Tính đa hình của các gene Cytochrome P450 quan trọng ở người Kinh tại Thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:9

Thêm vào BST

Báo xấu

3
lượt xem 1
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Cytochrome P450 thuộc hệ enzyme có chức năng oxy hóa và khử các loại thuốc tại gan. Các enzyme này tham gia vào giai đoạn đầu tiên của quá trình chuyển hóa thuốc và đóng vai trò quan trọng trong việc đào thải thuốc khỏi gan. Nghiên cứu này cung cấp bảng phân tích về sự đa hình di truyền của một số gene CYP450 quan trọng trong chuyển hoá thuốc ở người Kinh Việt Nam tại Thành phố Hồ Chí Minh.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Tính đa hình của các gene Cytochrome P450 quan trọng ở người Kinh tại Thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam

Nghiên cứu Y học Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh;28(5):49-57 ISSN: 1859-1779 https://doi.org/10.32895/hcjm.m.2025.05.07 Tính đa hình của các gene Cytochrome P450 quan trọng ở người Kinh tại Thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam Tống Thị Hằng1,2, Phan Võ Thu Nga1,2, Nguyễn Hoàng Khuê Tú1,2, Lê Thị Lý1,2,* 1 Khoa Công nghệ Sinh học, Trường Đại học Quốc tế, Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam 2 Đại học Quốc Gia thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam Tóm tắt Mục tiêu: Cytochrome P450 thuộc hệ enzyme có chức năng oxy hóa và khử các loại thuốc tại gan. Các enzyme này tham gia vào giai đoạn đầu tiên của quá trình chuyển hóa thuốc và đóng vai trò quan trọng trong việc đào thải thuốc khỏi gan. Các gene CYP450 có tính biến dị cao và nhiều biến dị có khả năng tác động mạnh mẽ đến quá trình chuyển hóa nhiều loại thuốc khác nhau trong điều trị lâm sàng. Nghiên cứu này cung cấp bảng phân tích về sự đa hình di truyền của một số gene CYP450 quan trọng trong chuyển hoá thuốc ở người Kinh Việt Nam tại Thành phố Hồ Chí Minh. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu được thực hiện trên 100 tình nguyện viên khỏe mạnh, từ 18 tuổi trở lên, với tỷ lệ giới tính 1:1 và không mắc bệnh mạn tính tại thời điểm nghiên cứu. Tất cả các đối tượng tham gia xác nhận nguồn gốc người Kinh của mình thông qua bảng câu hỏi tự trả lời. DNA của các tình nguyện viên được thu thập và giải trình tự tại các vùng mục tiêu của các gene CYP450 quan trọng. Các trình tự này được phân tích để đánh giá đa hình di truyền. Kết quả: 15 gene CYP450 có ảnh hưởng mạnh mẽ đến quá trình chuyển hóa thuốc đã được chọn để phân tích. Vùng mã hóa của các gene này có 107 biến dị, trong đó 1 biến dị được xác định là mới. Nhiều biến dị ở vùng mã hoá gene CYP450 có liên quan đến các sự thay đổi chuyển hoá thuốc. Dữ liệu cung cấp thông tin về sự phân bố các biến dị ở người Kinh đồng thời tập trung vào các biến dị gây ảnh hưởng mạnh đến việc sử dụng một số loại thuốc. Kết luận: Tính đa hình di truyền của các gene CYP450 quan trọng đã được xác định, đồng thời bổ sung lưu ý về các biến dị quan trọng tác động đến chuyển hoá thuốc trong nghiên cứu lâm sàng và thực hành sử dụng thuốc. Từ khóa: di truyền hệ gene dược; người Kinh; các biến dị quan trọng Ngày nhận bài: 27-03-2025 / Ngày chấp nhận đăng bài: 24-04-2025 / Ngày đăng bài: 05-05-2025 *Tác giả liên hệ: Lê Thị Lý. Khoa Công nghệ Sinh học, Trường Đại học Quốc tế, Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam. E-mail: ly.le@hcmiu.edu.vn © 2025 Bản quyền thuộc về Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh. https://www.tapchiyhoctphcm.vn 49
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh * Tập 28 * Số 5* 2025 Abstract GENETIC POLYMORPHISM OF SOME IMPORTANT CYTOCHROME P450 GENES IN VIETNAMESE KINH PEOPLE FROM HO CHI MINH CITY Tong Thi Hang, Phan Vo Thu Nga, Nguyen Hoang Khue Tu, Le Thi Ly Objective: Cytochrome P450s belong to the superfamily enzymes that mostly function in oxidation and reduction of drug in liver cells. These enzymes participate in the very first stages of drug metabolism and play an important role in drug clearance from the liver. Genes CYP450 are highly variable and many of them have strong clinical impact on metabolism of numerous drugs. This study provides the panel of genetic variation in some clinically important CYP450 genes from Vietnamese Kinh people. Methods: The study was conducted on 100 healthy adult volunteers from 18 to 47 years of age without any chronic disease at the time of study, and the sampling protocol were specified at gender ratio of 1:1. All participants confirmed their ethnicity through the self-respond questionnaire. DNAs of volunteers were collected and sequenced at the target regions for important CYP450 genes. Sequences were analyzed for genetic polymorphism. Results: 15 CYP450 genes of whom having had high impact on drug metabolism were selected for analysis. From the coding region of these genes, we obtained 107 variants, in which 1 variant was determined novel. Many variants were found to be associated with certain metabolism problems, raising concern in several drug uses. Conclusions: The genetic polymorphism of important CYP450 genes was obtained from the dataset, marking the notable gap clinical research and drug use. Keywords: pharmacogenomic; CYP450; Kinh people; very important pharmacogenes 1. ĐẶT VẤN ĐỀ thể tham gia nhiều con đường oxy hóa - khử các thuốc khác nhau, chẳng hạn như CYP2C19 (tham gia 59 con đường chuyển hoá thuốc), CYP2C9 (59 con đường), CYP2D6 (68 Hệ enzyme Cytochrome P450 (CYP450) gồm các con đường), v.v.. Sự liên quan chặt chẽ giữa biến dị di truyền enzyme chủ yếu tham gia vào pha I của quá trình chuyển hóa và chuyển hóa thuốc cho thấy các enzyme này là những yếu các chất lạ đưa vào cơ thể. Ở người, có 57 enzyme CYP450 tố quan trọng cần được quan tâm trong hoạt động ứng dụng được xác định là có chức năng tiềm năng, trong đó các lâm sàng. Do đó, đối với nhóm biến dị gene hay nhóm thuốc enzyme thuộc họ CYP1, CYP2 và CYP3 chịu trách nhiệm liên quan, xét nghiệm di truyền cần được thực hiện đối với chuyển hóa hơn 80% các loại thuốc sử dụng trong lâm sàng các biến dị chỉ thị trước khi kê toa thuốc. [1]. Các enzyme phân bố nhiều nhất trong gan được xác định bao gồm CYP1A2 (13%), CYP2A6 (4%), CYP2C (20%), Cơ sở Dữ liệu về Dược lý Gen (PharmGKB: CYP2D6 (2%), CYP2E1 (7%) và CYP3A4 (30%) [2]. Sự https://www.pharmgkb.org) thu thập và tóm tắt bằng chứng thay đổi về đặc điểm sinh lý và khác biệt về di truyền có thể về các tác động dược lý của gene, đồng thời phân loại mức thay đổi hoạt động của các enzyme này [3-6]. Các biến dị độ tác động trên lâm sàng. Mức độ 1 (Level 1 – bao gồm 1A trong enzyme CYP ảnh hưởng đến hoạt động, độ an toàn, và 1B) biểu thị sự kết hợp chặt chẽ giữa việc chuyển hoá sinh khả dụng và khả năng kháng thuốc [7]. thuốc và biến dị di truyền, với các bằng chứng rõ rệt từ các tài liệu công bố và cảnh báo lâm sàng. Mức độ 2 gợi ý mối Đa hình di truyền của các gen CYP450 đã được nghiên liên quan giữa biến dị và hệ quả sử dụng thuốc. Mức độ 3 cứu trong nhiều thập kỷ qua. Các bằng chứng thu thập được mô tả có sự liên quan giữa biến dị và thuốc với các bằng đã chỉ ra mối liên hệ giữa sự biến đổi gen CYP và quá trình chứng không đủ mạnh. Dựa vào dữ liệu này, PharmGKB lập chuyển hóa thuốc ở pha I. Các enzyme hoạt động tích cực có 50 | https://www.tapchiyhoctphcm.vn https://doi.org/10.32895/hcjm.m.2025.05.07
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh * Tập 28 * Số 5 * 2025 danh sách các gen liên quan đến các vấn đề lâm sàng. Danh 2.2. Phương pháp nghiên cứu sách các yếu tố gây đáp ứng thuốc bao gồm các gen CYP, 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu HLA và các gen liên quan đến sự chuyển hóa, vận chuyển và Nghiên cứu cắt ngang. đào thải thuốc khác. Các gen CYP ở nhóm Mức độ 1 gồm các gene quan trọng liên quan đến dược lý như CYP2A6, 2.2.2. Cỡ mẫu CYP2B6, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, Cỡ mẫu của nghiên cứu được tham khảo từ dự án 1000 hệ CYP3A5 và CYP4F2. gen người [12]. Phân bố các biến dị gene CYP trong các nhóm chủng tộc 2.2.3. Phương pháp thực hiện khác nhau phản ánh khả năng chuyển hoá của enzyme đối với thuốc nhất định ở mức độ quần thể. Một số biến dị phổ Trước khi tiến hành lấy mẫu, tất cả các đối tượng tham gia biến hơn trong một nhóm chủng tộc này nhưng lại ít phổ biến được cung cấp thông tin ngắn gọn về dự án và quy trình lấy hơn ở nhóm khác. Do đó, dữ liệu phân bố di truyền cần được mẫu máu cùng với bản cam kết đồng ý tham gia. Các mẫu tạo ra cho từng nhóm chủng tộc. Nghiên cứu về gene CYP ở máu ngoại vi thu từ người tham gia nghiên cứu được bảo Việt Nam đang tập trung khảo sát và đánh giá các gene quan quản trong ống EDTA ở -80oC cho đến khi tách chiết DNA. trọng đã được chứng minh là có tham gia vào nhiều con Tách chiết DNA và Giải trình tự đường chuyển hoá thuốc và tác động mạnh mẽ đến phản ứng DNA từ người tham gia được tách chiết từ máu ngoại vi thuốc như CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, bằng bộ kit QIAamp DNA Blood Mini Kit (Qiagen, GmbH, CYP3A4 và CYP4F2 [8-11]. Nghiên cứu này nhằm mục Đức) theo quy trình của nhà sản xuất. Hàm lượng và độ phân đích cung cấp dữ liệu phân tích về các biến dị di truyền của mảnh của DNA được kiểm tra bằng phương pháp điện di gene CYP được công nhận là quan trọng đối với quá trình agarose và phương pháp quang phổ. Các mẫu DNA có nồng chuyển hóa thuốc. Ngoài danh sách các enzyme được độ tối thiểu 50 ng/µl và tỷ lệ hấp thụ A260/A280 từ 1,8 đến khuyến nghị bởi PharmGKB cho các gene CYP quan trọng 2 đạt tiêu chuẩn cho việc giải trình tự. Mẫu DNA bộ gene ở trên, các enzyme CYP khác ở mức độ 2 và 3 về bằng chứng trước hết được khuếch đại bằng phản ứng multiplex PCR tại lâm sàng cũng được phân tích trong nghiên cứu này nâng các vùng mã hoá của 15 gene CYP mục tiêu. Sản phẩm PCR tổng số gene được phân tích là 15 gene. được gắn barcode để đánh dấu từng cá thể, sau đó được tinh sạch và giải trình tự 2 chiều sử dụng kit MiSeq Reagent Kit v2 (Illumina, San Diego, CA, Hoa Kỳ) trên thiết bị giải trình 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP tự thế hệ mới bench top next generation sequencer, với sản NGHIÊN CỨU phẩm dầu ra 2x250 bp. 2.1. Đối tượng nghiên cứu Phân tích biến dị Những người khỏe mạnh (từ 18 tuổi trở lên) được tuyển Các đoạn đọc ngắn khoảng 250 bp từ máy giải trình tự chọn ngẫu nhiên từ cộng đồng dân cư Việt Nam tại Thành được điều chỉnh để loại bỏ các đoạn adapter, sau đó được so phố Hồ Chí Minh với tỉ lệ nam:nữ là 1:1. sánh với bộ gene tham chiếu của người phiên bản Hg38 [13] bằng công cụ Burrows-Wheeler Aligner (0.7.17), tiếp theo là 2.1.1. Tiêu chuẩn chọn phát hiện biến dị theo quy trình tìm biến dị Genome Analysis Nguồn gốc người Kinh của các đối tượng tham gia được Toolkits (GATK 4.2, Broad Institute) và hiệu chỉnh biến dị xác định thông qua bảng câu hỏi tự khai. (VQSR – variant quality score recalibration). Các biến dị tìm 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ được sau đó được đối chiếu với cơ sở dữ liệu là Ensembl/GENCODE để xác định loại dịch mã và kiểu hình. Các đối tượng không đủ tiêu chuẩn bao gồm: không đủ SIFT (Sorting Intolerant from Tolerant) và PolyPhen2 thông tin nguồn gốc, có bệnh mãn tính, đang dùng thuốc và (Polymorphism Phenotyping) được sử dụng để dự đoán tác có các phản ứng phụ … động của biến dị lên chức năng protein. Để xử lý các biến dị lưu trong các tập tin (vcf) và tính toán giá trị khoảng cách di https://doi.org/10.32895/hcjm.m.2025.05.07 https://www.tapchiyhoctphcm.vn | 51
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh * Tập 28 * Số 5* 2025 truyền theo cặp (Fst) giữa các quần thể, chúng tôi sử dụng (lần lượt 11 và 13 biến dị) đồng thời có số lượng cao nhất các các bộ công cụ từ Bcftools (1.10.2) và vcftools (0.1.16) biến dị có mức độ tác động lâm sàng cấp độ 1. Tác động của [14,15]. Các công cụ phân tích biến dị và vẽ biểu đồ bao gồm các biến dị này lên chuyển hoá thuốc được tổng hợp trong plink (1.9), PGDSpider-3 và phần mềm R (R Foundation for Bảng 2. Statistical Computing, Vienna, Austria, www.R-project.org) [16,17]. 3.3. Phân tích thống kê 2.2.4. Xử lý và phân tích dữ liệu Tần số alen của các biến dị quan trọng được so sánh với tần số alen cùng biến dị của 26 quần thể từ dữ liệu 1000 bộ gen Phân bố của các alen được so sánh giữa quần thể người người bao gồm: CHB (Người Hán ở Bắc Kinh, Trung Quốc), Kinh và các quần thể khác từ dự án 1000 bộ gen người được CHS (Người Hán miền Nam Trung Quốc), CDX (Người Đài so sánh bằng phép kiểm định Chi bình phương và kiểm định ở Xishuangbanna, Trung Quốc), JPT (Người Nhật ở Tokyo, chính xác Fisher trên Excel và SPSS (Microsoft) [18]. Nhật Bản), CEU (Cư dân Utah có tổ tiên Bắc và Tây Âu), TSI Ngưỡng ý nghĩa thống kê được đặt là p
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh * Tập 28 * Số 5 * 2025 Số các biến dị quan trọng trong lâm sàng Nhiễm sắc thể Gene Tổng số biến dị Mức 1 Mức 2 Mức 3 CYP19A1 6 2 15 CYP1A1 7 1 CYP1A2 3 1 CYP4F2 12 1 1 19 CYP2A6 13 3 2 CYP2B6 7 2 1 22 CYP2D6 3 1 13 2 15 15 gene Tống số: 107 Tổng số: 30 Bảng 2: Các biến dị có ảnh hưởng nghiêm trọng ở các gene CYP nghiên cứu Mức Tấn số Thay đổi Gene Vị trí Biến dị Thuốc* Kiểu hình* độ alen trình tự Imipramine, dexlansoprazole, Clopidogrel, voriconazole, Chuyển hoá, citalopram, lansoprazole, động dược, Hiệu 10:94780653 rs4986893 1a 0.0142 tgG/tgA lực, Gây độc omeprazole, pantoprazole sertraline, escitalopram, clomipramine, amitriptyline Clopidogrel, voriconazole, citalopram, lansoprazole, Chuyển hoá, sertraline, doxepin, escitalopram, 10:94781859 rs4244285 1a 0.2214 ccG/ccA động dược, Hiệu clomipramine, amitriptyline, lực, Gây độc CYP2C19 pantoprazole, imipramine, dexlansoprazole. 10:94781944 rs375781227 1a Gac/Aac clopidogrel, omiprazol Chuyển hoá Clopidogrel, voriconazole, citalopram, lansoprazole, Chuyển hoá, pantoprazole, citalopram, động dược, Hiệu 10:94842866 rs3758581 1a 0.9515 Att/Gtt sertraline, doxepin, escitalopram, lực, Gây độc clomipramine, amitriptyline, pantoprazole, imipramine, dexlansoprazole, trimipramine Hiệu lực, Gây 10:94852738 rs56337013 1a - Cgg/Tgg Clopidogrel độc Phenyltoin, meloxicam, celecoxib, 10:94941958 rs72558187 1a 0.0006 cTt/cCt Chuyển hoá lornoxicam Piroxicam, phenytoin, lornoxicam, Chuyển hoá, CYP2C9 ibuprofen, fluvastatin, tenoxicam, động dược, Hiệu 10:94981296 rs1057910 1a 0.0485 Att/Ctt warfarin, celecoxib, flurbiprofen, lực, Gây độc meloxicam, siponimod Warfarin, acetocoumarol Liều lượng CYP4F2 19:15879621 rs2108622 1a 0.2368 Gtg/Atg Wafarin Liều lượng 19:40844759 rs1809810 1b 0.0136 tAc/tTc Nicotine Chuyển hoá CYP2A6 19:40847036 rs28399447 1b 0.0571 Tct/Cct Nicotine Chuyển hoá 19:40848293 rs199916117 1b 0.003 Aag/Gag Nicotine Chuyển hoá 19:40991369 rs8192709 1a 0.0475 Cgc/Tgc Enfavirenz Gây độc CYP2B6 Chuyển hoá, 19:41006936 rs3745274 1a 0.3157 caG/caT Enfavirenz, sertraline gây độc *Thuốc và kiểu hình chuyển hoá được tham khảo trên PharmGKB (https://www.pharmgkb.org/) https://doi.org/10.32895/hcjm.m.2025.05.07 https://www.tapchiyhoctphcm.vn | 53
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh * Tập 28 * Số 5* 2025 Bảng 3. Giá trị p của phép kiểm định so sánh tần số alen giữa người Kinh và 26 quần thể trên thế giới từ dữ liệu 1000 hệ gene người gene Vị trí rs acb asw beb cdx ceu chb chs clm esn 10:94780 rs49868 0.3621 0.1353 0.8527 0.7066 0.0373 0.0265 0.0073 0.0075 0.0073 653 93 25 16 98 27 10:94781 rs42442 0.0146 0.0176 0.1073 0.7625 0.0025 0.0601 0.0240 0.0002 0.3078 CYP2 859 85 2 46 61 32 95 02 7 36 92 C19 10:94842 rs37585 0.0005 0.9201 0.0536 0.31113 0.3289 0.0648 0.2155 0.7126 0.0609 866 81 03 99 08 1 12 51 10:94941 rs725581 0.3265 0.4340 0.3530 0.9589 0.3191 0.3316 0.31913 0.4926 0.4878 CYP2 958 87 7 73 91 59 34 54 4 C9 10:94981 rs105791 0.0005 0.9201 0.0536 0.4393 0.3289 0.0648 0.2155 0.7126 0.0609 296 0 03 99 08 17 12 51 CYP4F 19:15879 rs21086 0.1507 0.0943 6.02E- 0.3873 0.0419 0.1717 0.3595 0.0055 0.0001 2 621 22 8 19 08 96 47 45 16 89 04 19:40844 rs180981 0.8353 0.9525 0.1231 0.302 0.6857 0.214 0.4391 2013 0.0603 759 0 54 04 CYP2 19:40847 rs28399 0.248 0.2918 0.2522 0.624 0.2481 0.6814 0.3613 0.2488 0.2481 A6 036 447 4 19:40848 rs199916 0.3241 0.4317 0.3506 0.9646 0.3166 0.3292 0.3166 0.1223 0.373 293 117 3 57 67 4 99 21 99 19:40991 rs819270 0.5613 0.5075 0.8799 0.6462 0.1070 0.2746 0.7314 0.01114 0.14181 CYP2B 369 9 02 91 46 68 15 47 07 4 6 19:41006 rs37452 0.0015 0.0198 0.0048 0.0367 0.2994 0.0676 0.0547 0.0038 0.0001 936 74 2 34 14 1 69 53 66 25 1 gene Vị trí rs fin gbr gih gwd ibs itu jpt khv lwk 10:94780 rs49868 0.1597 0.9836 0.0073 0.0077 0.0186 0.0022 0.0028 0.0191 0.105 653 93 14 31 CYP2 10:94781 rs42442 0.439 0.0087 0.0755 0.0019 0.0070 0.0078 0.1073 0.4588 0.37011 C19 859 85 031 97 66 84 43 51 66 23 8 10:94842 rs37585 0.2763 0.0553 8.25E- 0.0145 0.0015 0.2229 0.5576 0.0216 0.0609 866 81 93 18 05 17 44 63 73 10:94941 rs725581 0.3191 0.3394 0.9778 0.9943 0.31913 0.4926 0.4695 0.4808 0.495 CYP2 958 87 34 81 19 15 4 C9 10:94981 rs105791 0.1257 0.0342 8.25E- 0.0093 0.0015 0.5576 0.0216 0.7458 0.0609 296 0 07 74 05 23 44 73 CYP4F 19:15879 rs21086 0.2293 0.0046 2.52E- 0.0013 1.14E- 1.31E- 0.0959 0.1484 0.11932 2 621 22 97 11 09 14 05 07 37 69 5 19:40844 rs180981 0.9156 0.7821 0.7476 0.7181 0.1879 0.7139 0.4371 0.4477 0.4477 759 0 17 51 CYP2 19:40847 rs28399 0.9901 0.2481 0.2497 0.1186 0.1027 0.1119 0.1204 0.1169 0.2481 A6 036 447 04 19:40848 rs199916 0.3166 0.3370 0.5913 0.3166 0.3166 0.4901 0.467 0.4806 0.4925 293 117 99 51 79 99 99 19:40991 rs819270 0.8298 0.6716 0.2933 0.7498 0.8221 0.3032 0.4149 0.3188 0.3188 CYP2B 369 9 87 86 98 76 29 18 85 45 45 6 19:41006 rs37452 0.0568 0.9713 0.0002 0.0062 0.5120 0.0058 0.7881 0.8104 0.0058 936 74 35 83 36 42 16 48 46 65 95 54 | https://www.tapchiyhoctphcm.vn https://doi.org/10.32895/hcjm.m.2025.05.07
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh * Tập 28 * Số 5 * 2025 gene Vị trí rs msl mxl pel pjl pul tsi stu yri 10:947806 rs498689 0.14406 0.11831 0.0086 0.0247 0.0086 0.0031 0.0028 0.0027 53 3 7 6 CYP2C 10:947818 rs424428 0.0868 0.0058 6.63E- 0.0420 0.00118 2.17E- 0.0005 0.0359 19 59 5 58 78 07 72 7 05 55 92 10:948428 0.91761 0.00146 0.61734 0.0093 0.0040 rs3758581 0.0644 0.4582 0.0244 66 7 8 6 23 79 10:949419 rs7255818 0.3559 0.4230 0.3559 0.3265 0.4902 0.4808 0.495 0.4808 CYP2C 58 7 01 03 01 69 9 10:949812 0.91761 0.0024 0.3199 0.0093 0.00251 rs1057910 0.0644 0.4582 0.0244 96 7 61 9 23 8 CYP4F 19:158796 rs210862 0.10019 0.0595 0.19506 5.78E- 0.0029 6.16E- 1.55E- 0.0003 2 21 2 6 88 3 07 61 05 08 3 19:408447 0.8474 0.7548 rs1809810 0.6897 0.7488 0.717 0.7139 0.7192 0.0504 59 72 89 CYP2A 19:408470 rs283994 0.2529 0.284 0.2529 0.2484 0.1169 0.1119 0.1204 0.1103 6 36 47 19:408482 rs1999161 0.3534 0.4206 0.3534 0.32413 0.4877 0.4806 0.4925 0.4783 93 17 8 66 8 5 19:409913 rs819270 0.3559 0.07196 0.0580 0.52414 0.7667 0.3358 0.5874 0.66801 CYP2B 69 9 28 8 68 4 95 61 23 5 6 19:410069 rs374527 0.01085 0.10868 4.58E- 0.00216 0.01157 0.0003 0.0002 0.10259 36 4 4 5 06 6 2 82 07 Giá trị p có ý nghĩa thống kê được tô đậm, giá trị có gạch chân được tính trên phép kiểm định chính xác Fisher. Tên viết tắt của quần thể được diễn giải trong phần “Phân tích thống kê” 4. BÀN LUẬN protein hoặc tăng sự phân hủy protein [19]. Do đó, mức enzyme không đủ để chuyển đổi vitamin K thành sản phẩm trong con đường chuyển hóa thuốc chống đông máu là CYP450 là các enzyme quan trọng trong quá trình chuyển warfarin. Việc điều chỉnh liều lượng warfarin cần được chú ý hóa thuốc giai đoạn I, do đó sự biến đổi hoạt động của các đối với những người mang biến dị này. Sự khác biệt đáng kể enzyme này sẽ ảnh hưởng trực tiếp đến phản ứng chuyển đổi về phân bố biến dị này giữa người Kinh và các nhóm khác cho thuốc thành các chất chuyển hóa trung gian. Vì vậy, các gene thấy cần có việc điều chỉnh liều lượng để phù hợp với từng mã hóa cho enzyme này rất quan trọng. Chúng tôi tập trung quần thể khi sử dụng warfarin. nghiên cứu sự phân bố các alen CYP ở người Kinh Việt Nam, đặc biệt là sự phân bố của các alen quan trọng trong chuyển hoá thuốc trong quần thể. Có 13 biến dị quan trọng được tìm 5. KẾT LUẬN thấy ở người Kinh nằm trong danh sách cảnh báo cấp độ cao nhất do FDA phê duyệt [7]. PharmGKB đã tóm tắt bằng chứng Dữ liệu về sự phân bố các biến dị CYP được thành lập cho và đề xuất việc kiểm tra di truyền trước khi sử dụng thuốc đối người Kinh Việt Nam. Nhiều biến dị quan trọng đã được thu với các biến dị này. thập. Phân tích thống kê về sự phân bố của các biến dị khi so Các alen chính của CYP450 có phân bố tương tự với quần sánh với 26 quần thể trên thế giới cho thấy sự tương đồng cao thể thế giới trong các kiểm định so sánh. Do đó, cảnh báo giữa người Kinh và các nhóm khác. Đặc biệt, cần lưu ý đến tương tự nên được áp dụng như khuyến cáo trong Bảng các alen CYP4F2 rs2108622 liên quan đến việc điều chỉnh liều dấu ấn sinh học của FDA và cảnh báo lâm sàng trong thực lượng thuốc chống đông máu như warfarin. hành. Alen khác biệt nhất nằm ở gene CYP4F2 (rs2108622). Biến dị này được xác định là làm thay đổi hàm lượng protein Lời cảm ơn enzyme, nguyên nhân có thể do làm giảm tốc độ dịch mã Chúng tôi cảm ơn tất cả các các cá nhân tham gia cho mẫu https://doi.org/10.32895/hcjm.m.2025.05.07 https://www.tapchiyhoctphcm.vn | 55
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh * Tập 28 * Số 5* 2025 cho nghiên cứu; cảm ơn Tiến sỹ Koya Fukunaga and Tiến sỹ TÀI LIỆU THAM KHẢO Taishi Mushiroda thuộc Laboratory for Pharmacogenomics, Riken Center for Integrative Medical Sciences (Yokohama, 1. Zhao M, Ma J, Li M, Zhang Y, Jiang B, Zhao X, et al. Japan) cho việc cung cấp dịch vụ giải trình tự trong khuôn Cytochrome P450 Enzymes and Drug Metabolism in khổ dự án SEAPharm. Humans. Int J Mol Sci. 2021;22(23):12808. 2. Shimada T, Yamazaki H, Mimura M, et al. Nguồn tài trợ Interindividual variations in human liver cytochrome P- Nghiên cứu nhận được kinh phí tài trợ từ Đại học Quốc gia 450 enzymes involved in the oxidation of drugs, Thành phố Hồ Chí Minh với Mã số GEN2019-28-01/HD- carcinogens and toxic chemicals: studies with liver KHCN, Quỹ nghiên cứu Thái Lan cho kinh phí giải trình tự. microsomes of 30 Japanese and 30 Caucasians. J Pharmacol Exp Ther. 1994;270(1):414-23. Xung đột lợi ích 3. Hermans JJ, Thijssen HH. Human liver microsomal metabolism of the enantiomers of warfarin and Không có xung đột lợi ích tiềm ẩn nào liên quan đến bài viết acenocoumarol: P450 isozyme diversity determines the này được báo cáo. differences in their pharmacokinetics. Br J Pharmacol. 1993;110(1):482-90. ORCID 4. Teichert M, Eijgelsheim M, Rivadeneira F, Uitterlinden Tống Thị Hằng AG, van Schaik RH, Hofman A, et al. A genome-wide https://orcid.org/0000-0002-6904-1172 association study of acenocoumarol maintenance dosage. Hum Mol Genet. 2009;18(19):3758-68. Đóng góp của các tác giả 5. Ryu S, Park S, Lee JH, Kim YR, Na HS, Lim HS, et al. Ý tưởng nghiên cứu: Lê Thị Lý A Study on CYP2C19 and CYP2D6 Polymorphic Effects on Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Đề cương và phương pháp nghiên cứu: Tống Thị Hằng, Lê Amitriptyline in Healthy Koreans. Clin Transl Sci. Thị Lý 2017;10(2):93-101. Thu thập dữ liệu: Tống Thị Hằng 6. Ring BJ, Gillespie JS, Eckstein JA, Wrighton SA. Giám sát nghiên cứu: Lê Thị Lý, Nguyễn Hoàng Khuê Tú Identification of the human cytochromes P450 responsible for atomoxetine metabolism. Drug Metab Quản lý dữ liệu: Tống Thị Hăng, Lê Thị Lý Dispos. 2002;30(3):319-23. Phân tích dữ liệu: Tống Thị Hằng, Phan Võ Thu Nga 7. FDA. Table of Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labeling. 2024;https://www.fda.gov/drugs/science- Viết bản thảo đầu tiên: Tống Thị Hằng and-research-drugs/table-pharmacogenomic- Góp ý bản thảo và đồng ý cho đăng bài: Lê Thị Lý, Nguyễn biomarkers-drug-labeling. Hoàng Khuê Tú 8. Veiga MI, Asimus S, Ferreira PE, Martins JP, Cavaco I, Ribeiro V, et al. Pharmacogenomics of CYP2A6, Cung cấp dữ liệu và thông tin nghiên cứu CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5 Tác giả liên hệ sẽ cung cấp dữ liệu nếu có yêu cầu từ Ban and MDR1 in Vietnam. Eur J Clin Pharmacol. 2009;65(4):355-63. biên tập. 9. Vu NP, Nguyen TD, Nguyen BH, Nguyen DT, Nong HV, Nguyen HH. Copy number variations of Chấp thuận của Hội đồng Đạo đức cytochrome P450 genes in Kinh Vietnamese. Asian Nghiên cứu đã được thông qua Hội đồng Đạo đức trong Biomed (Res Rev News). 2023;17(2):84-92. nghiên cứu Y sinh học của Đại học Quốc gia Thành phố Hồ 10. Hoang DT, Hiep TV, Thi Phuong Nguyen T, Nhung Chí Minh, số 2032/ĐHQG-KHCN ngày 23/10/2018. HTM, Tran KT, Vinh LS. Exploring the Kinh 56 | https://www.tapchiyhoctphcm.vn https://doi.org/10.32895/hcjm.m.2025.05.07
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh * Tập 28 * Số 5 * 2025 Vietnamese genomic database for the polymorphisms of the P450 genes towards precision public health. Ann Hum Biol. 2022;49(2):152-5. 11. Pham Ngoc Ha NPT, Trinh Thi Xuan, Truong Nam Hai, Tran Dang Hung, Nguyen Cuong. In Silico Study Of Cytochrome P450 Alleles And Phenotypic Distribution In Vietnamese Population. Vietnam Journal of Biotechnology. 2022;20(2):197-212. 12. Genomes Project C, Auton A, Brooks LD, Durbin RM, Garrison EP, et al. A global reference for human genetic variation. Nature. 2015;526(7571):68-74. 13. Consortium GR. Human genome vesions. 14. Danecek P, Bonfield JK, Liddle J, Marshall J, Ohan V, Pollard MO, et al. Twelve years of SAMtools and BCFtools. Gigascience. 2021;10(2):1-4. 15. Danecek P, Auton A, Abecasis G, Albers CA, Banks E, DePristo MA, et al. The variant call format and VCFtools. Bioinformatics. 2011;27(15):2156-8. 16. Chang CC. Data Management and Summary Statistics with PLINK. Methods Mol Biol. 2020;2090:49-65. 17. Lischer HE, Excoffier L. PGDSpider: an automated data conversion tool for connecting population genetics and genomics programs. Bioinformatics. 2012;28(2):298-9. 18. Byrska-Bishop M, Evani US, Zhao X, Basile AO, Abel HJ, et al. High-coverage whole-genome sequencing of the expanded 1000 Genomes Project cohort including 602 trios. Cell. 2022;185(18):3426-40e19. 19. McDonald MG, Rieder MJ, Nakano M, Hsia CK, Rettie AE. CYP4F2 is a vitamin K1 oxidase: An explanation for altered warfarin dose in carriers of the V433M variant. Mol Pharmacol. 2009;75(6):1337-46. https://doi.org/10.32895/hcjm.m.2025.05.07 https://www.tapchiyhoctphcm.vn | 57