Tổng hợp các N-axetyl-3-indolinon

T¹p chÝ Hãa häc, T. 45 (4), Tr. 423 - 426, 2007<br /> <br /> <br /> Tæng hîp c¸c N-axetyl-3-indolinon<br /> §Õn Tßa so¹n 6-9-2006<br /> TrÇn V¨n Sung, NguyÔn V¨n TuyÕn, TrÇn V¨n Léc, Ph¹m V¨n C êng<br /> ViÖn Hãa häc, ViÖn Khoa häc v% C«ng nghÖ ViÖt Nam<br /> <br /> <br /> Summary<br /> A convenient and simple method for the synthesis of N-acyl-3-indolinones was developed.<br /> The acylation reaction was carried out by treatment of N-aryl acetamides 5a-c with<br /> monochloroacetyl chloride in the presence of aluminium (III) chloride (AlCl3) to give<br /> N-[2-(2-chloroacetyl)aryl]acetamides 6a-c and subsequent the intramolecular cyclization of<br /> these acetamides by treatment with sodium hydride afforded N-acetyl-3-indolinones (7a-c) in<br /> good yields (71-87%).<br /> <br /> <br /> I - Më ®Çu II - Thùc nghiÖm<br /> <br /> Indol l líp chÊt dÞ vßng cã chøa nit¬ v cã C¸c phæ sau ®©y ®+îc ®o t¹i ViÖn Hãa häc:<br /> ho¹t tÝnh sinh häc rÊt lý thó [1, 2]. RÊt nhiÒu Phæ céng h+ëng tõ proton (500 MHz) v<br /> hîp chÊt indol ®+îc t×m thÊy trong tù nhiªn v cacbon-13 (125 MHz) ®+îc ®o trªn m¸y<br /> nhiÒu chÊt trong sè ®ã ®2 ®+îc sö dông trong AVANCE 500 (Bruker, CHLB §øc).<br /> l©m s ng ®Ó ch÷a bÖnh hiÓm nghÌo. Trong Hãa<br /> tæ hîp, c¸c indol ®+îc xem nh+ nh÷ng Quy tr×nh chung tæng hîp c¸c anilin<br /> “scaffold” quý gi¸ ®Ó tæng hîp th+ viÖn chÊt Hçn hîp cña bét s¾t (16,6 g, 297 mmol) v<br /> chøa khung indol nh»m t×m kiÕm c¸c chÊt cã axit HCl ®Ëm ®Æc (2 ml) ®+îc ®+a v o dung<br /> ho¹t tÝnh sinh häc. C¸c ph+¬ng ph¸p tæng hîp dÞch cña 2-cloro-5-nitroanisol (5 g, 27 mmol)<br /> indol ®2 biÕt l ph+¬ng ph¸p Fischer [3], trong 100 ml etanol. Hçn hîp ph¶n øng ®+îc<br /> Reissert [4] v mét sè ph+¬ng ph¸p kh¸c [5 - 7]. khuÊy v ®un håi l+u trong 2 giê. Khi kÕt thóc<br /> N-axetyl-3-indolinon ®+îc xem nh+ l nguyªn ph¶n øng, bét s¾t ®+îc läc khái hçn hîp ph¶n<br /> liÖu trung gian rÊt quan träng ®Ó tæng hîp chÊt øng, dung dÞch läc ®+îc cÊt lo¹i dung m«i, nhËn<br /> cã c¸c nhãm thÕ kh¸c nhau ë C-3 cña khung ®+îc s¶n phÈm th«. L m s¹ch s¶n phÈm th« trªn<br /> indol. Ph+¬ng ph¸p hiÖu qu¶ ®Ó tæng hîp N- cét s¾c ký silica gel nhËn ®+îc 2,9 g 4-cloro-3-<br /> axetyl-3-indolinon qua phøc trung gian metoxianilin víi hiÖu suÊt 69%. T+¬ng tù nh+<br /> aminohaloboran [8] ®+îc m« t¶ trong s¬ ®å 1. vËy c¸c chÊt 4-metyl-3-metoxyanilin ®2 ®+îc<br /> Tuy nhiªn, ph+¬ng ph¸p n y ph¶i sö dông t¸c ®iÒu chÕ víi hiÖu suÊt 56%.<br /> nh©n BCl3 rÊt ®¾t v rÊt khã sö dông ë ®iÒu kiÖn Quy tr×nh chung tæng hîp c¸c N-aryl<br /> kh«ng khÝ Èm nªn chóng t«i ®2 c¶i tiÕn ph+¬ng axetamit 5a-d<br /> ph¸p tæng hîp N-axetyl-3-indolinon. B i b¸o<br /> n y m« t¶ ph+¬ng ph¸p tæng hîp N-axetyl-3- Hçn hîp ph¶n øng gåm 4-cloro-3-<br /> indolinon qua ph¶n øng Friedel-Craft ®Ó nhËn metoxianilin (7 g, 44,58 mmol) ho tan trong 60<br /> ®+îc chÊt ch×a khãa N-[2-(2- ml anhydric axetic, ®+îc ®un ë 80oC trong 2<br /> chloroaxetyl)aryl]axetamit, sau ®ã vßng hãa giê, l m l¹nh hçn hîp ph¶n øng v xö lý víi 300<br /> nhËn ®+îc N-axetyl-3-indolinon. ml n+íc. Läc kÕt tña, röa kÕt tña víi n+íc, l m<br /> <br /> 423<br />  H<br /> NH2 NH2<br /> N<br /> BCl3, ClCH2CN B Cl H+<br /> AlCl3 N Cl<br /> Cl 2 O<br /> 1<br /> <br /> <br /> Ac<br /> NHAc<br /> N Cl<br /> <br /> O<br /> 4 O 3<br /> <br /> S¬ ®å 1: Ph+¬ng ph¸p tæng hîp N-axetyl-3-indolinon tr+íc ®©y<br /> <br /> kh«, nhËn ®+îc 8,4 g N-[4-cloro-3- 6c ®+îc tæng hîp theo quy tr×nh nªu trªn víi<br /> metoxyphenyl]axetamit (5a) (95%). T+¬ng tù hiÖu suÊt 48%; chÊt láng kh«ng m u. 1H-NMR<br /> nh+ vËy, c¸c axetamit 5b v 5c ®2 ®+îc ®iÒu chÕ (500 MHz, DMSO-D6): 2,15 (3H, s, Me);<br /> víi hiÖu suÊt t+¬ng øng l 91 v 87%. 2,23 (3H, s, Ac); 3,92 (3H, s, OMe); 4,70 (2H,<br /> Quy tr×nh chung tæng hîp c¸c N-[2-(2- s, CH2Cl); 7,51 (1H, s, H-6); 8,43 (1H, s, H-<br /> 3); 11,73 (1H, brs, NH).<br /> cloroaxetyl)aryl]axetamit 6a-d<br /> N-[4-(2-cloroaxetyl)-3-<br /> Dung dÞch axetamit (6a) (5g, 25,12 mmol)<br /> metoxyphenyl]axetamit 6d<br /> trong 150 ml CHCl3 khan ®+îc cho v o hçn hîp<br /> cña AlCl3 (10g, 75,18 mmol) v 6d ®+îc tæng hîp theo quy tr×nh nªu trªn víi<br /> monocloroaxetyl clorit (8,5 g, 75,18 mmol) ë hiÖu suÊt 62%; chÊt láng kh«ng m u. 1H-NMR<br /> 0oC. Ph¶n øng ®+îc duy tr× ë nhiÖt ®é phßng (500 MHz, CD3OD): 2,16 (3H, s, Ac); 4,81<br /> trong 24 giê. Khi ph¶n øng kÕt thóc, AlCl3 ®+îc (2H, s, CH2Cl); 7,10 (1H, dd, J = 9,0 v 2,0<br /> läc bá, cÊt lo¹i dung m«i, nhËn ®+îc s¶n phÈm Hz, H-6); 7,04 (1H, d, J = 2,0 Hz , H-2); 7,81<br /> th«. L m s¹ch s¶n phÈm th« trªn cét s¾c ký (1H, d, J = 9,0 Hz, H-5).<br /> silica gel thu ®+îc N-[4-cloro-2-(2-cloroaxetyl)-<br /> 5-metoxyphenyl]axetamit 6a víi hiÖu suÊt 75%. Quy tr×nh chung tæng hîp N-axetyl-3-<br /> 1 indolinon<br /> H-NMR (500 MHz, DMSO-D6): 2,26 (3H, s,<br /> Ac); 4,00 (3H, s, OMe); 4,68 (2H, s, CH2Cl); Cho tõ tõ 0,72 g (18,11mmol) natri hidrit<br /> 7,79 (1H, s, H-6); 8,62 (1H, s, H-3). (60% trong dÇu) v o dung dÞch ph¶n øng chøa<br /> N-[4-cloro-2-(2-cloroaxetyl)-5-metoxy-<br /> N-[4-bromo-2-(2-cloroaxetyl)-5-<br /> phenyl]axetamit 6a (5g, 18,11 mmol) trong 75<br /> metoxyphenyl]axetamit 6b<br /> ml DMF ë 0oC. Hçn hîp ph¶n øng ®+îc tiÕp tôc<br /> 6b ®+îc tæng hîp theo quy tr×nh nªu trªn víi khuÊy ë nhiÖt ®é n y trong 2 giê, sau ®ã xö lý<br /> hiÖu suÊt 62%; chÊt láng kh«ng m u. 1H-NMR víi n+íc ®¸. S¶n phÈm ph¶n øng ®+îc chiÕt<br /> (500 MHz, DMSO-D6): 2,19 (3H, s, Ac); 3,93 b»ng etyl axetat. DÞch chiÕt ®+îc l m khan<br /> (3H, s, OMe); 4,61 (2H, s, CH2Cl); 7,89 (MgSO4), sau ®ã cÊt lo¹i dung m«i ë ¸p suÊt<br /> (1H, s, H-6); 8,52 (1H, s, H-3); 11,62 (1H, thÊp, nhËn ®+îc s¶n phÈm th«. L m s¹ch s¶n<br /> brs, NH). phÈm th« trªn cét s¾c ký silica gel nhËn ®+îc<br /> 1-axetyl-5-cloro-6-metoxy-3-indolinon 7a.<br /> N-[2-(2-cloroaxetyl)-5-metoxy-4-<br /> metylphenyl]axetamit 6c 1-Axetyl-5-cloro-6-metoxy-3-indolinon 7a<br /> <br /> 424<br />  1<br /> H-NMR (500 MHz, DMSO-D6): 2,16 chÊt anilin t¸c dông víi anhydric axetic, ë nhiÖt<br /> (3H, s, Ac); 3,97 (3H, s, OMe); 4,54 (2H, s, ®é 85oC trong kho¶ng 2 giê, nhËn ®+îc c¸c chÊt<br /> H-2a, H2b); 7,69 (1H, s, H-7); 8,14 (1H, s, N-aryl axetamit 5a-c víi hiÖu suÊt 87 - 91%. N-<br /> H-4). 13C-NMR (125 MHz, DMSO): 23,9 [2-(2-cloroaxetyl)aryl]-axetamit ®+îc tæng hîp<br /> (CH3CO); 56,6 (C-2); 56,7 (OMe); 100,6 (C-7); nhê ph¶n øng cña c¸c dÉn chÊt anilin víi<br /> 117,8 (C-5); 118,1 (C-9); 123,8 (C-4); 153,8 (C- monocloroaxetonitril ®+îc xóc t¸c bëi BCl3<br /> 8); 160,8 (C-6); 168,9 (CH3C=O); 192,5 (C-3). (xem s¬ ®å 1). Tuy vËy, t¸c nh©n BCl3 rÊt ®¾t<br /> tiÒn v khã thùc hiÖn trong ®iÒu kiÖn khÝ hËu ë<br /> 1-Axetyl-5-bromo-6-metoxy-3-indolinon 7b ViÖt Nam nªn chóng t«i nghiªn cøu c¶i tiÕn<br /> 7b ®+îc tæng hîp theo quy tr×nh trªn víi ph+¬ng ph¸p n y. N-[2-(2-<br /> hiÖu suÊt 78%; chÊt láng kh«ng m u. 1H-NMR cloroaxetyl)aryl]axetamit 6a-c ®+îc tæng hîp<br /> (500 MHz, DMSO): 2,26 (3H, s, Ac); 3,96 nhê ph¶n øng cña c¸c N-aryl axetamit 5a-c víi<br /> (3H, s, OMe); 4,56 (2H, s, H-2a, H2b); 7,85 monocloroaxetyl clorit trong sù cã mÆt cña xóc<br /> (1H, s, H-7); 8,13 (1H, s, H-4). 13C-NMR t¸c nh«m chlorua (AlCl3) (Ph¶n øng Friedel-<br /> (125 MHz, DMSO): 23,9 (CH3CO); 56,6 (C- Craft). §iÒu kiÖn tèi +u cña ph¶n øng l trong<br /> 2); 56,9 (OMe); 100,6 (C-7); 116,7 (C-5); 118,9 dung m«i CHCl3, ë 0oC trong 30 phót; sau ®ã<br /> (C-9); 126,9 (C-4); 154,4 (C-8); 161,6 (C-6); duy tr× ph¶n øng ë nhiÖt ®é phßng trong 24 giê,<br /> 168,9 (CH3C=O); 192,3 (C-3). hiÖu suÊt 6a-c l 48 - 62%. Tuy nhiªn, trong<br /> tr+êng hîp ph¶n øng cña monocloroaxetyl<br /> 1-Axetyl-5-metyl-6-metoxy-3-indolinon 7c chlorit víi N-(3-metoxyphenyl)axetamit 5d th×<br /> 7c ®+îc tæng hîp theo quy tr×nh trªn víi nhËn ®+îc s¶n phÈm l N-[4-(2-chloroaxetyl)-3-<br /> hiÖu suÊt 71%; chÊt láng kh«ng m u. 1H-NMR metoxyphenyl]axetamit 6d. NghÜa l ph¶n øng<br /> (500 MHz, DMSO-D6): 2,15 (3H, s, Ac); 3,90 x¶y ra theo ®Þnh h+íng para so víi nhãm<br /> (3H, s, OMe); 4,49 (2H, s, H-2a, H2b); 7,45 axetamit cña vßng th¬m. Sau cïng, N-[2-(2-<br /> (1H, s, H-7); 8,00 (1H, s, H-4). 13C-NMR cloroaxetyl)aryl]axetamit 6a-c ®+îc vßng hãa<br /> (125 MHz, DMSO): 15,8 (Me); 23,9 (Ac); d+íi t¸c dông cña natri hidrit ®Ó nhËn ®+îc c¸c<br /> 55,9 (C-2); 56,5 (OMe); 98,8 (C-7); 117,2 (C- chÊt N-axetyl-3-indolinon 7a-c. CÊu tróc cña<br /> 5); 122,8 (C-9); 123,9 (C-4); 154,3 (C-8); 164,5 s¶n phÈm ®+îc kh¼ng ®Þnh nhê phæ céng h+ëng<br /> (C-6); 168,5 (CH3C=O); 193,1 (C-3). tõ h¹t nh©n 1H-NMR. Trong tr+êng hîp chÊt N-<br /> [4-(2-cloroaxetyl)-3-metoxyphenyl]axetamit 6d,<br /> N-[2,3-dihidro-3-oxo-benzofuran)-6- ph¶n øng vßng hãa nhËn ®+îc N-[2,3-dihidro-3-<br /> yl]axetamit 8 oxo-benzofuran)-6-yl]axetamit 8 víi hiÖu suÊt<br /> 8 ®+îc tæng hîp theo quy tr×nh trªn víi hiÖu 78% (xem s¬ ®å 3). CÊu tróc cña s¶n phÈm ph¶n<br /> suÊt 78%; chÊt láng kh«ng m u. 1H-NMR (500 øng ®+îc chøng minh b»ng ph+¬ng ph¸p phæ<br /> MHz, CD3OD): 2,18 (3H, s, Ac); 4,69 (2H, céng h+ëng tõ h¹t nh©n.<br /> s, H-2a, H2b); 7,11 (1H, dd, J = 8,5 v 1,5<br /> Hz, H-5); 7,56 (1H, d, J = 8,5 Hz, H-4); 7,33 T(i liÖu tham kh¶o<br /> (1H, d, J = 1,5 Hz, H-7). 13C-NMR (125 MHz, 1. M. J. Mckey, A. R. Carol, R. J. Quinn, J. N.<br /> CD3OD): 24,2 (Ac); 76,6 (C-2); 103,8 (C-7); A. Hooper. J. Nat. Prod., 65, 595 - 597<br /> 115,0 (C-5); 117,3 (C-9); 125,3 (C-4); 149,3 (C- (2002).<br /> 6); 172,2 (C-8); 177,0 (CH3C=O); 200,5 (C-3).<br /> 2. G. W. Gribble. J. Chem. Soc. Perkin Trans I,<br /> 1045 - 1075 (2000).<br /> III - KÕt qu¶ v( th¶o luËn<br /> 3. E. Fischer. Chem. Ber., 1886, 19, 1567.<br /> Nguyªn liÖu ®Çu l c¸c dÉn chÊt nitrobenzen 4. A. Ressert. Chem. Ber., 1897, 30, 1030.<br /> ®+îc hydro hãa b»ng hydro míi sinh t¹o th nh 5. M. Mori, K. Chiba, Y. Ban. Tetrahedron<br /> c¸c dÉn chÊt cña anilin. Ph¶n øng axyl hãa c¸c Letters, 1037 (1977).<br /> chÊt n y ®+îc thùc hiÖn b»ng c¸ch cho c¸c dÉn<br /> <br /> 425<br /> 6. Y. Ito, K. Kobayashi, T. Saegusa. J. Am. Chem., 7, 809 - 812 (2005).<br /> Chem. Soc., 99, 3532 (1977). 8. T. Sugasawa, M. Adachi, K. Sasakura, and<br /> 7. T. Yao, D. Yue, R. C. Larock. J. Comb. A. Kitagawa. J. Org. Chem., 44, 578 - 586<br /> (1979).<br /> <br /> R R<br /> Ac2O O<br /> <br /> MeO NH2 850C, 2h MeO N<br /> 1a, R= Cl 5a-c H<br /> 1b, R=Br<br /> 1c, R= Me CHCl3, AlCl3<br /> <br /> Cl Cl<br /> O<br /> Cl<br /> O<br /> R O4 H<br /> 9 3 2<br /> 5 2 NaH, DMF N<br /> N 1 4 1<br /> MeO 6<br /> 78 R<br /> O<br /> Ac 5<br /> OMe<br /> 7a (78%) 6a (62%)<br /> 7b (87%) 6b (75%)<br /> 7c (71%) 6c (48%)<br /> S¬ ®å 2<br /> <br /> O<br /> <br /> MeO NH2 MeO NH<br /> Ac2O<br /> <br /> 850C, 2h<br /> 5d<br /> 1d<br /> CHCl3, AlCl3<br /> <br /> Cl Cl<br /> O<br /> <br /> 4 O<br /> 9 3 6 H<br /> O NaH, DMF N<br /> 2<br /> 1<br /> N 6 O 4<br /> 7 8 1 O<br /> H 3<br /> Cl O OMe<br /> 8 (78%) 6d (62%)<br /> S¬ ®å 3<br /> <br /> <br /> 426<br />