Tối ưu hóa phản ứng tổng hợp sulfasalazin

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019<br /> <br /> <br /> TỐI ƯU HOÁ PHẢN ỨNG TỔNG HỢP SULFASALAZIN<br /> La Ngọc Vân*, Trương Văn Đạt*, Trần Thành Đạo*<br /> <br /> TÓMTẮT<br /> Mở đầu – mục tiêu: Bệnh viêm ruột, một trong những bệnh về đường tiêu hóa, hiện nay đang có xu<br /> hướng tăng. Sulfasalazin (Salicylazosulfapyridin), ban đầu được sử dụng như thuốc điều trị viêm khớp<br /> dạng thấp. Sau đó được sử dụng điều trị viêm ruột một cách hiệu quả. Nghiên cứu này được thực hiện với<br /> mục đích tạo ra nguồn nguyên liệu sulfasalazin đáp ứng cho ngành dược phẩm Việt Nam trong việc điều trị<br /> bệnh viêm ruột.<br /> Đối tượng – phương pháp nghiên cứu: Với các trang thiết bị đơn giản cùng nguyên liệu dễ kiếm gồm<br /> sulfapyridin, acid salicylic, natri nitrit… qua hai giai đoạn để tạo thành sulfasalazin. Giai đoạn 1: tổng hợp<br /> muối sulfapyridin diazonium clorid từ sulfapyridin và natri nitrit trong môi trường acid HCl. Giai đoạn 2:<br /> tổng hợp sulfasalazin bằng phản ứng ghép đôi giữa muối sulfapyridin diazonium clorid và acid salicylic<br /> trong môi trường base NaOH. Nhiệt độ phản ứng luôn duy trì từ 0 oC đến 5 oC. Khảo sát các yếu tố ảnh<br /> hưởng đến quy trình tổng hợp. Tối ưu hóa quy trình tổng hợp dựa vào phần mềm Modde 5.0. Tinh chế,<br /> kiểm tra cấu trúc và độ tinh khiết của sản phẩm.<br /> Kết quả: Sulfasalazin được tổng hợp qua 2 bước. Cấu trúc sản phẩm và độ tinh khiết được xác định<br /> bằng các phương pháp phổ nghiệm như điểm chảy, IR, MS, UV-Vis, SKLM. Kết quả tối ưu hoá cho thấy có<br /> 3 yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng. Phản ứng sau khi tối ưu hoá có hiệu suất cao (82,75%), sản<br /> phẩm có độ tinh khiết cao (98,71%)<br /> Từ khóa: sulfasalazin, sylfapyridin, tối ưu hóa.<br /> ABSTRACT<br /> OPTIMIZATION OF PARAMETERS FOR SYNTHESIS OF SULFASALAZINE<br /> La Ngoc Van, Truong Van Dat, Tran Thanh Dao<br /> * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 560 – 566<br /> <br /> Background – Objectives: Inflammatory bowel disease, one of the digestive diseases, has increasing<br /> tendency. Sulfasalazine (Salicylazosulfapyridine) was originally proposed as a treatment for rheumatoid<br /> arthritis. It was subsequently discovered that sulfasalazine was also efficacious in treating inflammatory<br /> bowel disease. The aim of this study is to synthesis sulfasalazine with simple and effect condition to supply<br /> materials for Vietnam's pharmaceutical industry.<br /> Materials and Methods: With simple method and materials such as sulfapyridine, salicylic acid,<br /> sodium nitrite, ect and following two steps to synthesis of sulfasalazine. First, synthesis sulfapyridine<br /> diazonium from sulfapyridine and sodium nitrite in HCl. Second, synthesis of sulfasalazine by pairing<br /> reaction of sulfapyridine diazonium and salicylic acid in NaOH. The temperature of both reactions is<br /> maintained from 0 oC to 5 oC. Optimize parameters based on Modde 5.0 software to indentify the best<br /> conditions for reaction.<br /> Results: Salfasalazine was synthesized from 2 step reaction. Structure of sulfasalazine was identified by<br /> these methods: melting point, IR, MS, UV-Vis, TLC. There were 3 factors affecting the reaction yield. The<br /> *<br /> Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh<br /> Tác giả liên lạc: PGS. TS. Trần Thành Đạo ĐT: 0903716482 Email: daott@ump.edu.vn<br /> <br /> <br /> 560 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> experimental result is high yield (82.75%) and high impurity (98.71%).<br /> Keywords: sulfasalazine, sulfapyridine, optimization.<br /> ĐẶTVẤNĐỀ giảm các triệu chứng của bệnh viêm kết<br /> tràng và cả bệnh Crohn. Hai loại thuốc<br /> Bệnh viêm ruột rất phổ biến ở các nước thường được kê đơn là thuốc kháng viêm<br /> phương Tây, đặc biệt tỷ lệ mắc bệnh tăng và chất ức chế miễn dịch. Trong các phác<br /> mạnh vào khoảng đầu những năm 1950. đồ điều trị bệnh hiện nay thì thuốc kháng<br /> Nguyên nhân của xu hướng này có thể do ô<br /> viêm thường là bước đầu tiên trong điều trị<br /> nhiễm nguồn nước, mất an toàn vệ sinh gồm các sulfamid như sulfasalazin,<br /> thực phẩm và thói quen sinh hoạt thiếu mesalazin, olsalazin và balsalazin (1,3,9). Qua<br /> khoa học. Ngoài ra, bệnh này tuy phổ biến tìm hiểu, chúng tôi nhận thấy rằng một<br /> và ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng cuộc<br /> trong những thuốc đầu tay điều trị viêm<br /> sống nhưng nhiều người vẫn thờ ơ, chưa<br /> ruột là sulfasalazin hoàn toàn có thể sản<br /> điều trị kịp thời và dứt điểm nên dễ gây ra xuất ở Việt Nam với nguyên liệu rẻ tiền và<br /> những biến chứng đáng tiếc. Điều trị bằng dễ kiếm.<br /> thuốc là phương pháp đầu tiên để làm<br /> ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU<br /> Nguyên liệu, hoá chất<br /> Bảng 1: Danh mục các hóa chất sử dụng<br /> STT Tên hóa chất Hàm lượng (%) Tiêu chuẩn Xuất xứ<br /> 1 Sulfapyridin ≥ 99,0 Tổng hợp Mỹ (Merck)<br /> 2 Acid salicylic ≥ 99,5 Tổng hợp Trung Quốc<br /> 3 Natri nitrit ≥ 99,0 Tổng hợp Trung Quốc<br /> 4 HCl 36-38 Tổng hợp Trung Quốc<br /> 5 NaOH ≥ 99,0 Tổng hợp Trung Quốc<br /> 6 Methanol ≥ 99,5 Tổng hợp Trung Quốc<br /> 7 Cloroform ≥ 99,5 Tổng hợp Trung Quốc<br /> 8 Acid acetic băng ≥ 99,5 Tổng hợp Trung Quốc<br /> 9 Ethyl methyl ceton ≥ 99,5 Tổng hợp Trung Quốc<br /> 10 Aceton ≥ 99,5 Tổng hợp Trung Quốc<br /> 11 Natri acetat ≥ 99,5 Tổng hợp Trung Quốc<br /> 12 Methanol ≥ 99,9 Kiểm Nghiệm (HPLC) Mỹ<br /> 13 Acetonitril ≥ 99,9 Kiểm Nghiệm (HPLC) Mỹ<br /> Thiết bị nghiên cứu Bercher, pipet, nhiệt kế, bình cầu và các<br /> Máy khuấy từ Stuart, cá từ. dụng cụ khác.<br /> Máy hút chân không, phễu Buchner. Phương pháp nghiên cứu<br /> Cân phân tích Kern ABS-220-4. - Dựa vào các patent để chọn phương pháp<br /> Máy soi UV VL-215-LC. tổng hợp sulfasalazin phù hợp với điều kiện<br /> Tủ sấy dụng cụ Heraeus. Việt Nam.<br /> Tủ lạnh Towashi.<br /> Sulfasalazin được tổng hợp từ 2 giai đoạn<br /> Máy đo điểm chảy Stuart. theo phương pháp(6,7):<br /> Máy làm đá EverMed.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 561<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Sơ đồ 1: Các giai đoạn tổng hợp sulfasalazin<br /> + Giai đoạn 1: Tổng hợp muối sulfapyridin + Cột phân tích: HiQ sil C18, size 4,6 mm<br /> diazonium clorid từ sulfapyridin và natri nitrit x 250 mm (5µm) Ser.00B00494<br /> trong môi trường acid HCl, nhiệt độ phản ứng + Pha động: Methanol – Acetonitril –<br /> duy trì từ 0 oC đến 5 oC. Nước cất (30:30:40)<br /> + Giai đoạn 2: Tổng hợp sulfasalazin bằng + Nhiệt độ cột: 24 oC<br /> phản ứng ghép đôi giữa muối sulfapyridin<br /> + Tốc độ dòng: 1 ml/phút<br /> diazonium clorid và acid salicylic trong môi<br /> + Thể tích tiêm mẫu: 10 µl<br /> trường base NaOH, nhiệt độ phản ứng cũng<br /> luôn duy trì từ 0 oC đến 5 oC. + Bước sóng phát hiện: 365 nm<br /> <br /> - Thực hiện khảo sát sơ bộ: Tiến hành khảo + Nồng độ pha mẫu 100 ppm.<br /> sát các yếu tố ảnh hưởng. Ở mỗi lần khảo sát, KẾTQUẢ<br /> thay đổi thông số cần tìm trong khi giữ Tổng hợp, tinh chế và tính hiệu suất phản<br /> nguyên các giá trị khác. ứng<br /> - Tối ưu hoá bằng phần mềm Modde 5.0: - Tiến hành phản ứng diazo hoá và phản<br /> sau khi xác định, các yếu tố ảnh hưởng sẽ ứng ghép đôi theo sơ đồ 1, thực hiện trong bình<br /> cầu:<br /> được đưa vào phần mềm Modde, bố trí các<br /> + Bình cầu 1: 0,3 g (0,0012 mol)<br /> yếu tố theo mô hình Box-Behnken để phần<br /> sulfapyridin hòa tan trong 4ml HCl 3M.<br /> mềm cho ra những phản ứng cần thực hiện(8).<br /> + Bình cầu 2: 0,08 g (0,0012 mol) NaNO2<br /> - Xây dựng quy trình tổng hợp sulfasalazin hòa tan trong 3ml nước.<br /> hoàn chỉnh: tổng hợp sulfasalazin theo quy<br /> + Ngâm cả 2 bình cầu trong nước đá đến<br /> trình đã lựa chọn; tinh chế sản phẩm thu<br /> khi nhiệt độ đạt khoảng 0 oC - 5 oC.<br /> được; kiểm tra bằng sắc lý lớp mỏng; đo độ<br /> ẩm, định lượng, tính hiệu suất phản ứng; định + Thực hiện phản ứng diazo hoá.<br /> tính; kiểm tra độ tinh khiết bằng HPLC(2). - Phản ứng ghép đôi:<br /> - Xác định độ tinh khiết của sản phẩm bằng + Chuẩn bị bình cầu 3: cân 0,18 g<br /> phương pháp HPLC với điều kiện sắc ký(2): (0,0013 mol) acid salicylic hòa tan trong 5ml<br /> + Hệ thống HPLC: Alliance (Water 2695– NaOH 20%. Ngâm bình cầu 3 trong nước đá<br /> Detector PDA 2996) đến khi nhiệt độ đạt khoảng 0 oC - 5 oC.<br /> <br /> <br /> 562 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> + Cho từ từ hỗn hợp muối Khảo sát thời gian phản ứng<br /> sulfapyridin diazonium clorid vào bình cầu - Giữ nguyên các yếu tố tỷ lệ mol natri<br /> 3, kiểm tra nhiệt độ luôn phải nằm trong nitrit – sulfapyridin, tỷ lệ mol acid salicylic –<br /> khoảng 0 oC - 5 oC. Sau khi đã cho hết, để sulfapyridin, thay đổi thời gian phản ứng lần<br /> phản ứng tiếp tục trong 2 giờ, nhiệt độ luôn lượt 1,5 giờ; 2 giờ; 2,5 giờ; 3 giờ; 3,5 giờ; 4 giờ.<br /> duy trì trong khoảng 0 oC - 5 oC. Tiến hành phản ứng, tinh chế, định lượng.<br /> + Sau 2 giờ, để phản ứng trở về nhiệt độ - Hiệu suất tăng dần theo thời gian, nhận<br /> phòng. Cho từ từ dung dịch HCl 3M vào dịch thấy rằng tại thời điểm 3 giờ (180 phút) thì cho<br /> phản ứng, tủa sẽ bắt đầu xuất hiện, tiếp tục hiệu suất cao nhất, qua ngưỡng giá trị đó hiệu<br /> cho dung dịch HCl vào đến khi hỗn hợp đạt suất bắt đầu giảm xuống. Chọn giá trị 3 giờ<br /> pH=5. Lọc lấy tủa, rửa tủa kỹ bằng nước, sau ứng với thời gian phản ứng tối ưu để đưa vào<br /> đó rửa bằng ether, sấy khô. mô hình thiết kế phản ứng.<br /> - Tinh chế sản phẩm trong becher chứa Khảo sát tỷ lệ mol natri nitrit – sulfapyridin<br /> H2O và dung dịch CH3COOH (tỷ lệ 1:2). Lọc<br /> - Để thực hiện khảo sát tỷ lệ mol giữa natri<br /> lấy sản phẩm, sấy khô. Tiến hành kiểm tra độ<br /> nitrit – sulfapyridin, các yếu tố thời gian, tỷ lệ<br /> tinh khiết bằng sắc kí lớp mỏng. Hiệu suất sau<br /> mol acid salicylic – sulfapyridin được cố định,<br /> tinh chế là 56,01%.<br /> còn tỷ lệ mol natri nitrit – sulfapyridin được<br /> - Thực hiện kiểm tra trên SKLM với 3 hệ thay đổi lần lượt bằng 1:1; 1,75:1; 2:1; 2,25:1;<br /> dung môi: 2,5:1; 2,75:1.<br /> + Hệ 1: Cloroform – ethyl methyl ceton – - Cố định thông số thời gian tại 3 giờ (180<br /> acid acetic (70:15:10) phút) và lượng acid salicylic sử dụng là 0,18g<br /> + Hệ 2: Cloroform – aceton – acd acetic (0,0013 mol). Tiến hành phản ứng, tinh chế,<br /> (90:5:5) định lượng. Tại tỉ lệ 2,25:1 thì cho hiệu suất<br /> + Hệ 3: Cloroform – methanol - acid cao nhất, qua ngưỡng giá trị đó hiệu suất bắt<br /> acetic (85:10:5) đầu giảm xuống. Chọn giá trị tỉ lệ 2,25 cho<br /> hiệu suất phản ứng tối ưu để đưa vào mô hình<br /> Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất<br /> thiết kế phản ứng.<br /> phản ứng<br /> Môi trường acid cho phản ứng diazo hóa Khảo sát tỷ lệ mol acid salicylic –<br /> và môi trường base cho phản ứng ghép cặp. sulfapyridin<br /> Acid HCl và base NaOH là những nguyên - Để thực hiện khảo sát tỷ lệ mol giữa acid<br /> liệu có sẵn và dễ kiếm nên chúng tôi thực salicylic – sulfapyridin, các yếu tố thời gian, tỷ<br /> hiện theo tài liệu đã chọn. Ngoài ra, quá lệ mol natri nitrit – sulfapyridin được cố định,<br /> trình điều chế phải được thực hiện ở nhiệt còn tỷ lệ mol acid salicylic – sulfapyridin được<br /> độ thấp từ 0 oC đến 5 oC vì HNO2 dễ bị phân thay đổi lần lượt bằng 1:1; 1,5:1; 2:1; 2,5:1;<br /> hủy ở nhiệt độ cao và muối diazonium là 3:1;3,5:1<br /> hợp chất không bền dễ bị phân hủy sẽ - Cố định thông số thời gian tại 3 giờ (180<br /> chuyển một phần thành dẫn xuất của phenol phút) và lượng natri nitrit sử dụng là 0,14g<br /> ở nhiệt độ thường làm giảm hiệu suất phản (0,002 mol). Tiến hành phản ứng, tinh chế,<br /> ứng. Vậy nên chúng tôi sẽ giữ phản ứng ở định lượng. Tại tỉ lệ 2,5:1 thì cho hiệu suất cao<br /> nhiệt độ cố định từ 0 oC đến 5 oC. Do đó, nhất, qua ngưỡng giá trị đó hiệu suất bắt đầu<br /> chúng tôi thực hiện tối ưu hoá trên các yếu giảm xuống. Chọn giá trị tỉ lệ 2,5 cho hiệu suất<br /> tố còn lại như sau: phản ứng tối ưu để đưa vào mô hình thiết kế<br /> phản ứng.<br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 563<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019<br /> <br /> Kết quả bố trí thí nghiệm bậc 2 theo mô hình Bảng 2. Mã hóa các yếu tố khảo sát<br /> Box-Behnken Yếu tố Các mức<br /> Mức dưới -1 Mức cơ sở 0 Mức trên +1<br /> Tiến hành<br /> X1- 2 2,25 2,5<br /> - Chọn các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất X2- 2 2,5 3<br /> phản ứng, ta có 3 yếu tố như sau: X3- 150 180 210<br /> + Yếu tố 1: Tỷ lệ mol natri nitrit – sulfapyridin. Kết quả<br /> + Yếu tố 2: Tỷ lệ mol acid salicylic – - Bố trí ma trận và các giá trị thực nghiệm<br /> sulfapyridin. thu được:<br /> + Yếu tố 3: Thời gian phản ứng (phút)<br /> Bảng 3. Kết quả hiệu suất 15 phản ứng<br /> STT Mã thí nghiệm Tỷ lệ mol NaNO2 và Tỷ lệ mol acid salicylic Thời gian Hiệu suất<br /> sulfapyridin và sulfapyridin phản ứng (%)<br /> 1 N1 2,00 2,0 180 53,54<br /> 2 N2 2,50 2,0 180 64,25<br /> 3 N3 2,00 3,0 180 61,19<br /> 4 N4 2,50 3,0 180 75,82<br /> 5 N5 2,00 2,5 150 67,71<br /> 6 N6 2,50 2,5 150 82,14<br /> 7 N7 2,00 2,5 210 66,74<br /> 8 N8 2,50 2,5 210 76,82<br /> 9 N9 2,25 2,0 150 58,58<br /> 10 N10 2,25 3,0 150 70,34<br /> 11 N11 2,25 2,0 210 56,85<br /> 12 N12 2,25 3,0 210 67,82<br /> 13 N13 2,25 2,5 180 77,25<br /> 14 N14 2,25 2,5 180 76,62<br /> 15 N15 2,25 2,5 180 76,77<br /> - Tiến hành phân tích ANOVA, giá trị R2 = Y (%) = 76,88 + 6,23125X1 + 5,24376X2 –<br /> 0,998 là đạt yêu cầu (yêu cầu > 0,9) với mức tin 1,3175X3 – 1,6125X12 – 11,5675X22 – 1,91499X32 +<br /> cậy 95% thể hiện mối tương quan chặt chẽ 0,979988X1X2 – 1,0875X1X3<br /> giữa hiệu suất và các yếu tố khảo sát. - Trong đó:<br /> - Bên cạnh đó, giá trị Q = 0,967 cũng đạt<br /> 2<br /> X1: Tỷ lệ mol natri nitrit – sulfapyridin.<br /> yêu cầu (yêu cầu > 0,5) cho thấy các biến số<br /> X2: Tỷ lệ mol acid salicylic – sulfapyridin.<br /> trong phương trình hồi quy cũng có sự tương<br /> X3: Thời gian phản ứng.<br /> quan khá chặt chẽ. Dựa theo hệ số Q2 ta cũng<br /> có thể dự đoán hiệu suất của phản ứng khi<br /> thay đổi các yếu tố khảo sát ở trong vùng khảo<br /> sát.<br /> - Giá trị p trong phân tích ANOVA bằng<br /> 0,000 là đạt yêu cầu (yêu cầu < 0,05) chứng tỏ<br /> mô hình phù hợp với thực nghiệm.<br /> - Phương trình bề mặt đáp ứng đối với<br /> hiệu suất được thiết lập như sau:<br /> Hình 2: Tác động của các yếu tố lên hiệu suất<br /> phản ứng<br /> <br /> <br /> 564 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> - Nhận xét: Kết quả xác định tính chất và kiểm tra độ<br /> + Từ phương trình bề mặt đáp ứng và hình 2 tinh khiết<br /> ta nhận thấy rằng yếu tố tỷ lệ mol NaNO2 và tỷ Bảng 4: Bảng tóm tắt các chỉ tiêu định tính và kiểm<br /> lệ mol acid salicylic có ảnh hưởng lớn đến hiệu tra độ tinh khiết của sản phẩm<br /> suất phản ứng. Hai tỷ lệ này khi tăng lên thì sẽ Chỉ tiêu Kết quả<br /> dẫn đến tăng hiệu suất tổng hợp tuy nhiên khi tỷ SKLM Kiểm tra với 3 hệ dung môi, kết quả không<br /> có bất kì vết phụ nào ở vết của sản phẩm<br /> lệ này tăng quá cao sẽ làm giảm hiệu suất phản IR<br /> -1<br /> Dao động ứng với νmax: 1678 cm (-CO),<br /> -1<br /> ứng, thể hiện qua yếu tố X và X2. 1537 cm (-C=C-)<br /> ]+ -<br /> MS [M+H là 399,0653 và [M-H] là 397,0696<br /> + Tương quan giữa tỷ lệ mol NaNO2 và tỷ<br /> UV λmax = 366 nm và λmax = 243 nm<br /> lệ mol acid salicylic là tương quan có ý nghĩa Điểm chảy Nhiệt độ nóng chảy của sản phẩm là<br /> o o<br /> thể hiện qua hệ số X1X2. Hệ số tương quan cho 240 C-245 C kèm sự phân hủy.<br /> thấy rằng khi cùng tăng 2 yếu tố này thì hiệu Độ tinh khiết 98,71% theo HPLC<br /> suất của phản ứng sẽ tăng. Kết quả này phù hợp với các nghiên cứu<br /> + Tương quan giữa tỷ lệ mol NaNO2 và quốc tế đã được công bố. Như vậy, sản phẩm<br /> thời gian cũng là tương quan có ý nghĩa thể đúng là sulfasalazin(4,5).<br /> hiện qua hệ số tương quan X1X3. Hệ số tương BÀNLUẬN<br /> quan cho biết rằng khi đồng thời tăng 2 yếu tố<br /> Kết quả tối ưu hoá thể hiện rằng khi giá trị<br /> này thì hiệu suất sẽ giảm.<br /> được chọn khảo sát càng tốt thì đường sẽ có<br /> dạng parabol, giá trị cực đại có thể nhìn thấy<br /> được và vẫn nằm trong miền giá trị khảo sát.<br /> Cả 3 yếu tố khảo sát đều có ảnh hưởng đến<br /> hiệu suất phản ứng, khi các giá trị này tăng thì<br /> hiệu suất phản ứng tăng. Nhưng khi giá trị<br /> này tăng đến một giá trị ngưỡng nào đó thì<br /> hiệu suất bắt đầu giảm xuống. Cả 3 yếu tố đều<br /> tương quan qua lại.<br /> Như vậy, mô hình đáp ứng tốt, các giá trị<br /> chọn để khảo sát là tối ưu. Vùng giá trị cực đại<br /> đều nhìn thấy được trên các đường đồng mức,<br /> Hình 3: Đường cong biểu diễn sự phụ thuộc hiệu giá trị hiệu suất thu được sau khi tiến hành<br /> suất vào các biến riêng lẻ bằng thực nghiệm dựa trên mô hình có giá trị<br /> gần bằng giá trị dự đoán, sau khi tiến hành tối<br /> - Tiến hành dự đoán giá trị tối ưu hiệu<br /> ưu, hiệu suất tổng hợp đạt được 82,75%.<br /> suất của phản ứng bằng phần mềm. Kết quả<br /> tối ưu là: tỷ lệ mol NaNO2 và sulfapyridin = KẾTLUẬN<br /> 2,5; tỷ lệ mol salicylic và sulfapyridin = Nghiên cứu đã khảo sát và xây dựng được<br /> 2,6332; thời gian phản ứng là 161 phút. Lặp quy trình tổng hợp sulfasalazin từ 3 nguyên<br /> lại thí nghiệm theo như điều kiện dự đoán 3 liệu là sulfapyridin, NaNO2 và acid salicylic<br /> lần, ta thu được các hiệu suất như sau: bằng cách diazo hóa sulfapyridin và ghép đôi<br /> 83,15%; 82,34%; 82,76%. Hiệu suất phản ứng muối diazonium này với acid salicylic. Đây là<br /> thực tế trung bình là 82,75%, khác biệt không một phương pháp dễ thực hiện, trang thiết bị<br /> có ý nghĩa với hiệu suất dự đoán là 83,124%. đơn giản và nguyên liệu rẻ tiền, dễ kiếm.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 565<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019<br /> <br /> Tối ưu hóa quy trình tổng hợp sulfasalazin 3. Cross RK, Jung C, Wasan S, et al. (2006), "Racial differences<br /> in disease phenotypes in patients with Crohn’s disease",<br /> bằng phần mềm Modde 5.0 đưa ra được Inflamm Bowel Dis, 12, pp. 192-198.<br /> những thông số tối ưu cho quy trình tổng hợp 4. https://monographs.iarc.fr/wp-content/uploads/2018/06<br /> /mono108-08.pdf (truy cập 06/2018)<br /> và đã kiểm tra bằng thực nghiệm. Kết quả tối<br /> 5. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/sulfasalazine<br /> ưu là: tỷ lệ mol NaNO2 và sulfapyridin = 2,5; (truy cập 06/2018)<br /> tỷ lệ mol salicylic và sulfapyridin = 2,6332; thời 6. Karl HA (1977), "4-(4-hydroxy-or acetoxy-3-carbomethoxy<br /> phenylazo)-benzenesulphonyl chloride", US Patent 4,405,429.<br /> gian phản ứng là 161 phút. 7. Karl HA (1986), "2-hydroxy-5-(arylazo)-benzene alkanoic<br /> Định tính, kiểm tra độ tinh khiết bằng các acids", US Patent 4,628,083.<br /> 8. Nguyễn Thị Chung (2009), Ứng dụng tối ưu hóa thống kê<br /> phương pháp: sắc kí lớp mỏng, MS, UV, IR, và trong lĩnh vực nghiên cứu dược phẩm, Bài giảng cao học,<br /> HPLC và cho thấy sản phẩm tổng hợp được Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh, tr. 53.<br /> hoàn toàn phù hợp với cấu trúc dự đoán, độ 9. Watkinson G (1986), "Sulphasalazine: a review of 40 years'<br /> experience", Drugs, 32, pp. 1-11.<br /> tinh khiết khá cao, hàm lượng đạt 98,71%.<br /> TÀILIỆUTHAMKHẢO Ngày nhận bài báo: 18/10/2018<br /> 1. Buning C and Lochs H (2006), "Conventional therapy for<br /> Ngày phản biện nhận xét bài báo: 01/11/2018<br /> Crohn's disease", World J Gastroenterol, 12(30), pp. 4794-4806.<br /> 2. Chen J (2007), "Determination of Sulfasalazine Tablets by Ngày bài báo được đăng: 15/03/2019<br /> HPLC", Food and Drug Control Institute of Nanning City,<br /> Nanning, China.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 566 Chuyên Đề Dược<br />