Vai trò của Immunoglobuline trong bệnh tự miễn và ghép tạng

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 4 * 2019 Tổng Quan<br /> <br /> <br /> VAI TRÒ CỦA IMMUNOGLOBULINE TRONG BỆNH TỰ MIỄN<br /> VÀ GHÉP TẠNG<br /> Hoàng Thị Diễm Thúy*<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Immune globuline (IG) được biết đến từ cuối thế kỷ 19 với vai trò hỗ trợ miễn dịch thụ động hoặc điều trị<br /> thay thế. Immune globuline lúc đầu có nguồn gốc từ động vật, dần được thay thế bởi immuno globuline chiết suất<br /> từ huyết tương người. Ngoài vai trò tạo miễn dịch thụ động, immune globuline còn được biết đến như tác nhân<br /> điều hòa miễn dịch và kháng viêm. Danh sách chỉ định sử dụng của immunoglobuline do đó ngày càng nối dài.<br /> Hiện nay tại Hoa Kỳ có hơn 70% chỉ định sử dụng IG là các bệnh tự miễn. Trong khuôn khổ bài này sẽ đề cập cơ<br /> chế tác dụng của immune globuline truyền tĩnh mạch (IVIG) trong các bệnh tự miễn và ghép tạng đặc và các<br /> khuyến cáo đặc biệt cho nhóm bệnh này.<br /> Từ khóa: bệnh tự miễn, ghép tạng<br /> ABSTRACT<br /> DESCRIBE THE MAIN MECHANISMS OF IMMUNOGLOBULINE FOR AUTOIMMUNE DISEASES AND<br /> ORGAN TRANSPLANTATION<br /> Hoang Thi Diem Thuy<br /> * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 – No. 4 - 2019: 16 – 21<br /> The first use of immunoglobulin was in the late 19th century, indicated for passive immunisation or<br /> replacement therapy. Animal derived immunoglobuline has been steadily replaced by refined human<br /> immunoglobuline. Besides its classical use, immunoglobuline is widely accepted in an array of inflammatory and<br /> autoimmune disorders. Today, more than 70% of the IVIG utilized in the United States is for immune modulation.<br /> In this article, we described the main mechanisms of immunoglobuline for autoimmune diseases and organ<br /> transplantation. We also mentioned some specific recommendations within this group of disease.<br /> Keywords: autoimmune diseases, organ transplantation<br /> CẤU TRÚC IMMUNE GLOBULINE VÀ được hiểu hết hoàn toàn. Giả thuyết được ủng hộ<br /> VAI TRÒ LIÊN QUAN ĐẾN CHỨC NĂNG nhiều nhất cho đáp ứng của bệnh sau truyền IVIG là:<br /> ĐIỀU HÒA MIỄN DỊCH Trung hòa các cytokine tiền viêm như TNFα,<br /> interleukin-1α, interleukin-6 nhờ kháng thể kháng<br /> Phương thức hoạt động của IVIG trong cơ chế cytokine trong IVIG.<br /> điều hòa miễn dịch và kháng viêm vẫn còn đang tiếp<br /> Giảm mức độ thể hiện receptor đối với phân tử<br /> tục được nghiên cứu, với rất nhiều con đường khác<br /> dính và chemokine.<br /> nhau, tácđộng lên cả hệ thống miễn dịch sơ khai và<br /> thụ đắc. IVIG có thể thực thi cả tác dụng kháng viêm Trung hòa các superantigen.<br /> và tiền viêm (proinflammatory). Tác dụng kháng viêm Đây cũng là các cơ chế chung thường được nêu ra<br /> của IVIG thường cần liều cao với tổng liều 2 g/kg trong các bệnh tự miễn sử dụng IVIG.<br /> truyền trong 2-5 ngày. Trong khi đó, tác dụng tiền Nhóm cơ chế chung thứ hai của IVIG trong bệnh<br /> viêm liên quan đến hoạt hóa bổ thể hoặc gắn kết tự miễn có liên quan đến glucocorticoid receptor<br /> receptor FcγR thì có thể ở liều thấp hơn. Tác dụng tiền (GR). Hiệu quả kháng viêm của steroidstrong bệnh tự<br /> viêm này đặc biệt xảy ra trên các tế bào thực thi miễn miễn được điều khiển qua trung gian các receptor nội<br /> <br /> *Bệnh viện Nhi Đồng 2<br /> Tác giả liên lạc: TS.BS. Hoàng Thị Diễm Thuý ĐT: 0908235287 Email: thuydiemhoanglp@gmail.com<br /> (1,2,6)<br /> dịch sơ khai (innate immune effector cell) . bào, có tác dụng thúc đẩy hoặc ức chế sự thể hiện các<br /> Bệnh Kawasaki là bằng chứng nói lên hiệu quả gene liên quan phân tử dính, ức chế sản xuất cytokine<br /> ngoạn mục nhất của IVIG dù cơ chế vẫn còn chưa và ức chế thu hút tế bào viêm. Receptor chính của<br /> <br /> <br /> Hội Nghị Nhi Khoa Mở Rộng BV. Nhi Đồng 2 2019 15<br /> Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 4* 2019<br /> <br /> glucocorticoid là dạng đồng phân alpha (GRα), trong IVIG, thúc đẩy neutrophile chết lập trình. Ngoài<br /> receptor còn có tác dụng như chất phiên mã ra còn vai trò của các protein hòa tan trong IVIG có<br /> (transcription substance) hoạt hóa bởi ligand. Các tác dụng trung hòa trực tiếp như cytokines,<br /> trường hợp kháng trị với steroids có thể liên quan đến chemokines, soluble cytokine receptors chất ức chế<br /> sự phân tách của receptor chung, chuyển hóa nên gắn kết phân tử dính trên bạch cầu vào nội mạc mạch<br /> thành phần beta (GRβ) có tác dụng ngược với GRα máu(5).<br /> làm bất hoạt sự thể hiện gene, đưa đến giảm gắn kết Mỗi bệnh lý khác nhau có thể có một cơ chế khác<br /> steroids. IVIG làm cải thiện gắn kết với GR trên các nhau, và có thể có nhiều cơ chế tác động của IVIG<br /> bệnh nhân bị hen kháng trị sau 3-6 tháng sử dụng, trên cùng một bệnh lý(3). Tại mỗi vị trí cấu trúc, IVIG<br /> giúp hồi phục đáp ứng với steroids. có thể có các vai trò khác nhau (Hình 1).<br /> Thành phần anti Fas trong IVIG làm ức chế quá<br /> trình chết tế bào qua trung gian Fas. Anti Siglec 9<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 1. Các cơ chế tác dụng của IVIG(3)<br /> Ở vị trí Fab. Vì tính đa dạng về kháng thể của IVIG nên đoạn<br /> Anti-idiotypes. Fab có thể gắn với rất nhiều loại protein và receptors<br /> bề mặt như cytokines, cytokine receptors, Fas, sialic<br /> Kháng thể kháng cytokines, chemokines, phân tử<br /> acid–binding Ig-like lectin-9 (Siglec-9), CD5.<br /> dính.<br /> Một cơ chế thường được nhắc đến về đoạn Fab<br /> Kháng thể kháng siêu kháng nguyên<br /> của IVIG là tái lập mạng lưới idiotypic–anti-idiotypic.<br /> (superantigen) và tác nhân gây bệnh.<br /> IVIG trung hòa idiotype nhờ các kháng thể kháng<br /> Điều hòa tế bào Th. idiotype (anti-idiotype), giảm thể hiện của receptor với<br /> Kháng thể tự nhiên.<br /> <br /> <br /> 16 Hội Nghị Nhi Khoa Mở Rộng BV. Nhi Đồng 2 2019<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 4 * 2019 Tổng Quan<br /> <br /> idiotype, và làm loại bỏ các clone tế bào B sinh tự Rút ngắn thời gian bán hủy của các tự kháng thể<br /> kháng thể bất thường. thông qua bão hòa FcRn<br /> Sự tác động của IVIG trên dòng tế bào T điều Cải thiện ái tính của glucocorticoid receptor với<br /> hòa (Treg) thông qua con đường prostaglandine E2 lympho T.<br /> lệ thuộc cyclo-oxygenase của tế bào răng (dendritic Điều hòa FcγR.<br /> cell DCs), thông qua đoạn F(ab’) 2, ức chế biệt hóa<br /> Ức chế thụ thể Fc trên đại thực bào, điều hòa sự<br /> Th17 và Th1, từ đó làm giảm các đáp ứng tiền viêm<br /> trưởng thành và chức năng của tế bào răng (dendritic<br /> và làm tăng số lượng CD4, CD25, FOX P3. Đây là<br /> cell).<br /> cơ chế quan trọng của IVIG trong các bệnh tự miễn<br /> qua trung gian tế bào. CHỨC NĂNG ỨC CHẾ BỔ THỂ CỦA IVIG<br /> Ở vị trí Fc Con đường tác dụng trên bổ thể rất đa dạng, các<br /> Vai trò chính của IVIG trong các bệnh tự miễn con đường chính (Hình 2), bao gồm:<br /> vẫn thuộc về đoạn Fc với các cơ chế sau: Ức chế con đường tiền viêm: gắn C1q, C3a, C3b,<br /> Ức chế hoạt động và gắn kết bổ thể vào mô đích. C4b, C5a, ngăn cản chúng lắng đọng tại mô.<br /> Ở phần Fc sialylated: gắn với C-type lectin Cân bằng Fc receptors.<br /> receptor (DC-SIGN) từ đó ức chế hoạt động của đại FcRn hoạt hóa độc lập, thúc đẩy thoái giáng của<br /> thực bào. tự kháng thể.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 2. Hoạt tính sinh học của IVIG tại Fc(2)<br /> VAI TRÒ CỦA SIALYLATED IgG và SIGN- bị cắt bỏ lách hoặc bất hoạt SIGN-1 IVIG sẽ bị mất<br /> 1. hoạt tính.<br /> <br /> Sialylated IgG là thành phần glycan ở phần gắn CHỨC NĂNG ĐIỀU HÒA FcγR<br /> FcγR, có chứa tận cùng α-2,6 sialic acid. Thành phần FCgRIIa, FCgRIIb có cấu trúc giống nhau 96%,<br /> này chiếm tỉ lệ rất thấp, chỉ từ 1-3% của chế phẩm tuy nhiên cơ chế tác động đối nghịch nhau:FcgRIIa<br /> IVIG. Để IgG sialylated phát huy hiệu quả, cần có sự thể hiện trên tế bào đa nhân trung tính (neutrophile) có<br /> tham gia của SIGN-R1, vốn là một thành phần đặc vai trògởi đi các tín hiệu tiền viêm. Trong khi đó<br /> biệt có bản chất là lectin thể hiện trên bề mặt đại thực FcgRIIb thể hiện trên tế bào B, mast cell và một số<br /> bào nằm ở vùng mép lách. SIGN-1 gắn kết chọn lọc loại tế bào T, gởi đi các tín hiệu ức chế quá trình viêm.<br /> vào α-2,6-sialylated Fc. Khi gắn với SIGN-1 trên đại IVIG là giảm thể hiện FCγ RIIA: khi FCγ RIIA bị<br /> thực bào, sẽ làm phóng thích các hóa chất trung gian ức chế, kháng nguyên sẽ không gắn kết tự kháng thể.<br /> hòa tan từ các tế bào này. Trên động vật thực nghiệm<br /> <br /> <br /> <br /> Hội Nghị Nhi Khoa Mở Rộng BV. Nhi Đồng 2 2019 17<br /> Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 4* 2019<br /> <br /> IVIG làm tăng thể hiện FCγRIIB, từ đó giảm hoạt kháng thể, rút ngắn đời sống của các tự kháng thể<br /> động của các tế bào trình diện kháng nguyên và giảm trong các bệnh tự miễn có liên quan kháng thể.<br /> sản xuất kháng thể. PHỨC HỢP TẤN CÔNG MÀNG<br /> VAI TRÒ CỦA FcRn( Phức hợp tấn công màng (MAC), là sản phẩm<br /> FcRn: còn gọi là receptor Fc ở sơ sinh (neonatal cuối cùng gây phá hủy mô trong các tổn thương do<br /> Fc receptor) là receptor đặc biệt trên IgG, là receptor bệnh tự miễn hoặc thải ghép thể dịch, xuất phát từ con<br /> làm bền kháng thể, làm giảm đi sự thoái giáng kháng đường hoạt hóa bổ thể. C1,C2, và C4 kích hoạt C3, từ<br /> thể trong lysosomes và đưa nó lại dòng tuần hoàn. đó kích hoạt C5 tạo C5a, C5b. C5 tương tác với C6-9<br /> Loại receptor đặc biệt này giúp đảm bảo thời gian bán tạo MAC, gây phá hủy nội mạc mạch máu. IVIG ức<br /> hủy của IVIG từ 21- 25 ngày. Ở chuột bị knock-out chế ở vị trí C3a, C3b C3 convertase, ngoài ra còn có<br /> FcRn, người ta thấy t/2 của immunoglobuline bị giảm tác dụng như “thùng rác miễn dịch” sẽ xử lý và hấp<br /> đáng kể. IVIG liều cao làm bão hòa FcRn của các tự thu các sản phẩm bổ thể đã hoạt hóa (Hình 3)(4).<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 3. Vị trí tác động của IVIG trên quá trình tạo MACqua con đường bổ thể<br /> CÁC LƯU Ý KHI CHỌN CHẾ PHẨM IVIG Chất làm ổn định: sucrose, maltose, glucose, acid<br /> amine. Sucrose làm tăng nguy cơ tổn thương ống thận<br /> Tổ chức Y tế Thế Giới từ năm 1982 và 1989 đã<br /> do áp lực thẩm thấu. Aminoacid (glycine, proline) có<br /> đưa ra các tiêu chuẩn tối thiểu cho các sản phẩm IVIG<br /> tác dụng ngăn ngừa sự kết tủa cùa phân tử IgG trong<br /> bao gồm:<br /> IVIG.<br /> IVIG phải được chiết suất từ ít nhất 1000 cá thể<br /> Áp lực thẩm thấu thấp và bù dịch cần được lưu ý<br /> người cho.<br /> với các cơ địa đặc biệt để tránh biến chứng thuyên tắc<br /> Chứa càng ít IgA càng tốt, với trên 95% IgG đa mạch.<br /> giá.<br /> Độ tinh khiết của sản phẩm.<br /> Chất bảo quản và chất làm ổn định IVIG không<br /> Nồng độ Na trong sản phẩm.<br /> được lắng đọng trong mô.<br /> Ngoài việc cân nhắc các yếu tố lý hóa trong chọn<br /> Phân tử IgG chỉ được có các biến đổi sinh hóa tối<br /> lựa sản phẩm, sự thay đổi các sản phẩm khác nhau<br /> thiểu; phải mang hoạt tính hóa ứng động và gắn kết bổ<br /> trong đợt điều trị sẽ làm tăng nguy cơ xảy ra tác dụng<br /> thể.<br /> phụ.<br /> Các sản phẩm IVIG trên thị trường sẽ khác nhau ở<br /> nhiều đặc tính lý hóa, đòi hỏi các nhà chuyên môn cần<br /> có chiến lược chọn lựa phù hợp.<br /> <br /> <br /> <br /> 18 Hội Nghị Nhi Khoa Mở Rộng BV. Nhi Đồng 2 2019<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 4 * 2019 Tổng Quan<br /> <br /> TÁC DỤNG PHỤ CỦA IVIG Các lưu ý về IVIG ở nhóm bệnh nhân ghép tạng<br /> Tỉ lệ tác dụng phụ chiếm 20-50% ở những bệnh Ngoài các lưu ý chung kể trên, khi truyền IVIG<br /> nhân sử dụng IVIG. Hầu hết các tác dụng phụ chỉ nhẹ, cho nhóm bệnh nhân có tổn thương thận hoặc nhóm<br /> thoáng qua; có 2-6% có các tác dụng phụ nặng. ghép tạng cần lưu ý tránh chế phẩm ưu trương(6).<br /> Các sản phẩm đẳng trương chiết suất bằng sắc ký<br /> Tác dụng phụ của IVIG có liên quan đến liều<br /> (chromatographically derived IVIG) có thể chứa<br /> dùng, tốc độ truyền, cơ địa, sự thay đổi sản phẩm. Có<br /> kháng thể anti-A, anti-B, vì vậy cần theo dõi sát<br /> thể phân thành 3 nhóm tác dụng phụ:<br /> biến chứng tán huyết khi truyền liều cao.<br /> Nhóm xảy ra nhanh<br /> KẾT LUẬN<br /> Là các phản ứng xảy ra trong 6 giờ đầu, thường có<br /> liên quan đến phản ứng phản vệ có liên quan IgE và Các kết quả từ mô hình bệnh tự miễn trên thực<br /> liên quan tốc độ truyền. Cơ địa suy giảm IgA bẩm sinh nghiệm và lâm sàng đã cho thấy rõ vai trò điều hòa<br /> do kháng thể kháng IgA có thể có phản ứng rất nặng miễn dịch của IVIG, tuy vậy vẫn có nhiều giả thuyết<br /> khi sử dụng IVIG. Các tác giả đề nghị nhiều chiến mới đang hình thành. Đặc điểm chung của các nghiên<br /> lược phòng ngừa không quá phức tạp cho nhóm phản cứu về IVIG trên lâm sàng là mức độ chứng cứ không<br /> ứng nhanh này bao gồm: cao, đa số chỉ định mang tính theo ý kiến chuyên gia<br /> và được chỉ đinh khi không còn chọn lựa nào có thể<br /> Tốc độ truyền chậm, theo dõi sát bời chuyên gia.<br /> tốt hơn. Cần có nhiều nghiên cứu hơn nửa trong tương<br /> Không thay đổi sản phẩm trong đợt điều trị. lai để có được sản phẩm IVIG với hiệu suất cao và an<br /> Sử dụng thuốc kháng dị ứng trước truyền toàn.<br /> (premedication) cho các cơ địa đã từng có biểu hiện dị<br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> ứng (không thường quy).<br /> 1. Ballow M (2011). The IgG molecule as a biological immune response<br /> Kiểm soát nhiễm trùng bằng kháng sinh trước modifier: mechanisms of action of intravenous immune serum globulin<br /> truyền IVIG. in autoimmune and inflammatory disorders. J Allergy Clin Immunol;<br /> 127:pp.315.<br /> Bảo đảm bệnh nhân không thiếu dịch trước truyền 2. Ballow M (2014) Mechanisms of immune regulation by IVIG. Curr<br /> Opin Allergy Clin Immunol, 14:pp.509.<br /> IVIG. 3. Gelfand EW (2013). Intravenous immune globulin in autoimmune and<br /> Nhóm xảy ra chậm (delayed reactions) inflammatory diseases. N Engl J Med, 368:776-777.<br /> 4. Jordan SC, Toyoda M, Kahwaji J, Vo A (2012). Clinical aspects of<br /> Chiếm tỉ lệ 40% các phản ứng phụ của IVIG. intravenous immunoglobulin use in solid organ transplant recipients.<br /> Nhóm triệu chứng có thể xuất hiện vài ngày sau Am J Transplant, 11(2):196–202.<br /> 5. Jordan SC, Toyoda M, Vo A (2009). Intravenous immunoglobulin a<br /> truyền IVIG, bao gồm: đau đầu migraine, viêm màng natural regulator of immunity and inflammation. Transplantation,<br /> não vô trùng, đau khớp, tán huyết với test Coombs (+), 88:1–6.<br /> tổn thương thận cấp. 6. Perez EE, Orange JS, Bonilla F (2017). Update on the use of<br /> immunoglobulin in human disease: A review of evidence. J Allergy<br /> Nhóm xảy ra muộn (late reactions) Clin Immunol, 139(3S):S1-S46.<br /> 7. Perez EE (2019). Intravenous immune globulin: Adverse effects.<br /> Có thể xảy ra nhiều tuần, nhiều tháng sau truyền Uptodate, https://www.uptodate.com/contents/intravenous-immune-<br /> IVIG. Bao gồm các phản ứng da như mề đay, lây globulin-adverse-effects.<br /> nhiễm các tác nhân siêu vi và prions.<br /> Ngày nhận bài báo: 13/06/2019<br /> Ngày bài báo được đăng: 10/08/2019<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hội Nghị Nhi Khoa Mở Rộng BV. Nhi Đồng 2 2019 19<br />