Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019<br />
<br />
<br />
ỨNG DỤNG CÁC HƯỚNG DẪN QUỐC TẾ TRONG DỰ PHÒNG<br />
VÀ ĐIỀU TRỊ NHIỄM CANDIDA XÂM LẤN TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP TẾ BÀO GỐC<br />
Huỳnh Văn Mẫn*, Đinh Gia Khánh**, Phù Chí Dũng*<br />
<br />
TÓM TẮT<br />
Nhiễm Candida nấm xâm lấn là một trong những vấn đề quan trọng trong quá trình điều trị các bệnh lý ác<br />
tính huyết học, đặc biệt là trên những đối tượng được ghép tế bào gốc tạo máu, đây là một trong những nguyên<br />
nhân gây tử vong hàng đầu trong quá trình điều trị, Candida spp đã được ghi nhận là tác nhân vi nấm thường<br />
gặp nhất trong giảm bạch cầu. Hiện nay, trên thế giới đã có một số khuyến cáo mới trong việc dự phòng, điều trị<br />
nhiễm nấm nói chung và các thể candida xâm lấn nói riêng nhằm cải thiện tỉ lệ tử vong cũng như kết cục chung<br />
trong việc quản lý và điều trị các bệnh lý ác tính huyết học. Chúng tôi ứng dụng các hướng dẫn quốc tế vào thực<br />
hành lâm sàng tại Việt Nam.<br />
Từ khóa: candida<br />
ABSTRACT<br />
APPLICATION OF INTERNATIONAL GUIDELINES IN THE PROPHYLAXIS AND TREATMENT<br />
OF INVASIVE CANDIDIASIS IN HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANT PATIENTS<br />
Huynh Van Man, Dinh Gia Khanh, Phu Chi Dung<br />
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 – No. 6 - 2019: 32 – 39<br />
<br />
Invasive fungal candidiasis is one of the important problems in the treatment of hematological malignancies,<br />
especially in hematopoietic stem cell transplantation, which is one of the causes of death. Leading the course of<br />
treatment, Candida spp has been reported to be the most common fungal agent in Neutropenia. Currently, there<br />
are some new recommendations in the prevention and treatment of fungal infections in general and invasive<br />
candidiasis in particular in the world to improve mortality as well as general outcomes in management and<br />
treatment of hematological malignancies. We apply international guidelines for clinical practice in Vietnam.<br />
Key word: candida<br />
ĐẶTVẤNĐỀ giới đã có một số khuyến cáo mới trong việc dự<br />
phòng, điều trị nhiễm nấm nói chung và các thể<br />
Nhiễm Candida nấm xâm lấn là một trong Candida xâm lấn nói riêng nhằm cải thiện tỉ lệ tử<br />
những vấn đề quan trọng trong quá trình điều vong cũng như kết cục chung trong việc quản lý<br />
trị các bệnh lý ác tính huyết học, đặc biệt là trên và điều trị các bệnh lý ác tính huyết học.<br />
những đối tượng được ghép tế bào gốc tạo máu,<br />
đây là một trong những nguyên nhân gây tử CÁCGUIDELINE QUỐCTẾ<br />
vong hàng đầu trong quá trình điều trị, Candida ASCO (American Society of Clinical<br />
spp từ lâu đã được ghi nhận là tác nhân vi nấm Oncology): Hội ung thư lâm sàng Hoa Kỳ.<br />
thường gặp nhất trong thời gian giảm bạch cầu NCCN (National Comprehensive Cancer<br />
hạt(2,4). Tuy nhiên ngày nay tỉ lệ tử vong do nấm Network): Mạng lưới ung thư quốc gia Hoa Kỳ.<br />
mốc đặc biệt là Aspergillus spp đã có sự gia tăng<br />
ECIL (European Conference on Infections in<br />
đáng kể, nguyên nhân có thể do việc dự phòng<br />
Leukaemia): Hội nghị Châu Âu về nhiễm trùng<br />
tập trung trên nấm men(3,12). Hiện nay, trên thế<br />
<br />
*Bệnh viện Truyền máu Huyết học **Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh<br />
Tác giả liên lạc: TS.BS. Huỳnh Văn Mẫn ĐT: 0975449818 Email: huynhvanman@yahoo.com<br />
<br />
<br />
32 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học<br />
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Tổng Quan<br />
<br />
trên bệnh bạch cầu. Candida xâm lấn có phần hạn chế, mặt khác sinh<br />
ESCMID: (European Society of Clinical khả dụng của nó rất thay đổi, phụ thuộc vào<br />
Microbiology and Infectious Diseases): Hội vi thức ăn và pH dạ dày, các thuốc ức chế bơm<br />
sinh lâm sàng và truyền nhiễm Châu Âu. proton (PPI) hay đối vận thụ thể H2 làm giảm sự<br />
hấp thu thuốc(9,0), nhìn chung được sử dụng với<br />
IDSA (Infectious Diseases Society of<br />
vai trò dự phòng hoặc cân nhắc trong một số<br />
America): Hội truyền nhiễm Hoa Kỳ.<br />
trường hợp dùng nhiễm Candida niêm mạc.<br />
IDST (Infectious Diseases Society of Taiwan):<br />
Hội truyền nhiễm Đài Loan. Voriconazole có hoạt tính chống các chủng<br />
candida tỏ ra hiệu quả hơn fluconazole, với nồng<br />
THUỐC KHÁNG NẤM TRONG DỰ PHÒNG độ ức chế tối thiểu thấp hơn(5), nồng độ<br />
VÀĐIỀUTRỊNHIỄMCANDIDAXÂMLẤN voriconazole trong dịch não tuỷ và thuỷ tinh thể<br />
Amphotericin B cũng đạt được trên 50% nồng độ trong huyết<br />
Amphotericin B là một thuốc kháng nấm họ thanh, do đó nó được chứng minh là hiệu quả<br />
polyene, hoạt động tiêu diệt vi nấm với cơ chế là trong điều trị nhiễm ở các vị trí này(7,17).<br />
liên kết với các phần tử sterol mà phần chính là Posaconazole là một thuốc mới có thể dùng<br />
ergosterol, tạo nên các lỗ thủng trên vách tế bào được đường uống và đường tĩnh mạch, được<br />
nấm, làm rò rỉ thành phần nội bào. chấp nhận dùng để dự phòng nhiễm nấm ở<br />
Amphotericin B deoxycholate là một chế những đối tượng dị ghép tế bào gốc tạo máu,<br />
phẩm thông dụng được dùng để điều trị bệnh mảnh ghép chống ký chủ (GVHD) và trên<br />
những bệnh nhân giảm bạch cầu hạt kéo dài bởi<br />
nhiễm nấm Candida trong hàng thập kỷ, tỏ ra<br />
hoá trị liệu, có phổ tác động trên các chủng<br />
có hiệu quả trên hầu hết các chủng Candida,<br />
candida tương tự như Voriconazole, tuy nhiên<br />
nhưng độc tính của nó thì luôn là một vấn đề<br />
bằng chứng từ các dữ liệu lâm sàng chưa đủ để<br />
mà các nhà lâm sàng phải đối mặt, đặc biệt là<br />
đưa Posaconazole vào điều trị ngoại trừ nhiễm<br />
trên thận. Ngày nay, sự ra đời của các chế<br />
Candida hầu họng(16).<br />
phẩm như amphotericin dạng lipid đã làm<br />
tăng hiệu quả của điều trị và giảm đáng kể Nhóm Echidocandin<br />
độc tính của thuốc(14). Gồm có caspofungin, anidulafungin và<br />
Nhóm Azoles micafungin. Các thuốc này tác động bằng cách<br />
ức chế sự tổng hợp 1,3-beta-D-glucan, thành<br />
Các thuốc được sử dụng gồm có:<br />
Fluconazole, itraconazole, voriconazole, phần không thể thiếu trong vách tế bào nấm(6).<br />
posaconazole. Các echidocandin có hoạt tính kháng nấm và<br />
MIC thấp đối với hầu hết các chủng Candida,<br />
Các thuốc này hoạt động dựa trên cơ chế ức<br />
nhanh chóng đạt được nồng độ điều trị ở các vị<br />
chế cytochrome P450, ngăn cản sự hình thành<br />
trí nhiễm trong cơ thể ngoại trừ mắt, thần kinh<br />
ergosterol từ lanosterol, thành phần của vách tế<br />
trung ương và nước tiểu(1). Độc tính thấp và hiệu<br />
bào vi nấm.<br />
quả cao nên được chấp thuận trong điều trị<br />
Fluconazole đã được sử dụng rộng rãi từ lâu nhiễm candida huyết và các thể nhiễm Candida<br />
để điều trị nhiễm Candida kể từ khi được FDA xâm lấm khác.<br />
công nhận vào năm 1990, hiện nay vẫn được sử<br />
Phổ tác dụng của các loại thuốc kháng nấm<br />
dụng vì tính phổ biến, tương đối an toàn và hiệu<br />
(Bảng 1)<br />
quả của nó.<br />
Độc tính của các thuốc kháng nấm<br />
Itraconazole hầu như chỉ có đường uống, các<br />
nghiên cứu về itraconazole trong điều trị nhiễm Mặc dù tính an toàn và khả năng dung nạp<br />
của các liệu pháp kháng nấm toàn thân đã được<br />
<br />
<br />
Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 33<br />
Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019<br />
<br />
cải thiện đáng kể theo thời gian, tuy nhiên các cách lâu dài, các tác dụng phụ và độc tính của<br />
trường hợp bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch thuốc luôn luôn phải được chú ý và cân nhắc<br />
cần sử dụng liệu pháp kháng nấm toàn thân một trên từng cá thể(10) (Bảng 2).<br />
Bảng 1. Phổ tác động của các loại thuốc kháng nấm(1)<br />
AmB Flu Itr Vor Pos Ani Cas Mica<br />
A. flavus + - + + + + + +<br />
A.fumigatus +/- - + + + + + +<br />
Aspergillus<br />
A. niger + - +/- + + + + +<br />
A. terreus + - + + + + + +<br />
C. albicans + + + + + + + +<br />
C. glabrata + + +/- + + + + +<br />
C. krusei + - +/- + + + + +<br />
Candida<br />
C. lusitaniae - + + + + + + +<br />
C. parapsilosis + + + + + +/- +/- +/-<br />
C. tropicalis + + + + + + + +<br />
Cryptococcus neoformans + + + + + - - -<br />
Coccidioides + + + + + +/- +/- +/-<br />
Blastomyces + + + + + +/- +/- +/-<br />
Histoplasma + + + + + +/- +/- +/-<br />
Fusarium +/- +/- - + + - - -<br />
Scedosporium apiospermum +/- - +/- + + - - -<br />
Scedosporium prolificans - - - +/- +/- - - -<br />
Zygomycetes +/- - - - + - - -<br />
AmB: Amphotericin B, Flu: Fluconazole, Itr: Itraconazole, Vor: Voriconazole, Pos: Posaconazole,<br />
Ani: Anidulafungin, Cas: Caspofungin, Mica: Micafungin, (+): có hoạt tính kháng nấm,<br />
(-): Không có hoạt tính kháng nấm, (+/-): Hoạt tính thay đổi<br />
Bảng 2. Các độc tính phổ biến của thuốc kháng nấm<br />
Độc tính trên gan Nhóm azoles, Amphotericin B, Echidocandin<br />
Độc tính trên thận Amphotericin B, voriconazole tĩnh mạch<br />
Độc tính lên hệ thần kinh trung ương Voriconazole<br />
Hoa mắt Voriconazole<br />
Nổi ban (tất cả thuốc kháng nấm)<br />
Độc tính lên da<br />
Tăng nhạy cảm ánh sáng/ác tính hoá (Voriconazole)<br />
Độc tính dạ dày – ruột Itraconazole, Posaconazole<br />
Bệnh cơ tim (Itraconazole)<br />
Độc tính lên tim<br />
Hội chứng QT dài: Nhóm azoles, đặc biệt là có tương tác thuốc<br />
Phản ứng tiêm truyền Amphotericin B, Echidocandins<br />
Ức chế tuỷ xương Amphotericin B<br />
<br />
DỰPHÒNGNHIỄMNẤM triazole uống hoặc echinocandin truyền tĩnh<br />
mạch đối với những bệnh nhân có nguy cơ giảm<br />
Tình huống 1 bạch cầu sâu và kéo dài (Bảng 3), triazole phủ tác<br />
Bệnh nhân nữ 49 tuổi, chẩn đoán bạch cầu nhân nấm mốc (Posaconazole, Voriconazole,<br />
cấp dòng tuỷ, đạt lui bệnh sau điều trị tấn itraconazole) được khuyến cáo khi có nguy cơ<br />
công và tăng cường, bệnh nhân chuẩn bị được nhiễm Aspergillus xâm lấn, ví dụ như trong hầu<br />
dị ghép tế bào gốc tạo máu, chọn lựa kháng hết những bệnh nhân bạch cầu cấp dòng<br />
nấm dự phòng. tuỷ/loạn sinh tuỷ, ghép tế bào gốc tạo máu hoặc<br />
Khuyến cáo của ASCO/ IDSA 2018 trong quá trình điều trị bệnh mảnh ghép chống<br />
Sử dụng kháng nấm dự phòng với nhóm ký chủ. (Mức độ khuyến cáo trung bình, mức độ<br />
<br />
<br />
34 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học<br />
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Tổng Quan<br />
<br />
chứng cứ trung bình)(13). cầu hạt.<br />
Thời gian: Trong suốt thời gian giảm bạch<br />
Bảng 3. Những yếu tố làm tăng nguy cơ sốt giảm bạch cầu hạt ở bệnh nhân bệnh ác tính được hoá trị thuốc độc<br />
tế bào<br />
Nhóm nguy cơ Đặc điểm Ghi chú<br />
Tuổi cao 65 tuổi<br />
Thể trạng ECOG 2<br />
Tình trạng dinh dưỡng Albumin < 35 g/L<br />
Đặc tính cá thể Nguy cơ ở chu kỳ 2 - 6 tăng gấp 4 lần nếu sốt giảm<br />
Giai đoạn sốt giảm bạch cầu hạt trước đó<br />
bạch cầu hạt xuất hiện ở chu kỳ 1.<br />
Tỉ lệ sốt giảm bạch cầu hạt tăng 27%, 67% và 125%<br />
Bệnh kèm theo<br />
tương ứng với 1,2 và 3 bệnh kèm theo.<br />
Bạch cầu cấp dòng tuỷ/loạn sinh tuỷ (85 - 95%)<br />
Lymphoma độ ác tính cao (35 - 71%)<br />
Chẩn đoán<br />
Non-Hogkin lymphoma/Đa u tuỷ (26%)<br />
Hogkin lymphoma (15%)<br />
Bệnh ác tính nền Giai đoạn ung thư Nguy cơ tăng khi giai đoạn 2<br />
Nguy cơ tăng khi không đáp ứng.<br />
(Nguy cơ thấp nhất khi bệnh nhân đạt đáp ứng hoàn<br />
Trạng thái đáp ứng toàn, cao hơn ở bệnh nhân đạt đáp ứng một phần và<br />
tăng thêm nếu bệnh dai dẳng, kháng trị hoặc tiến<br />
triển trong khi đang điều trị)<br />
Anthracyclines liều 90 mg/m2<br />
Cisplatin liều 100 mg/m2<br />
Ifosfamide liều 9 g/m2<br />
Thuốc độc tế bào Cyclophosphamide liều 1 g/m2<br />
Liên quan đến<br />
Etoposide liều 500 mg/m2<br />
điều trị<br />
Cytarabine liều 1 g/m2<br />
Liệu pháp liều cao.<br />
Mức độ và thời gian loét miệng/loét đường tiêu hoá Tăng nếu loét niêm mạc độ 3<br />
Giảm bạch cầu hạt sâu, kéo dài với số lượng<br />
Mức độ và thời gian giảm bạch cầu<br />
Neutrophil tuyệt đối