Tỉ lệ mang alen HLA-B*58:01 trên bệnh nhân gout dị ứng da do điều trị Allopurinol

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019<br /> <br /> <br /> TỈ LỆ MANG ALEN HLA-B*58:01 TRÊN BỆNH NHÂN GOUT DỊ ỨNG DA<br /> DO ĐIỀU TRỊ ALLOPURINOL<br /> Đỗ Duy Anh*, Lê Gia Hoàng Linh**, Đỗ Đức Minh**, Mai Phương Thảo***<br /> TÓM TẮT<br /> Đặt vấn đề: Allopurinol đang được sử dụng rộng rãi trong điều trị gout, đồng thời là thuốc hàng đầu gây<br /> dị ứng da nặng với tiên lượng xấu. Biến thể gen HLA-B*58:01 được báo cáo có khả năng dự đoán tình trạng này.<br /> Tuy nhiên độ mạnh của mối liên hệ rất thay đổi, phụ thuộc vào kiểu hình dị ứng và chủng tộc.<br /> Mục tiêu: Xác định tỷ lệ mang alen HLA-B*58:01 trên bệnh nhân gout đang điều trị với allopurinol, và mối<br /> liên hệ của alen với tình trạng dị ứng da nặng và dị ứng da nhẹ do thuốc này.<br /> Đối tượng - Phương pháp: Nghiên cứu cắt ngang mô tả sử dụng kỹ thuật PCR phân tích alen HLA-<br /> B*58:01 trong mẫu máu ngoại vi của 158 đối tượng, bao gồm 128 người dung nạp, 7 người dị ứng nhẹ và 7<br /> người dị ứng nặng với allopurinol.<br /> Kết quả: 100% (7/7) trường hợp dị ứng nặng đều mang alen, trong khi tỷ lệ này ở nhóm dung nạp là<br /> 7,0% (9/128), OR 188,68 (95% CI 9,99-3562,05; p < 0,001). Không tìm thấy mối liên hệ của alen này với dị<br /> ứng da nhẹ.<br /> Kết luận: Nghiên cứu khẳng định mối liên hệ rõ rệt giữa HLA-B*58:01 và dị ứng da nặng do allopurinol<br /> trên người Việt Nam, gợi ý việc tầm soát alen trước khi dùng allopurinol trên bệnh nhân gout sẽ giúp giảm thiểu<br /> biến cố dị ứng nặng do thuốc này gây ra.<br /> Từ khóa: HLA-B*58:01, allopurinol, gout, dị ứng thuốc, dược di truyền học<br /> ABSTRACT<br /> THE PREVALENCE OF ALLELE HLA-B* 58:01 IN VIETNAMESE GOUT PATIENTS WITH<br /> ALLOPURINOL-INDUCED SKIN REACTIONS<br /> Đo Duy Anh, Le Gia Hoang Linh, Đo Đuc Minh, Mai Phuong Thao<br /> * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 23 - No 1- 2019: 80-84<br /> Background: Allopurinol is widely used as an effective treatment in gout and the leading cause of severe<br /> cutaneous adverse drug reactions (SCAR). Recent studies have suggested the potential genetic marker of HLA-<br /> B*58:01 for this life-threatening condition. However, this association is variable depending on clinical phenotypes<br /> and ethnics.<br /> Objectives: This study investigated: (1) the prevalence of HLA-B*58:01 carrier in a Vietnamese gout<br /> patients treated with allopurinol, and (2) the relationship between this allele and allopurinol-induced cutaneous<br /> adverse drug reactions, both mild and severe phenotypes.<br /> Materials and methods: Blood samples of158 gout patients included allopurinol-induced SCAR (n=7),<br /> allopurinol-induced mild cutaneous reactions (n=23) and allopurinol-tolerant patients (n=128) were analyzed<br /> using PCR-SSP technique to detect the allele HLA-B*58:01.<br /> Results: All SCAR patients (100%) carried the HLA-B∗58:01 allele, compared to only 7.0% in the tolerant<br /> group, yielding the odds ratio 188.68 (95% CI = 9.99-3562.05; p < 0.001). No association between mild cutaneous<br /> <br /> *Bộ môn Sinh Lý-Sinh Lý Bệnh-Miễn Dịch Học, trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch,<br /> **Trung tâm Y Sinh Học Phân Tử, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh;<br /> ***Bộ môn Sinh Lý-Sinh Lý Bệnh Miễn Dịch, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh.<br /> <br /> Tác giả liên lạc: TS.BS. Mai Phương Thảo ĐT: 0918329999 Email: drmaithao@ump.edu.vn<br /> <br /> 80<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> reactions and HLA-B*58:01 was established.<br /> Conclusion: A strong association between HLA-B*58:01 and allopurinol-induced SCAR was observed in<br /> Vietnamese population, indicating that screening for this allele in gout patients who will be treated with<br /> allopurinol would be practically helpful in minimizing the risk of SCAR.<br /> Keywords: HLA-B*58:01, allopurinol, gout, drug hypersensitivity, pharmacogenomics<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ tích mối liên hệ của alen với tình trạng dị ứng da<br /> Gout là dạng viêm khớp phổ biến nhất và nặng và dị ứng da nhẹ do thuốc này.<br /> đang có xu hướng gia tăng tại nhiều quốc gia ĐỐITƯỢNG- PHƯƠNG PHÁPNGHIÊNCỨU<br /> trên thế giới(12). Allopurinol là thuốc hạ acid uric Thiết kế nghiên cứu<br /> máu được sử dụng phổ biến nhất trong điều trị Chúng tôi tiến hành nghiên cứu cắt ngang<br /> gout(10), đồng thời cũng là tác nhân hàng đầu gây mô tả có phân tích trên đối tượng mắc bệnh gout<br /> dị ứng da nặng, với tỷ lệ tử vong từ 25 đến được điều trị với allopurinol tại Phòng khám<br /> 30%(3,6,15). Tác giả Hung (2005) đã tìm ra mối liên Viện Gút Thành phố Hồ Chí Minh và khoa Bệnh<br /> hệ chặt chẽ giữa dị ứng da nặng do allopurinol Nhiệt Đới bệnh viện Chợ Rẫy từ 01/10/2017 đến<br /> và alen HLA-B*58:01 trên người Đài Loan(7). Cụ 31/5/2018.<br /> thể, 100% bệnh nhân dị ứng nặng có mang alen Đối tượng<br /> HLA-B*58:01, trong khi tỷ lệ này ở nhóm dung Nghiên cứu chọn vào đối tượng có chẩn<br /> nạp chỉ là 15% (OR 580,3)(7). Các khảo sát trên đoán gout, có thời gian sử dụng allopurinol với<br /> người Trung Quốc, Hồng Kông, Hàn Quốc và liều hiện tại từ 90 ngày trở lên và không ghi<br /> Thái Lan đều cho kết quả tương tự(1,3,9,18), trong nhận phản ứng da, hoặccó thời gian sử dụng<br /> khi nghiên cứu tại Nhật Bản và châu Âu lại cho allopurinol với liều hiện tại dưới 90 ngày và có<br /> tỷ lệ mang alen thấp hơn và mối liên hệ yếu phản ứng da trong khoảng thời gian này. Đối<br /> hơn(5,13,19). Hội Thấp học Hoa Kỳ (ACR) năm 2012 tượng bị loại ra khi có ít nhất một trong các tiêu<br /> khuyến cáo thực hiện tầm soát HLA-B*58:01 trên chí sau đây: (1) sử dụng các loại thuốc khác có<br /> một số chủng tộc nguy cơ cao gồm người Hán, khả năng cao gây dị ứng, (2) từng có khoảng thời<br /> Hàn Quốc và Thái Lan(10). gian sử dụng allopurinol ngắt quãng trước đây,<br /> Tại Việt Nam, tác giả Đỗ Thị Quỳnh Nga (3) không đồng ý tham gia nghiên cứu. Nghiên<br /> cứu áp dụng chọn mẫu thuận tiện với cỡ mẫu tối<br /> (2015) khảo sát 22 trường hợp dị ứng da nặng do<br /> thiểu 150. Các chẩn đoán bệnh lý và thông tin<br /> allopurinol và 75 người khỏe mạnh, cho tỷ lệ<br /> lâm sàng được thu thập dựa trên hồ sơ bệnh án<br /> mang alen lần lượt là 95,5% và 18,7%(4). Kết quả<br /> và sổ khám bệnh của đối tượng.<br /> này bước đầu gợi ý Việt Nam cũng thuộc nhóm<br /> chủng tộc châu Á nguy cơ cao, và việc tầm soát Để phân tích mối liên quan, mẫu nghiên cứu<br /> gen nhằm dự phòng dị ứng da nặng sẽ có hiệu được chia thành 3 nhóm: nhóm“Dung nạp” gồm<br /> quả. Tuy nhiên, hiện chưa có nghiên cứu nào tập các đối tượng không có phản ứng dị ứng,<br /> trung vào bệnh nhân gout vốn là đối tượng nhóm“Dị ứng nhẹ” gồm đối tượng bị dị ứng<br /> thường xuyên được kê toa allopurinol, cũng như không kèm triệu chứng toàn thân, nhóm “Dị<br /> chưa có nghiên cứu khảo sát mối liên hệ giữa ứng nặng” gồm các đối tượng được chẩn đoán<br /> HLA*B58:01 và dị ứng da nhẹ trên người Việt. hội chứng Stevens-Johnson (SJS), hoại tử thượng<br /> Nghiên cứu này được thực hiện nhằm mục tiêu bì độc tính (TEN) hoặc hội chứng phát ban da do<br /> xác định tỷ lệ mang alen HLA-B*58:01 trên bệnh thuốc kèm tăng bạch cầu ái toan và triệu chứng<br /> nhân gout đang điều trị với allopurinol, và phân toàn thân (DRESS).<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 81<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019<br /> <br /> Xác định gen HLA-B*58:01 Haldane khi cần thiết nhằm khắc phục trường<br /> Máu tĩnh mạch ngoại biên của đối tượng hợp b hoặc c trong bảng 2×2 có giá trị bằng 0. Sự<br /> được giữa trong ống chống đông EDTA và đem khác biệt được xem là có ý nghĩa thống kê khi<br /> đến Trung tâm Y Sinh Học Phân Tử, Đại học Y giá trị p hai đuôi < 0,05. Các giá trị tiên đoán âm<br /> Dược Tp. Hồ Chí Minh trong vòng 12 giờ để và dương được tính toán với tần suất dị ứng<br /> phân tích kiểu gen. Nghiên cứu áp dụng kỹ nặng do allopurinol trong nhóm tiếp xúc ước<br /> thuật PCR-SSP sử dụng bộ kit PG5801 của nhà tính là 0,02%(2,17).<br /> sản xuất Pharmigene Inc. (Đài Bắc, Đài Loan) KẾT QUẢ<br /> nhằm xác định sự có mặt của biến thể 58:01 tại Đặc điểm của mẫu nghiên cứu<br /> locus HLA-B nằm trên nhiễm sắc thể số 6. Kết<br /> Có 158 đối tượng tham gia nghiên cứu, gồm<br /> quả gồm “dương tính” (có ít nhất một trong hai<br /> 128 bệnh nhân thuộc nhóm dung nạp, 23 bệnh<br /> alen là HLA-B*58:01) hoặc “âm tính” (không có<br /> nhân thuộc nhóm dị ứng nhẹ và 7 bệnh nhân<br /> alen nào là HLA-B*58:01).<br /> thuộc nhóm dị ứng nặng (Hình 1). Toàn bộ đối<br /> Xử lý và phân tích số liệu tượng đều là người Việt Nam với nam giới<br /> Số liệu được xử lý bằng phần mềm Stata® chiếm đa số (98,7%). Các đặc điểm về dịch tễ<br /> phiên bản 14.0 (StataCorp Inc., Texas, Hoa Kỳ). gồm tuổi, giới tính, dân tộc, liều dùng và thời<br /> Mối liên hệ được đánh giá bằng cách so sánh tỷ gian tiếp xúc với allopurinol, cũng như một số<br /> lệ mang alen của nhóm dị ứng so với nhóm tình trạng bệnh lý đi kèm được trình bày trong<br /> dung nạp thông qua tỷ số odds (OR) và khoảng Bảng 1.<br /> tin cậy 95% (95% CI). OR được hiệu chỉnh<br /> DUNG NẠP<br /> MẪU<br /> (128) DỊ ỨNG NHẸ a<br /> NGHIÊN CỨU<br /> (23)<br /> (N = 158) DỊ ỨNG DA<br /> (30)<br /> DỊ ỨNG NẶNG b<br /> (7)<br /> <br /> Hình 1. Sơ đồ tóm tắt phân nhóm đối tượng trong mẫu nghiên cứu.<br /> a23 đối tượng thuộc nhóm dị ứng nhẹ gồm 16 trường hợp phát ban dạng dát sẩn, 7 trường hợp ngứa da do thuốc;<br /> b7 đối tượng thuộc nhóm dị ứng nặng gồm 6 trường hợp hội chứng Stevens-Johnson, 1 trường hợp hội chứng Stevens-<br /> Johnson chồng lắp với hoại tử thượng bì độc tính.<br /> Bảng 1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu Dị ứng<br /> Dung nạp Dị ứng nhẹ<br /> Đặc điểm nặng<br /> Dị ứng (N = 128) (N = 23)<br /> Dung nạp Dị ứng nhẹ (N = 7)<br /> Đặc điểm nặng<br /> (N = 128) (N = 23) trung vị (min-max)<br /> (N = 7)<br /> Bệnh lý đi kèm, n (%)<br /> Tuổi (năm), trung bình 46,3 43,5 49,0<br /> (min-max) (22 - 74) (26 - 64) (19 - 76) Tăng huyết áp 21 (16,4) 4 (17,4) 3 (42,9)<br /> Giới tính, nam / nữ 128 / 0 23 / 0 5/2 Rối loạn lipid máu 35 (27,3) 12 (52,2) 5 (71,4)<br /> Dân tộc, n (%) Đái tháo đường 5 (3,9) 1 (4,3) 0 (0)<br /> Kinh 128 (100) 22 (95,7) 7 (100) Bệnh mạch vành 2 (1,6) 0 (0) 2 (28,6)<br /> a<br /> Dân tộc khác 0 (0) 1 (4,3) 0 (0) a Có 01 đối tượng dân tộc Khmer thuộc nhóm dị ứng<br /> Liều dùng allopurinol nhẹ; b Theo tiêu chuẩn chọn mẫu của nghiên cứu, đối<br /> 300 300 300<br /> (mg/ngày), trung vị<br /> (150 - 900) (150 - 600) (150 - 600) tượng thuộc nhóm dung nạp sẽ có thời gian tiếp xúc với<br /> (min-max)<br /> allopurinol tối thiểu là 90 ngày, đối tượng thuộc hai<br /> Thời gian tiếp xúc với 260,5 15 18<br /> b<br /> allopurinol (ngày), (92 - 946) (3 - 69) (10 - 25) nhóm dị ứng sẽ có thời gian tiếp xúc với allopurinol<br /> <br /> <br /> <br /> 82<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> không quá 90 ngày. BÀN LUẬN<br /> Tỷ lệ mang alen HLA-B*58:01 Tại Việt Nam, nghiên cứu của tác giả Đỗ Thị<br /> Trong tổng số 128 đối tượng dung nạp, có 09 Quỳnh Nga (2015) tại phía Bắc đã chứng minh<br /> đối tượng dương tính với HLA-B*58:01, cho tỷ lệ mối liên hệ rõ rệt giữa HLA-B*58:01 và dị ứng da<br /> mang alen trong nhóm này là 7,0%. Trong khi nặng do allopurinol (OR = 91,5)(4). Nghiên cứu<br /> đó, toàn bộ 07 đối tượng dị ứng nặng đều dương của chúng tôi được thực hiện tại phía Nam và<br /> tính và cho tỷ lệ mang alen là 100%. Khi so sánh khẳng định được mối liên hệ này trên người Việt<br /> với nhóm dung nạp, có mối liên hệ rõ rệt giữa (OR = 188,7). Mối liên hệ tương tự đã được báo<br /> HLA-B*58:01 và dị ứng da nặng do allopurinol cáo trên người Hán, Thái Lan và Hàn Quốc<br /> với OR = 188,68 (95% CI 9,99-3562,05; p < 0,001), (Bảng 3), vốn được Hội Thấp học Hoa Kỳ (ACR)<br /> độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 100% và xem là ba nhóm chủng tộc nguy cơ cao(10), và<br /> 92,97%, giá trị tiên đoán âm và giá trị tiên đoán việc tầm soát alen trước khi kê toa được chứng<br /> dương lần lượt là 100% và 2,77%. minh có hiệu quả phòng bệnh lẫn hiệu quả chi<br /> Bảng 2. Mối liên hệ giữa kiểu gen HLA-B*58:01 và phí trên lâm sàng(8,11,14,16).<br /> các dạng dị ứng da Trên thế giới, các báo cáo về dị ứng da nhẹ<br /> HLA-B*58:01 do allopurinol còn rất ít. Nghiên cứu của chúng<br /> giá trị<br /> Nhóm N dương tính OR 95% CI<br /> p tôi là khảo sát đầu tiên thực hiện tại Việt Nam và<br /> n %<br /> Nhóm<br /> cho thấy không có mối liên hệ giữa HLA-B*58:01<br /> 128 9 7,0 - - -<br /> dung nạp và dị ứng da nhẹ do allopurinol. Kết quả này<br /> Dị ứng nhẹ 23 2 8,7 1,26 0,12 - 6,72 0,7773 tương đồng với báo cáo tại Hàn Quốc, Úc và Bồ<br /> Dị ứng Đào Nha, không tương đồng với báo cáo tại<br /> 7 7 100 188,68 9,99-3562,05