T¹p chÝ Hãa häc, T. 45 (6A), Tr. 237 - 239, 2007<br />
<br />
<br />
Tæng hîp thuèc ®iÒu trÞ HIV/AIDS-stavudin<br />
§Õn Tßa so¹n 15-11-2007<br />
NguyÔn V¨n TuyÕn, NguyÔn §øc Vinh, TrÇn V¨n Léc,<br />
§Æng ThÞ TuyÕt Anh v TrÇn V¨n Sung<br />
ViÖn Hãa häc, ViÖn Khoa häc v' C«ng nghÖ ViÖt Nam<br />
<br />
<br />
Summary<br />
2’,3’-Dideoxynucleosides (ddNs) are the most important class of compounds active against<br />
HIV/AIDS. They act as DNA chain terminators and competitive inhibitors of viral reverse<br />
transcriptase (RT). Currently, stavudine (d4T, Zerit) is one six drugs belonging to the ddNs family<br />
that are approved by the FDA. This article describes the synthesis of generic stavudine drug from<br />
thymidine in three steps. By mean of this synthesis, stavudine was obtained in a good yield. The<br />
structure of product and intermediate were established by NMR spectroscopies.<br />
<br />
<br />
I - Më ®Çu m ng îc cña virus HIV ( HIV-RT) [5]. D4T l<br />
thuèc ® îc dïng réng r i ®Ó ch÷a trÞ HIV/AIDS<br />
TÝnh ®Õn cuèi n¨m 2003, íc tÝnh trªn to n nªn viÖc tæng hîp chÊt n y ® ® îc c¸c nh<br />
thÕ giíi cã kho¶ng 30 triÖu ng êi ® chÕt kÓ tõ khoa häc quan t©m nghiªn cøu rÊt nhiÒu. D4T<br />
khi b¾t ®Çu cã ®¹i dÞch HIV/AIDS, v cã kho¶ng ® îc tæng hîp tõ nh÷ng nguyªn liÖu kh¸c nhau<br />
40 triÖu ng êi sèng chung víi HIV/AIDS. Trong nh ng ®¸ng chó ý l tõ c¸c nguyªn liÖu l s¶n<br />
sè nh÷ng ng êi ®ang sèng víi HIV, cã 6 triÖu phÈm thiªn nhiªn nh ribonucleozit v thymidin.<br />
ng êi ë c¸c n íc ®ang ph¸t triÓn cÇn ® îc ®iÒu Ph ¬ng ph¸p Mattocks, ph ¬ng ph¸p Corey-<br />
trÞ b»ng thuèc kh¸ng HIV, tuy nhiªn chØ cã Winter v ph ¬ng ph¸p Eastwood ® îc ¸p dông<br />
kho¶ng 300.000 ng êi ® îc tiÕp cËn víi thuèc rÊt hiÖu qu¶ ®Ó tæng hîp D4T tõ ribonucleozit.<br />
n y. Tuy nhiªn, c¸c ph ¬ng ph¸p n y sö dông c¸c t¸c<br />
nh©n ®¾t tiÒn v khã thùc hiÖn trong ®iÒu kiÖn<br />
O O<br />
n íc ta. V× vËy, chóng t«i lùa chän ph ¬ng<br />
HN ph¸p ®¬n gi¶n dÔ ¸p dông trong ®iÒu kiÖn ViÖt<br />
HN<br />
Nam ®Ó tæng hîp thuèc generic D4T tõ<br />
O O N thymidin.<br />
N<br />
O HO O<br />
HO<br />
II - thùc nghiÖm<br />
N3 ThiÕt bÞ v nguyªn liÖu<br />
Stavudin (1) Zidovudin (2)<br />
C¸c phæ ® îc ®o t¹i ViÖn Hãa häc:<br />
H×nh 1: Mét sè thuèc ®iÒu trÞ HIV/AIDS Phæ céng h ëng tõ proton (500MHz) v<br />
2’,3’-Dihydroxynucleozit l nhãm chÊt quan cacbon-13 (125MHz) ® îc ®o trªn m¸y<br />
träng nhÊt cña c¸c chÊt chèng HIV/AIDS (vÝ dô: AVANCE 500 (Bruker, CHLB §øc).<br />
stavudin (1), zidovudin (2)) [1-4]. Nhãm thuèc<br />
Tæng hîp dimesyltymidin (4)<br />
n y ho¹t ®éng nh t¸c nh©n øc chÕ enzim phiªn<br />
<br />
237<br />
Hçn hîp ph¶n øng gåm 500 mg (2,064 n y nhiÒu lÇn b»ng isopropanol ®Ó t¸ch s¶n<br />
mmol) thymidin, 2,2 eq (4,541 mmol, 517,46 phÈm ra khái t¹p chÊt. Sau khi cÊt lo¹i<br />
mg) metanesulfonyl clorit v trietylamin (2ml) isopropanol nhËn ® îc s¶n phÈm th« D4T. KÕt<br />
trong axeton ® îc duy tr× ë nhiÖt ®é 70oC, trong tinh l¹i nhiÒu lÇn trong axeton nhËn ® îc 90 mg<br />
kho¶ng 12 h. Sau khi ph¶n øng kÕt thóc, dung stavudin (1) víi hiÖu suÊt 90%. §nc: 164 -<br />
m«i ® îc cÊt lo¹i nhËn ® îc cÆn ph¶n øng. CÆn 165oC. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 11,27<br />
n y ® îc röa nhiÒu lÇn víi n íc ®Ó lo¹i axit. S¶n (1H, s, NH); 7,64 (1H, s, H-6); 6,82 (1H, d, J =<br />
phÈm th« ® îc kÕt tinh l¹i nhiÒu lÇn trong 1,4 Hz; H-1’); 6,40 (1H, d, J = 1,5 Hz, H-3’);<br />
MeOH thu ® îc 773 mg s¶n phÈm (4) víi hiÖu 5,92 (1H, dd, J = 1,1; 3,8 Hz, H-2’); 5,03 (1H, t,<br />
suÊt 94%. §nc: 165 - 168oC. 1H-NMR (500 J = 5,5 Hz, OH); 4,76 (1H, s, H-4’); 3,62 (2H, t,<br />
MHz, DMSO-d6): 11,38 (1H, s, H-3); 7,50 J = 4 Hz, H-5’); 1,72 (3H, s, CH3). 13C-NMR<br />
(1H, s, H-6); 6,2 (1H, t, J = 7 Hz, H-1’); 5,30 (125 MHz, DMSO-d6): 163,80 (C-4); 150,75<br />
(1H, dd, J = 7,5; 4,5 Hz, H-3’); 4,46 (2H, m, H- (C-2); 136,70 (C-6); 134,89 (C-3’); 125,91 (C-<br />
5’); 4,37 (1H, dd, J = 4,5; 7,5Hz, H-4’); 3,31 2’); 108,93 (C-5); 88,87 (C-1’); 87,25 (C-4’);<br />
(3H, s, CH3); 3,24 (3H, s, CH3); 2,52 (2H, dd, J 62,26 (C-5’); 12,08 (CH3).<br />
= 7; 4,5 Hz, H-2’); 1,79 (3H, s, CH3). 13C-NMR<br />
(125 MHz, DMSO): 163,57 (C-4); 150,35 (C- III - KÕt qu¶ v th¶o luËn<br />
2); 135,8 (C-6); 110,05 (C-5); 84,07 (C-1’);<br />
80,54 (C-4’); 79,35 (C-3’); 68,43 (C-5’); 37,71 Thymidin l mét nucleozit thiªn nhiªn, hiÖn<br />
(CH3); 36,84 (CH3); 35,99 (C-2’); 11,96 (CH3). nay l nguyªn liÖu chñ yÕu ®Ó tæng hîp mét sè<br />
lo¹i thuèc chèng HIV/AIDS. Thymidin ® îc<br />
Tæng hîp oxetan thymidine (5)<br />
mesyl ho¸ b»ng c¸ch cho thymidin t¸c dông víi<br />
Hçn hîp ph¶n øng gåm 500 mg (1,25 methanesulfonyl chlorid, trong sù cã mÆt cña<br />
mmol) dimesylthymidin v 5 ml NaOH 10N t¸c nh©n trietylamin, ë nhiÖt ®é 70oC, trong<br />
® îc ®un håi l u trong 4h. Sau khi ph¶n øng kÕt kho¶ng 12h nhËn ® îc dimesyl thymidin (4) víi<br />
thóc thªm n íc v o hçn hîp ph¶n øng råi chiÕt hiÖu suÊt 94%. ChÊt trung gian (4) ® îc ph¶n<br />
s¶n phÈm b»ng CH2Cl2 (3×100 ml). Pha h÷u c¬ øng víi dung dÞch NaOH (10 N) ë nhiÖt ®é<br />
® îc röa l¹i víi n íc ®Õn m«i tr êng trung tÝnh, 100oC, trong kho¶ng 4h t¹o th nh oxetan<br />
l m khan b»ng Na2SO4, cÊt lo¹i dung m«i d íi thymidin (5) víi hiÖu suÊt 88%. Qu¸ tr×nh tæng<br />
¸p suÊt gi¶m thu ® îc 248 mg s¶n phÈm (5) hîp oxetan thymidin x¶y ra theo hai giai ®o¹n.<br />
hiÖu suÊt 88%. §nc: 192oC. 1H-NMR (500 §Çu tiªn, nhãm mesyl bËc mét thuû ph©n d íi<br />
MHz, CDCl3): 8,9 (1H, bs, NH); 8,03 (1H, s, t¸c dông cña kiÒm, sau ®ã x¶y ra ph¶n øng thÕ<br />
H-6); 6,72 (1H, t, J = 5,5 Hz; H-1’); 5,55 (1H, nucleophin néi ph©n tö t¹o th nh oxetan<br />
dd, J = 3,5; 2,5Hz, H-3’); 4,96 (1H, m, Ha-5’); thymidin. Oxetan thymidin (5) tiÕp tôc ® îc<br />
4,82 (1H, dd, J = 3,5; 8Hz, Hb-5’); 4,2 (1H, d, J ph¶n øng víi t-BuOK, trong dung m«i DMF, ë<br />
= 8 Hz, H-4’); 2,51 (2H, m, H-2’); 1,95 (3H, s, nhiÖt ®é 100oC thu ® îc stavudin (1) víi hiÖu<br />
CH3). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): 163,61 suÊt 90% (s¬ ®å 1). D íi t¸c dông cña kiÒm<br />
(C-4); 151,35 (C-2); 136,35 (C-6); 111,82 (C-5); m¹nh, x¶y ra sù t¸ch proton H’-2 cña oxetan<br />
88,79 (C-1’); 87,21 (C-3’); 80,61 (C-4’); 75,96 thymidin (5), ®ång thêi x¶y ra ph¶n øng më<br />
(C-5’); 38,19 (C-2’); 12,63 (CH3). vßng t¹o th nh stavudin (1). CÊu tróc cña c¸c<br />
s¶n phÈm trung gian v stavudin ® îc kh¼ng<br />
Tæng hîp stavudin (1)<br />
®Þnh nhê ph ¬ng ph¸p phæ céng h ëng tõ h¹t<br />
Hçn hîp ph¶n øng gåm 100 mg (0,446 nh©n 1H- v 13C-NMR.<br />
mmol) (5), t-BuOK v DMF ®ù¬c ®un håi l u ë Tãm l¹i, chóng t«i ® tæng hîp ® îc<br />
100oC trong 2h. KÕt thóc ph¶n øng hçn hîp stavudin tõ thymidin qua 3 b íc ph¶n øng. TÊt<br />
® îc trung ho b»ng HCl 10%, cÊt lo¹i dung c¶ c¸c giai ®o¹n ph¶n øng ®Òu ®¹t hiÖu suÊt cao.<br />
m«i v n íc thu ® îc kÕt tña tr¾ng. Xö lý tña<br />
<br />
238<br />
O<br />
O<br />
3 4 HN<br />
HN 5<br />
O N<br />
O 2 N1 6 O<br />
5' MsCl, Et3N MsO<br />
O<br />
HO 1'<br />
4'<br />
MsO<br />
3' 2' axeton, 70oC<br />
HO<br />
4 (94%)<br />
3<br />
<br />
NaOH<br />
<br />
<br />
O O<br />
<br />
HN HN<br />
<br />
O N O N<br />
O t-BuOK, DMF O<br />
HO O<br />
1000C<br />
1 (90%) 5 (88%)<br />
<br />
S¬ ®å 1: Quy tr×nh tæng hîp stavudin<br />
<br />
Lêi c¶m ¬n: C¸c t¸c gi¶ c¸m ¬n sù t'i trî cña Commun., 63, 449 - 479 (1998).<br />
ViÖn KH&CNVN ®Ó thùc hiÖn ®Ò t'i KHCN 4. P. A. Furman, J. A. Fyfe, M. H. St Clair. K.<br />
cÊp ViÖn. Weinhold, J. L. Rideout, G. A. Freeman, S.<br />
N. Lehrmann, D. P. Bolognesi, S. Broder.<br />
T i liÖu tham kh¶o Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 8333 - 8337<br />
(1986).<br />
1. C. Perigaud, G. Gosselin, J. L. Imbach. 5. H. Mitsuya, K. J. Weinhold, P. A. Furman,<br />
Nucleosides Nucleotides, 11, 903 - 945 (1995). M. H. St Clair, S. Nusinoff-Lehrman, R. C.<br />
2. E. De Clercq. J. Med. Chem., 38, 2491 - Gallo, D. P. Bolognesi, D. W. Barry, S.<br />
2517 (1995). Broder. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82,<br />
3. E. De Clercq. Collect. Czech. Chem. 7096 - 7100 (1985).<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
239<br />
Thêm vào BST
Báo xấu
Download
Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ
