Tổng hợp Heparin tương tự trên cơ sở các vinylsacarit

T¹p chÝ Hãa häc, T. 41, sè 1, Tr. 77 - 83, 2003<br /> <br /> <br /> Tæng hîp Heparin t ¬ng tù trªn c¬ së c¸c<br /> vinylsacarit<br /> §Õn Tßa so¹n 16-8-2002<br /> Vâ Th nh Phong1, Ng« Duy C êng2, NguyÔn Quang3<br /> 1<br /> ViÖn Khoa häc vËt liÖu, Trung t©m KHTN&CNQG<br /> 2<br /> Khoa Hãa häc, §¹i häc Khoa häc tù nhiªn, §HQG H2 Néi<br /> 3<br /> Vô khoa häc v2 c«ng nghÖ, Ban khoa gi¸o Trung 9¬ng<br /> <br /> <br /> Summary<br /> A new polymer "heparinanalogy" has been synthesized from vinylsaccharide compounds.<br /> This Polymer contains O-sulfat-, N-sulfat-, carboxyl- and hydroxyl groups, degree of sulfation<br /> (DS) per basic molecule unit is 2,3. The tests of bioactivity confirm that synthesized polymer is<br /> blood compatible and antithrombin.<br /> <br /> <br /> I - Më ®Çu tracloetylen (Teflon), polyuretan lo¹i ®Æc biÖt<br /> (Biomer) [3]. Bªn c¹nh polyme tæng hîp, c¸c<br /> Ng y nay, sè l îng vËt liÖu cã tiÕp xóc víi polyme sinh häc ® îc nghiªn cøu v ph¸t triÓn<br /> ph©n tö sinh häc l rÊt lín. C¸c vËt liÖu n y øng dông rÊt m¹nh ®Ó ®iÒu trÞ c¸c bÖnh vÒ m¸u<br /> ® îc sö dông réng r)i trong nhiÒu lÜnh vùc y v tim. VÒ nguyªn t¾c, polyme "cho phÐp vÒ y<br /> häc, gi¶i phÉu häc, d îc häc..., trong ®ã c¸c häc" l nh÷ng vËt liÖu tæng hîp kh«ng ®éc,<br /> thiÕt bÞ y häc nhÊt thiÕt ®Òu øng dông polyme kh«ng sinh ung th v ph¶i ph©n hñy theo dßng<br /> cæ ®iÓn nh PE, PVC, PET. Trong kho¶ng hai ch¶y cña m¸u. Trong khi nhiÒu nh îc ®iÓm c¬<br /> m ¬i n¨m trë l¹i ®©y, sù ph¸t triÓn cña lÜnh vùc häc cña lo¹i polyme n y ®Òu kh¾c phôc ® îc,<br /> "thiÕt bÞ truyÒn dÉn m¸u" rÊt m¹nh mÏ v th× tÝnh ®«ng côc (thrombosis) vÉn l mét vÊn<br /> phong phó. Cã thÓ kÓ ra mét sè ng nh øng ®Ò tån t¹i ch a ® îc gi¶i quyÕt triÖt ®Ó, dÉn tíi<br /> dông th nh tùu n y l thiÕt bÞ thÈm gi¶i, niÖu h¹n chÕ øng dông cña polyme sinh häc trong<br /> qu¶n, ®éng m¹ch, tim v van tim nh©n t¹o, tói ng nh huyÕt häc.<br /> ®ùng m¸u, èng truyÒn m¸u [1, 2]. Cuèi n¨m C¬ chÕ vÒ sù ®«ng m¸u trong c¬ thÓ ng êi,<br /> 2000, gi¸ trÞ th ¬ng phÈm cña polyme "tiÕp xóc sù xuÊt hiÖn cña côc m¸u ®«ng ®) ® îc nghiªn<br /> víi m¸u" trªn thÞ tr êng thÕ giíi ®) lªn tíi gÇn cøu v s¸ng tá, trong ®ã vai trß cña Heparin,<br /> 20 tØ ®« la v h ng n¨m t¨ng lªn 10 - 20%. mét hîp chÊt Glycosaminglycan ® îc kh¼ng<br /> Nh÷ng dông cô tiÕp xóc víi m¸u trong ®Þnh l cã ho¹t tÝnh chèng ®«ng, chèng t¾c<br /> kho¶ng thêi gian ng¾n nh tói ®ùng m¸u, èng nghÏn m¹ch m¸u rÊt lín [4]. C¸c bÖnh nh©n tim<br /> dÉn m¸u th«ng th êng ng êi ta hay sö dông m¹ch ®Òu ® îc tiªm chÊt chèng ®«ng Heparin<br /> nhÊt l PVC, PE. Ngo i ra xenluz¬, polyamit, hoÆc ®èi vitamin K (vÝ dô Dicumarol) tr íc v<br /> polypropylen, polyacrinitril v polyeste còng sau khi phÉu thuËt.<br /> ® îc dïng l m m ng läc thÈm gi¶i. Van tim v Giíi thiÖu vÒ Heparin<br /> c¸c dông cô cÊy ghÐp v o tim l c¸c polyme<br /> trªn c¬ së polyetylenterephtalat (PET), polyte- Heparin l ph©n tö cã ho¹t tÝnh sinh häc cao<br /> <br /> 77<br /> thuéc hä glycosaminglycan sunfat (Muco- glucosamin. M¹ch polysacarit chøa nhãm<br /> polysacarit). Heparin cã rÊt nhiÒu trong d ìng sunphat ë c¸c vÞ trÝ kh¸c nhau. Axit D-<br /> b o (tÕ b o mast) däc theo c¸c ®éng m¹ch ë glucuronic v axit L-Idopyranosyl ® îc sunphat<br /> gan, phæi v da. Hîp chÊt n y ® îc sö dông ®Ó hãa ë vÞ trÝ sè 2, trong khi D-glucosamin cã<br /> ®iÒu trÞ cho ng êi bÞ m¾c bÖnh vÒ tuÇn ho n nhãm sunphat ë vÞ trÝ 6 v nhãm sunphoamin ë<br /> m¸u v ®Æc biÖt trong phÉu thuËt tim. vÞ trÝ 2 (h×nh 1a) [5 - 7]. Nh÷ng nhãm sunphat<br /> CÊu t¹o hãa häc cña heparin cã thÓ coi l kh¸c theo R. Rej [8] ë C-3 cña gèc<br /> mét polyme gåm 2 ®¬n vÞ cÊu tróc chÝnh liªn aminodeoxyhexose (h×nh 1 b) v ë C-6 cña gèc<br /> kÕt víi nhau qua 1,4-glycosit: axit D- 2-axetamido-2-deoxy- -D-glucopyranosyl<br /> glucuronic hay axit L-iduronic v -D- (h×nh 1c).<br /> <br /> <br /> COO- CH2SO3- CH2SO3-<br /> O O O O<br /> -<br /> OH OH COO<br /> O OH<br /> OH<br /> O O O<br /> OSO3- NHSO3- OSO3- NHSO3-<br /> <br /> (a)<br /> CH2SO3- CH2SO3-<br /> <br /> O O<br /> OSO3- OH<br /> O<br /> <br /> <br /> NHSO3- NHAc<br /> <br /> (b) (c)<br /> Khèi l îng ph©n tö cña heparin dao ®éng tõ 1. Tæng hîp polyme míi cã kh¶ n¨ng t ¬ng<br /> 17.000 ®Õn 20.000. M¹ch polyme c ng lín th× hîp víi m¸u<br /> møc ®é sunphat hãa c ng cao v ho¹t tÝnh sinh 2. BiÕn tÝnh vËt lý v hãa häc bÒ mÆt<br /> häc còng t¨ng lªn, ®iÒu n y ®) ® îc chøng polyme ®) cã ®Ó cã thÓ t¹o liªn kÕt víi c¸c ho¹t<br /> minh qua mét sè c¸c hîp chÊt polysacarit trung chÊt chèng ®«ng (heparin, prostacyclin,...) hoÆc<br /> tÝnh, khi sunphat hãa xuÊt hiÖn tÝnh chÊt chèng thô ®éng hãa c¸c chÊt chèng keo tô v o chÊt<br /> keo tô m¸u [9]. Trong hä c¸c hîp chÊt nÒn polyme.<br /> Glycosaminglycan, ngo i heparin cßn cã mét<br /> sè chÊt kh¸c nh dermatansunphat, Trong khi ph ¬ng ph¸p biÕn ®æi vËt lý v<br /> heparansunphat,... còng cã kh¶ n¨ng chèng bÒ mÆt polyme còng nh thô ®éng hãa c¸c ph©n<br /> ®«ng m¸u, tuy r»ng ho¹t tÝnh yÕu h¬n heparin tö sinh häc v o bÒ mÆt chÊt nÒn ®) ® îc nghiªn<br /> nhiÒu [10, 11]. Qua c¸c nghiªn cøu, ng êi ta ®) cøu v øng dông réng r)i, th× viÖc tæng hîp<br /> kh¼ng ®Þnh ® îc tÝnh chÊt chèng ®«ng m¸u cña nh÷ng polyme sinh häc míi cã kh¶ n¨ng t ¬ng<br /> Heparin l do trong cÊu t¹o ph©n tö cã tû lÖ cao hîp víi m¸u vÉn cßn ch a ® îc quan t©m<br /> cña c¸c nhãm sunphat, cacboxyl, hi®r«xyl v nhiÒu. Nguyªn nh©n ë ®©y l do chÊt nÒn v bÒ<br /> sunphonat [12, 13]. mÆt ® îc l m t¸ch khái nhau, tïy theo môc<br /> ®Ých sö dông cô thÓ m t¹o ra chÊt nÒn polyme<br /> VÒ nguyªn t¾c, cã hai ph ¬ng ph¸p kh¸c víi tÝnh chÊt c¬ häc v vËt lý cÇn thiÕt, sau ®ã<br /> nhau ®Ó t¹o ra polyme chèng ®«ng m¸u, nh sau: cã thÓ xö lý bÒ mÆt ho n h¶o ®Ó cã thÓ t¹o liªn<br /> 78<br /> kÕt polyme víi m¸u, ®ã l lîi thÕ cña ph ¬ng t ¬ng tù trªn c¬ së vinylsacarit, víi môc ®Ých<br /> ph¸p thø hai. Còng ®) cã nh÷ng c«ng tr×nh t¹o ra mét lo¹i polyme sinh häc chèng ®«ng<br /> nghiªn cøu ®i theo h íng thø nhÊt, vÝ dô nh m¸u. ë ®©y vÉn tiÕp tôc nghiªn cøu tõ chÊt xuÊt<br /> cña N. Sakamoto [14] tuy ch a thu ® îc kÕt ph¸t l 2,3; 4,5-Di-O-isopropyliden-1-(4-<br /> qu¶ thËt tèt. T¸c gi¶ ®) tiÕn h nh trïng hîp gèc vinylphenyl)-D-gluco (D-manno)-pentitol hay<br /> glucosyloxymetyletyl metacrylat (GEMA) thu arasty [15].<br /> ® îc polyme, sau ®ã cho ph¶n øng víi l îng d<br /> SO3-dimetylformamit ®Ó th nh polyme sunphat. II - KÕt qu¶ nghiªn cøu<br /> Polyme sunphat hãa n y cã kh¶ n¨ng chèng<br /> ®«ng m¸u, ho¹t tÝnh cña nã n»m gi÷a CÊu tróc cña heparin l polyme cã chøa c¸c<br /> polystyren sunphon hãa v dextransunphat, v<br /> nhãm sunphat, cacboxyl, hi®r«xyl v<br /> dÜ nhiªn l so víi heparin trong c¬ thÓ sèng th×<br /> sunphonat, v× vËy ®Ó tæng hîp heparin nh©n t¹o<br /> cßn yÕu h¬n nhiÒu. Nh vËy cã thÓ nhËn thÊy<br /> l polysacarit sunphat cã t¸c dông ®Õn tÝnh chÊt cÇn ph¶i tiÕn h nh ®ång trïng hîp c¸c monome<br /> chèng ®«ng m¸u côc bé. l vinylsacarit m trong ®ã mçi mét monome<br /> cã chøa mét hoÆc v i nhãm trong c¸c nhãm kÓ<br /> Trong b i b¸o tr íc [15], chóng t«i ®) nãi<br /> trªn.<br /> vÒ nghiªn cøu v øng dông cña vinylsacarit<br /> trong c¸c lÜnh vùc. C«ng tr×nh n y tiÕp tôc S¬ ®å tæng hîp heparin nh©n t¹o tõ<br /> nghiªn cøu tæng hîp c¸c hîp chÊt heparin vinylsacarit gåm c¸c giai ®o¹n sau:<br /> <br /> <br /> 1)<br /> <br /> Amberlite IR 120 SO3/Pyridin<br /> OH +<br /> H OH OR<br /> O CH3 HO RO<br /> C<br /> O OH OR<br /> CH3<br /> <br /> O CH3 OH OR<br /> C<br /> O CH3 OH OR<br /> <br /> R=H hoÆc SO3-Na+<br /> 2 3<br /> 4<br /> <br /> <br /> <br /> Ph¶n øng ®eaxetal tõ 2 sang 3 ® îc tiÕn oxy hãa cña Swern, sau ®ã amin hãa xeton n y<br /> h nh víi xóc t¸c Amberlite IR 120 (d¹ng H+) ë th nh 6 víi xóc t¸c l natrixyanbohidrit v<br /> 80oC. 3 kh«ng tan trong THF, v× vËy khi amoniaxetat kh«. Ph¶n øng ®eaxetal hãa tõ 6<br /> sunphat hãa tiÕp theo, chóng t«i ®) chän sang 7 trong tr êng hîp n y dïng dung dÞch<br /> pyridin kh« l m dung m«i. T¸c nh©n sunphat HCl 0,1 N víi chÊt øc chÕ l p-metoxyphenol<br /> hãa l SO3, møc ®é thÕ nhãm sunphat phô cho hiÖu suÊt cao h¬n khi sö dông Amberlite IR<br /> thuéc v o l îng SO3 v v o thêi gian ph¶n øng. 120.<br /> Ph ¬ng ph¸p chuÈn ®é x¸c ®Þnh ®é sunphat hãa Sù chuyÓn hãa tiÕp theo th nh 8 gièng nh<br /> (DS) cho thÊy DS tèi ®a cña 4 l 2,95. tõ 3 sang 4: t¸c nh©n sunphat hãa l<br /> 5 ® îc tæng hîp tõ arasty 2 b»ng ph¶n øng SO3/pyri®in.<br /> <br /> 79<br />  2)<br /> <br /> <br /> <br /> DMSO/(COCl)2 NaCNBH3 HCl<br /> OH<br /> O CH3 C=O CH - NH2<br /> C O CH3 O<br /> O C CH3<br /> CH3 O C<br /> CH3 O<br /> CH3 CH3<br /> O<br /> O CH3 O CH3<br /> C<br /> O CH3 C C<br /> O CH3 O CH3<br /> <br /> 2 5 6<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> SO3/Pyridin<br /> <br /> <br /> CH - NHR<br /> CH - NH2<br /> RO<br /> HO<br /> RO<br /> OH<br /> RO<br /> OH<br /> RO<br /> OH<br /> 8<br /> 7<br /> 3)<br /> 3)<br /> <br /> 1. Mg<br /> 2. CO2<br /> 3. NaOH<br /> <br /> Cl COO-Na+<br /> <br /> 9 10<br /> <br /> Axit p-vinylbenzoic ® îc ®iÒu chÕ qua ph¶n øng Grigna, tõ p-clostyren 9 v CO2. Ngay sau<br /> khi axit n y h×nh th nh, cho t¸c dông víi l îng d dung dÞch NaOH 1M ®Ó t¹o th nh muèi natri<br /> 10.<br /> 80<br />  4)<br /> <br /> <br /> 4) 4 { CH CH2 CH CH2 CH c h2 ]<br /> n<br /> +<br /> 8<br /> +<br /> 10<br /> <br /> <br /> CH OR COO-Na+ CH NHR<br /> RO RO<br /> OR OR<br /> <br /> OR OR<br /> OR OR<br /> - +<br /> R=H hoÆc SO3 Na<br /> 11<br /> <br /> Ph¶n øng ®ång trïng hîp nhò trong m«i varian VXR 300 (300 MHz), chÊt chuÈn l<br /> tr êng n íc víi 2,2'-azobis (2-amidinopropan) TMS (0,00 ppm), dung m«i CDCl3.<br /> ®ihi®r«clorit (ABAH) l chÊt kh¬i m o, nhiÖt Phæ céng h ëng tõ 13C-NMR ghi trªn m¸y<br /> ®é 80oC, thêi gian 72 giê. HiÖu suÊt ph¶n øng Varian VXR 300 (75,4 MHz), chÊt chuÈn l<br /> t ¬ng ®èi cao (75%). Qua kh¶o s¸t sù thay ®æi TMS (0,00 ppm), dung m«i CDCl3.<br /> nång ®é monome v nång ®é chÊt kh¬i m o<br /> cho thÊy nÕu nång ®é chÊt kh¬i m o m thÊp Phæ hång ngo¹i (IR) ghi trªn m¸y Perkin<br /> th× vÉn cßn cã vÕt cña monome trong s¶n phÈm Elmer Ratio Recording Iinfraed Specpho-<br /> (1H - NMR), thÝch hîp nhÊt l ë nång ®é 1,5% tometer 1420.<br /> ®Õn 4%. C¸c monome ph¶n øng theo tû lÖ X¸c ®Þnh träng l îng ph©n tö: sö dông GPC<br /> ® ¬ng l îng mol t ¬ng øng. kÕt hîp víi detector t¸n x¹ ¸nh s¸ng.<br /> Terpolyme 11 cã träng l îng ph©n tö (Mn) Møc ®é sunphat hãa cña polyme: x¸c ®Þnh<br /> tèi u ®o ® îc kho¶ng 300.000, ho tan tèt b»ng dectector ®o mËt ®é ®iÖn tÝch h¹t, thiÕt bÞ<br /> trong n íc v møc ®é sunphat hãa trung b×nh n y ®o nhê gi¸o s Oppermann-ViÖn nghiªn<br /> cña mét ph©n tö l 2,3. cøu hãa häc vÒ dÖt v sîi Stuttgart.<br /> KÕt qu¶ ph©n tÝch nguyªn tè cho thÊy trong 1. Tæng hîp 1-(4-vinylphenyl)-D-gluco(D-<br /> terpolyme 11 cã chøa 22% hîp chÊt 4, 33% hîp manno)-pentitol 3<br /> chÊt 8 v kho¶ng 45% natri-4-vinylbenzoat 10.<br /> C¸c thö nghiÖm ho¹t tÝnh sinh häc sau n y Dùa theo quy tr×nh cña Diedrichs [16]<br /> x¸c nhËn terpolyme 11 cã kh¶ n¨ng chèng ®«ng S¶n phÈm l tinh thÓ m u tr¾ng<br /> m¸u t ¬ng ®èi tèt. So víi Heparin tù nhiªn th× HiÖu suÊt: 90%<br /> polymer 11 cã kh¶ n¨ng chèng ®«ng m¸u côc<br /> bé gÇn t ¬ng ® ¬ng, cßn c¸c hîp chÊt Heparin NhiÖt ®é nãng ch¶y: 140 - 141oC.<br /> t ¬ng tù kh¸c cho ®Õn nay ch a thÊy c«ng bè 2. Tæng hîp 1-(4-vinylphenyl) - D-gluco (D-<br /> chi tiÕt vÒ thö nghiÖm ho¹t tÝnh sinh häc. PhÇn manno)-pentitol-5-(natrisulfat) (s¶n phÈm<br /> kÕt qu¶ thö nghiÖm ho¹t tÝnh chèng ®«ng m¸u chÝnh) v) c¸c s¶n phÈm cã nhiÒu nhãm<br /> chóng t«i sÏ c«ng bè trªn mét b i b¸o gÇn ®©y. thÕ sunphat 4<br /> III - Thùc nghiÖm §©y l ph¶n øng sunphat hãa, t¸c nh©n l<br /> phøc SO3-pyri®in, thùc hiÖn trong m«i tr êng<br /> Phæ céng h ëng tõ 1H-NMR ghi trªn m¸y khÝ tr¬. 4 ® îc tæng hîp dùa theo quy tr×nh cña<br /> Bellmann cã c¶i tiÕn [17].<br /> 81<br />  S¶n phÈm l bét v ng nh¹t NhiÖt ®é nãng ch¶y: 143oC.<br /> HiÖu suÊt: 86%.<br /> 8. Tæng hîp Terpolyme 11<br /> 3. Tæng hîp (2,3;4,5-Di-O-isopropyliden-D-<br /> LÊy 1 g (2 nmol) hîp chÊt arasty O-sunphat<br /> arabino)-(4-vinylphenyl)-keton 5<br /> ®eaxetal 4, 1 g (2 nmol) hîp chÊt arasty N-<br /> Qui tr×nh oxi hãa dùa theo Swern [18] sunphat O-sunphat deacetal 8, 0,35 g (nmol)<br /> S¶n phÈm l tinh thÓ h×nh kim, tr¾ng natri p-vinylbenzoat 10 v 0,012 g (0,75<br /> HiÖu suÊt: 86%. mol%) ABAH cho v o b×nh cÇu 3 cæ 25 ml.<br /> B×nh cÇu n y cã mét cæ nèi víi ch©n kh«ng,<br /> 4. Tæng hîp 1-Amino-1-desoxy-2,3; 4,5-di-O- mét cæ nèi v¸ch ng¨n. Sö dông n íc cÊt 2 lÇn,<br /> isopropylyden-1-(4-vinylphenyl)-D-gluco khö bät khÝ b»ng ch©n kh«ng v nhóng trong<br /> (D-manno)-pentitol 6 nit¬ láng, sau ®ã dïng kim b¬m 8 ml n íc n y<br /> Dùa theo quy tr×nh cña Borch [19] v o b×nh ph¶n øng qua v¸ch ng¨n (hÖ thèng<br /> lu«n lu«n trong dßng khÝ N2). Dung dÞch ® îc<br /> S¶n phÈm cã d¹ng dÇu m u v ng<br /> ®un nãng ®Õn 80oC, khuÊy tõ tõ trong 72 giê ®Ó<br /> HiÖu suÊt: 58%. thùc hiÖn ph¶n øng ®ång trïng hîp. §Ó n©ng<br /> 5. Tæng hîp 1-Amino-1-desoxy-1-(4-vinyl- cao khèi l îng ph©n tö polyme, mét l îng chÊt<br /> phenyl)-D-gluco (D-manno)-pentitol 7 kh¬i m o nh thÕ ® îc ho tan trong n íc (®)<br /> khö khÝ) l¹i ® a v o hçn hîp ph¶n øng, tiÕn<br /> Kh«ng dïng chÊt trao ®æi ion amberlite IR h nh trïng hîp thªm 48 giê n÷a. Sau khi kÕt<br /> 120 nh trong quy tr×nh tæng hîp 3, m dïng<br /> thóc l m l¹nh b×nh ph¶n øng, kÕt tña polyme<br /> HCl 0,1N. Qui tr×nh cô thÓ gièng nh cña<br /> trong 150 ml etanol. L m kh« v sÊy polyme ë<br /> Bellmann [17].<br /> 60oC víi P2O5.<br /> S¶n phÈm l bét m u tr¾ng<br /> HiÖu suÊt ph¶n øng: 75%<br /> HiÖu suÊt: 66%.<br /> KÕt qu¶ ghi phæ cña terpolyme 11:<br /> 6. Tæng hîp 1-Amino-1-desoxy-1(4-vinyl-<br /> phenyl)-D-gluco(D-manno)-pentitol -5- IR (KBr); 1/ = 3420 cm-1 (réng, (OH),<br /> (natrisulfat) (s¶n phÈm chÝnh) v) c¸c s¶n 2910 cm-1 ( (CH2)), 1600 cm-1 ( (COO-)),<br /> phÈm sunphat hãa 8 1510 cm-1 ( (C=(C aromat.)), 1250 cm-1 (<br /> (S=O)).<br /> Gièng nh quy tr×nh sunphat hãa 3, t¸c 1<br /> nh©n l phøc SO3-pyridin [17] H-NMR: (ppm) = 1,60 (CHR-CH2), 3,30<br /> S¶n phÈm l bét tr¾ng - 5,60 (H cña m¹ch sacarit), 6.70, 7.20 (H<br /> aromat.).<br /> HiÖu suÊt: 84%.<br /> C¸c pic cña polyme ®Òu l pic réng.<br /> 7. Tæng hîp p-vinylbenzoat natri 10 13<br /> C-NMR: (ppm) = 41, 45 (CHR-CH2), 67<br /> Dùa theo quy tr×nh cña R. Broos [20] - 86 (C cña m¹ch sacarit), 128,9, 129,1, 129,3<br /> S¶n phÈm l tinh thÓ m u tr¾ng (C aromat.), 137, 139, 147, 151 (aromat.<br /> HiÖu suÊt: 52%. Cipso), 175 (COO-Na+).<br /> Ph©n tÝch C, H, N<br /> <br /> C% H% N% S%<br /> <br /> TÝnh to¸n 33,22 2,87 1,14 14,66<br /> <br /> Thùc nghiÖm 32,62 3,39 1,12 14,40<br /> <br /> 82<br /> Lêi c¶m ¬n: Chóng t«i xin ch©n th2nh c¶m ¬n P. 43, 51 (1985).<br /> gi¸o s9 G.Wulff v2 c¸c b¹n ®ång nghiÖp ë ViÖn 10. F. A. Ofosu, G. J. Modi, M. A. Blajchman,<br /> Hãa h÷u c¬-cao ph©n tö Tr9êng ®¹i häc Tæng M. R. Buchanan. J. Biochem., P. 248, 889<br /> hîp Duesseldorf, CHLB §øc ®Y t¹o ®iÒu kiÖn (1987).<br /> thuËn lîi vÒ phßng thÝ nghiÖm, hãa chÊt ®Ó<br /> chóng t«i ho2n th2nh c«ng tr×nh n2y. 11. R. M. Maaroufi, J. Tapon-Bretaudiere, A.<br /> M. Fischer. Thromb., Res., P. 59, 749<br /> (1990).<br /> T i liÖu tham kh¶o<br /> 12. M. Mauzac, N. Aubert, J. Jozefonvicz.<br /> 1. R. Barbucci, M. Benvenuti, F. Tempesti. Biomaterial, Vol. 3, P. 221 (1982).<br /> Polymeric Biomaterials, NewYork, P. 199 13. F. M. Kanmangne, D. Labarra, H. Serve,<br /> (1994). M. Jozefowicz. Biomaterials, Vol. 6, P. 297<br /> 2. M. Jozefowicz, J. Jozefonvicz. Acta Polym. (1985).<br /> Vol. 39, No.7, P. 331 (1988). 14. N. Sakamoto, K. Suzuki, A. Kishida.<br /> 3. M. Szycher, V. Poirier, J. Keiser. Trans. Bioconjugate Chem. Vol. 7, P. 393 (1996).<br /> Am. Soc. Artif. Intern. Organs, Vol. 23, P. 15. Vâ Th nh Phong, Ng« Duy C êng, NguyÔn<br /> 116 (1977). Quang. T¹p chÝ Hãa häc, T. 39. sè 1, Tr. 67<br /> 4. D.Voet, J. G. Voet, Biochemie, VCH- - 71 (2001).<br /> Verlaf, Weinheim, P. 1100 (1992). 16. H. Diederichs. Dissertation, Heinrich -<br /> 5. G. Wulff. J. Schmid, T. P. Venuhoff. Heine-Universitaet Duesseldorf, P. 109<br /> Zuckerind. P. 115, 852 (1990). (1996).<br /> 6. S. Faham, R. E. Hileman, J. R. Fromm, R. 17. S. Bellmann. Dissertation, Heinrich-Heine-<br /> J. Linhardt, D. C. Rees. Science, Vol. 271 Universiteat Duesseldorf (1997).<br /> (1996). 18. D. Swern, A. J. Mancuso, D. S. Brownfain.<br /> 7. Glycobiology, Vol. 10, No. 11. P. 1147 - J. Org. Chem., Vol. 44, P. 4148 (1979).<br /> 1156 (2000). 19. R. F. Borch, M. D. Bernstein, H. D. Durst.<br /> 8. R. N. Rej, K. G. Ludwig-Baxter, A. S. J. Am. Chem. Soc., Vol. 93, No. 13, P.<br /> Perlin. Carbohydr. Res., P. 210, 299 2897 (1971).<br /> (1991). 20. R. Broos, D. Tavernier, M. Anteunis. J.<br /> 9. B. Casu. Adv. Carbohydr. Chem. Biochem. Chem. Edu., Vol. 55, P. 813 (1978).<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 83<br />