự(1,3,9,18), trong nhận phản ứng da, hoặccó thời gian sử dụng<br /> khi nghiên cứu tại Nhật Bản và châu Âu lại cho allopurinol với liều hiện tại dưới 90 ngày và có<br /> tỷ lệ mang alen thấp hơn và mối liên hệ yếu phản ứng da trong khoảng thời gian này. Đối<br /> hơn(5,13,19). Hội Thấp học Hoa Kỳ (ACR) năm 2012 tượng bị loại ra khi có ít nhất một trong các tiêu<br /> khuyến cáo thực hiện tầm soát HLA-B*58:01 trên chí sau đây: (1) sử dụng các loại thuốc khác có<br /> một số chủng tộc nguy cơ cao gồm người Hán, khả năng cao gây dị ứng, (2) từng có khoảng thời<br /> Hàn Quốc và Thái Lan(10). gian sử dụng allopurinol ngắt quãng trước đây,<br /> Tại Việt Nam, tác giả Đỗ Thị Quỳnh Nga (3) không đồng ý tham gia nghiên cứu. Nghiên<br /> cứu áp dụng chọn mẫu thuận tiện với cỡ mẫu tối<br /> (2015) khảo sát 22 trường hợp dị ứng da nặng do<br /> thiểu 150. Các chẩn đoán bệnh lý và thông tin<br /> allopurinol và 75 người khỏe mạnh, cho tỷ lệ<br /> lâm sàng được thu thập dựa trên hồ sơ bệnh án<br /> mang alen lần lượt là 95,5% và 18,7%(4). Kết quả<br /> và sổ khám bệnh của đối tượng.<br /> này bước đầu gợi ý Việt Nam cũng thuộc nhóm<br /> chủng tộc châu Á nguy cơ cao, và việc tầm soát Để phân tích mối liên quan, mẫu nghiên cứu<br /> gen nhằm dự phòng dị ứng da nặng sẽ có hiệu được chia thành 3 nhóm: nhóm“Dung nạp” gồm<br /> quả. Tuy nhiên, hiện chưa có nghiên cứu nào tập các đối tượng không có phản ứng dị ứng,<br /> trung vào bệnh nhân gout vốn là đối tượng nhóm“Dị ứng nhẹ” gồm đối tượng bị dị ứng<br /> thường xuyên được kê toa allopurinol, cũng như không kèm triệu chứng toàn thân, nhóm “Dị<br /> chưa có nghiên cứu khảo sát mối liên hệ giữa ứng nặng” gồm các đối tượng được chẩn đoán<br /> HLA*B58:01 và dị ứng da nhẹ trên người Việt. hội chứng Stevens-Johnson (SJS), hoại tử thượng<br /> Nghiên cứu này được thực hiện nhằm mục tiêu bì độc tính (TEN) hoặc hội chứng phát ban da do<br /> xác định tỷ lệ mang alen HLA-B*58:01 trên bệnh thuốc kèm tăng bạch cầu ái toan và triệu chứng<br /> nhân gout đang điều trị với allopurinol, và phân toàn thân (DRESS).<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 81<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019<br /> <br /> Xác định gen HLA-B*58:01 Haldane khi cần thiết nhằm khắc phục trường<br /> Máu tĩnh mạch ngoại biên của đối tượng hợp b hoặc c trong bảng 2×2 có giá trị bằng 0. Sự<br /> được giữa trong ống chống đông EDTA và đem khác biệt được xem là có ý nghĩa thống kê khi<br /> đến Trung tâm Y Sinh Học Phân Tử, Đại học Y giá trị p hai đuôi < 0,05. Các giá trị tiên đoán âm<br /> Dược Tp. Hồ Chí Minh trong vòng 12 giờ để và dương được tính toán với tần suất dị ứng<br /> phân tích kiểu gen. Nghiên cứu áp dụng kỹ nặng do allopurinol trong nhóm tiếp xúc ước<br /> thuật PCR-SSP sử dụng bộ kit PG5801 của nhà tính là 0,02%(2,17).<br /> sản xuất Pharmigene Inc. (Đài Bắc, Đài Loan) KẾT QUẢ<br /> nhằm xác định sự có mặt của biến thể 58:01 tại Đặc điểm của mẫu nghiên cứu<br /> locus HLA-B nằm trên nhiễm sắc thể số 6. Kết<br /> Có 158 đối tượng tham gia nghiên cứu, gồm<br /> quả gồm “dương tính” (có ít nhất một trong hai<br /> 128 bệnh nhân thuộc nhóm dung nạp, 23 bệnh<br /> alen là HLA-B*58:01) hoặc “âm tính” (không có<br /> nhân thuộc nhóm dị ứng nhẹ và 7 bệnh nhân<br /> alen nào là HLA-B*58:01).<br /> thuộc nhóm dị ứng nặng (Hình 1). Toàn bộ đối<br /> Xử lý và phân tích số liệu tượng đều là người Việt Nam với nam giới<br /> Số liệu được xử lý bằng phần mềm Stata® chiếm đa số (98,7%). Các đặc điểm về dịch tễ<br /> phiên bản 14.0 (StataCorp Inc., Texas, Hoa Kỳ). gồm tuổi, giới tính, dân tộc, liều dùng và thời<br /> Mối liên hệ được đánh giá bằng cách so sánh tỷ gian tiếp xúc với allopurinol, cũng như một số<br /> lệ mang alen của nhóm dị ứng so với nhóm tình trạng bệnh lý đi kèm được trình bày trong<br /> dung nạp thông qua tỷ số odds (OR) và khoảng Bảng 1.<br /> tin cậy 95% (95% CI). OR được hiệu chỉnh<br /> DUNG NẠP<br /> MẪU<br /> (128) DỊ ỨNG NHẸ a<br /> NGHIÊN CỨU<br /> (23)<br /> (N = 158) DỊ ỨNG DA<br /> (30)<br /> DỊ ỨNG NẶNG b<br /> (7)<br /> <br /> Hình 1. Sơ đồ tóm tắt phân nhóm đối tượng trong mẫu nghiên cứu.<br /> a23 đối tượng thuộc nhóm dị ứng nhẹ gồm 16 trường hợp phát ban dạng dát sẩn, 7 trường hợp ngứa da do thuốc;<br /> b7 đối tượng thuộc nhóm dị ứng nặng gồm 6 trường hợp hội chứng Stevens-Johnson, 1 trường hợp hội chứng Stevens-<br /> Johnson chồng lắp với hoại tử thượng bì độc tính.<br /> Bảng 1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu Dị ứng<br /> Dung nạp Dị ứng nhẹ<br /> Đặc điểm nặng<br /> Dị ứng (N = 128) (N = 23)<br /> Dung nạp Dị ứng nhẹ (N = 7)<br /> Đặc điểm nặng<br /> (N = 128) (N = 23) trung vị (min-max)<br /> (N = 7)<br /> Bệnh lý đi kèm, n (%)<br /> Tuổi (năm), trung bình 46,3 43,5 49,0<br /> (min-max) (22 - 74) (26 - 64) (19 - 76) Tăng huyết áp 21 (16,4) 4 (17,4) 3 (42,9)<br /> Giới tính, nam / nữ 128 / 0 23 / 0 5/2 Rối loạn lipid máu 35 (27,3) 12 (52,2) 5 (71,4)<br /> Dân tộc, n (%) Đái tháo đường 5 (3,9) 1 (4,3) 0 (0)<br /> Kinh 128 (100) 22 (95,7) 7 (100) Bệnh mạch vành 2 (1,6) 0 (0) 2 (28,6)<br /> a<br /> Dân tộc khác 0 (0) 1 (4,3) 0 (0) a Có 01 đối tượng dân tộc Khmer thuộc nhóm dị ứng<br /> Liều dùng allopurinol nhẹ; b Theo tiêu chuẩn chọn mẫu của nghiên cứu, đối<br /> 300 300 300<br /> (mg/ngày), trung vị<br /> (150 - 900) (150 - 600) (150 - 600) tượng thuộc nhóm dung nạp sẽ có thời gian tiếp xúc với<br /> (min-max)<br /> allopurinol tối thiểu là 90 ngày, đối tượng thuộc hai<br /> Thời gian tiếp xúc với 260,5 15 18<br /> b<br /> allopurinol (ngày), (92 - 946) (3 - 69) (10 - 25) nhóm dị ứng sẽ có thời gian tiếp xúc với allopurinol<br /> <br /> <br /> <br /> 82<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> không quá 90 ngày. BÀN LUẬN<br /> Tỷ lệ mang alen HLA-B*58:01 Tại Việt Nam, nghiên cứu của tác giả Đỗ Thị<br /> Trong tổng số 128 đối tượng dung nạp, có 09 Quỳnh Nga (2015) tại phía Bắc đã chứng minh<br /> đối tượng dương tính với HLA-B*58:01, cho tỷ lệ mối liên hệ rõ rệt giữa HLA-B*58:01 và dị ứng da<br /> mang alen trong nhóm này là 7,0%. Trong khi nặng do allopurinol (OR = 91,5)(4). Nghiên cứu<br /> đó, toàn bộ 07 đối tượng dị ứng nặng đều dương của chúng tôi được thực hiện tại phía Nam và<br /> tính và cho tỷ lệ mang alen là 100%. Khi so sánh khẳng định được mối liên hệ này trên người Việt<br /> với nhóm dung nạp, có mối liên hệ rõ rệt giữa (OR = 188,7). Mối liên hệ tương tự đã được báo<br /> HLA-B*58:01 và dị ứng da nặng do allopurinol cáo trên người Hán, Thái Lan và Hàn Quốc<br /> với OR = 188,68 (95% CI 9,99-3562,05; p < 0,001), (Bảng 3), vốn được Hội Thấp học Hoa Kỳ (ACR)<br /> độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 100% và xem là ba nhóm chủng tộc nguy cơ cao(10), và<br /> 92,97%, giá trị tiên đoán âm và giá trị tiên đoán việc tầm soát alen trước khi kê toa được chứng<br /> dương lần lượt là 100% và 2,77%. minh có hiệu quả phòng bệnh lẫn hiệu quả chi<br /> Bảng 2. Mối liên hệ giữa kiểu gen HLA-B*58:01 và phí trên lâm sàng(8,11,14,16).<br /> các dạng dị ứng da Trên thế giới, các báo cáo về dị ứng da nhẹ<br /> HLA-B*58:01 do allopurinol còn rất ít. Nghiên cứu của chúng<br /> giá trị<br /> Nhóm N dương tính OR 95% CI<br /> p tôi là khảo sát đầu tiên thực hiện tại Việt Nam và<br /> n %<br /> Nhóm<br /> cho thấy không có mối liên hệ giữa HLA-B*58:01<br /> 128 9 7,0 - - -<br /> dung nạp và dị ứng da nhẹ do allopurinol. Kết quả này<br /> Dị ứng nhẹ 23 2 8,7 1,26 0,12 - 6,72 0,7773 tương đồng với báo cáo tại Hàn Quốc, Úc và Bồ<br /> Dị ứng Đào Nha, không tương đồng với báo cáo tại<br /> 7 7 100 188,68 9,99-3562,05
ADSENSE

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

 

Đồng bộ tài khoản
2=>2