Vai trò của Interleukin 8 (IL8) trong xâm lấn và di căn ung thư vòm mũi họng

Nguyễn Thị Ngọc Hà và Đtg<br /> <br /> Tạp chí KHOA HỌC & CÔNG NGHỆ<br /> <br /> 89(01/2): 129 - 134<br /> <br /> VAI TRÒ CỦA INTERLEUKIN - 8 (IL-8) TRONG XÂM LẤN VÀ DI CĂN UNG<br /> THƯ VÒM MŨI HỌNG<br /> Nguyễn Thị Ngọc Hà*, Lê Phong Thu, Nông Thị Thu<br /> Trần Văn Học, Bùi Văn Thủ<br /> Trường Đại học Y - Dược – ĐH Thái Nguyên<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mục đích: Tìm mối liên quan giữa sự biểu lộ Interleukin-8 (IL-8) vói sự xâm lấn và di căn ung thư<br /> vòm mũi họng (UTVMH).<br /> Phương pháp: Xác định sự biểu lộ IL-8 bằng phương pháp nhuộm hoá mô miễn dịch trong 83<br /> mẫu sinh thiết của bệnh nhân UTVMH, đồng thời tìm mối liên quan của IL-8 với lâm sàng, thời<br /> gian sống thêm và tình trạng tử vong trong UTVMH.<br /> Kết quả: có 85,5% các trường hợp có biểu lộ IL-8, trong đó có 14,5% biểu lộ IL-8 mức độ mạnh.<br /> Tăng biểu lộ IL-10 liên quan có ý nghĩa với tình trạng xâm lấn, di căn hạch và thường gặp ở giai<br /> đoạn muộn của bệnh (p 25% tế bào dương<br /> tính) 22/30 trường hợp (chiếm 73,3%). Sự khác<br /> biệt này có ý nghĩa thống kê với p < 0,01.<br /> - Thời gian sống thêm ngắn ≤ 3 năm chủ yếu<br /> gặp ở những bệnh nhân có biểu lộ IL-8 mức độ<br /> mạnh ((+) > 25%) 20/23 trường hợp (chiếm<br /> 87%). Những bệnh nhân biểu lộ IL-8 mức độ<br /> thấp đa số có thời gian sống thêm dài hơn (> 3<br /> năm) 36/58 trường hợp (chiếm 62,1%). Sự khác<br /> biệt này có ý nghĩa thống kê với p < 0,01 (Fisher′s<br /> exact test), OR=10.<br /> - Tăng biểu lộ IL-8 tại mô ung thư liên quan<br /> với tăng tỷ lệ tử vong 25/32 trường hợp<br /> (chiếm 78,1%) so với giảm biểu lộ IL-8 tỷ lệ<br /> tử vong giảm 7/32 trường hợp (chiếm 21,9%).<br /> Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với<br /> p25% tế bào<br /> <br /> Phân tích Kaplan-Meier và Log-Rank biểu đồ<br /> 2 cho thấy tiên lượng sống còn của những bệnh<br /> nhân biểu lộ IL-8 mức độ ((+) > 25% tế bào)<br /> thấp hơn so với những bệnh nhân có biểu lộ<br /> IL-8 mức độ (+) ≤ 25% tế bào (p < 0,01).<br /> 131<br /> <br /> Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên<br /> <br /> http://www.lrc-tnu.edu.vn<br /> <br /> Nguyễn Thị Ngọc Hà và Đtg<br /> <br /> Tạp chí KHOA HỌC & CÔNG NGHỆ<br /> <br /> 89(01/2): 129 - 134<br /> <br /> Bảng 2. Phân tích hồi qui đa biến Cox: nguy cơ giảm thời gian sống thêm theo IL-8<br /> Yếu tố<br /> Số lượng (n)<br /> Thời gian sống thêm trung bình (tháng)<br /> Hazard ratio và 95% CI (thô)<br /> p<br /> Hazard ratio và 95% CI (chuẩn hóa theo tuổi và giới)<br /> p<br /> <br /> IL-8 (+) ≤ 25%<br /> 39<br /> 66,6<br /> 1,00<br /> <br /> 1,00<br /> <br /> IL-8 (+) > 25%<br /> 42<br /> 43,6<br /> 1,29 (1,04 -1,61)<br /> 0,023<br /> 1,40 (1,23 -1,79)<br /> 0,003<br /> <br /> Bảng 2 cho thấy: Ở mức độ biểu lộ IL-8 (+) > 25% tế bào thời gian sống thêm trung bình giảm<br /> hẳn 43,6 tháng so với mức biểu lộ IL-8 (+) ≤ 25% tế bào thời gian sống thêm là 66,6 tháng. Phân<br /> tích hồi qui đa biến Cox chuẩn hóa theo tuổi và giới cho thấy ở mức biểu lộ IL-8 > 25% tế bào<br /> dương tính nguy cơ giảm thời gian sống thêm 1,4 lần so với mức độ biểu lộ IL-8 ≤ 25% tế bào<br /> dương tính (p < 0,01).<br /> BÀN LUẬN<br /> biểu lộ MMP-2 và MMP-9 là các yếu tố<br /> cần<br /> thiết cho sự phân hủy chất nền ngoại<br /> IL-8 là một cytokine tiền tạo mạch biểu lộ<br /> bào và màng cơ bản giúp khối u phát triển<br /> quá mức trong nhiều loại ung thư. Hiện nay,<br /> và<br /> xâm lấn [2],[6], [7].<br /> nhiều nghiên cứu đã chứng minh vai trò của<br /> Về mối liên quan giữa sự biểu lộ IL-8 và tình<br /> IL-8 trong sự tiến triển và di căn ung thư. Để<br /> trạng di căn, kết quả bảng 1 cho thấy: IL-8<br /> tìm hiểu vai trò IL-8 trong UTVMH chúng tôi<br /> biểu lộ mức độ thấp chủ yếu gặp ở những<br /> tiến hành nhuộm hóa mô miễn dịch IL-8 tại<br /> trường hợp không có di căn hạch 18/23<br /> mô sinh thiết UTVMH. Kết quả thu được cho<br /> trường hợp (chiếm 78,3%). Những trường<br /> thấy: IL-8 biểu lộ trên màng tế bào ung thư và<br /> hợp có di căn hạch, sự biểu lộ IL-8 chủ yếu ở<br /> trong bào tương tế bào ung thư (hình 1). Tỷ lệ<br /> mức độ mạnh (>25% tế bào dương tính)<br /> biểu lộ IL-8 tương đối cao 71/83 trường hợp<br /> 39/60 trường hợp chiếm 65%. Sự khác biệt<br /> (chiếm 85,5%). Trong đó, 32,5% biểu lộ IL-8<br /> này có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. Tương<br /> mức độ 1(+), 37,3% biểu lộ IL-8 mức độ 2(+)<br /> tự kết quả nghiên cứu trước đây của Inoue và<br /> và 15,7% biểu lộ IL-8 mức độ 3(+) (biểu đồ<br /> cs, (2000) cho rằng có mối liên quan giữa sự<br /> 1). Kết quả này cũng phù hợp với Yoshizaki<br /> biểu lộ IL-8 với tình trạng di căn trong ung<br /> và cs, (2001) khi nghiên cứu UTVMH [11],<br /> thư tuyến tiền liệt và ung thư bàng quang [6].<br /> Chen và cs, (2003) khi nghiên cứu về ung thư<br /> Khi nghiên cứu sự biểu lộ IL-8 trong<br /> phổi [3] và Merrit và cs, (2008) khi nghiên<br /> UTVMH, Cai và cs, (2007) cũng có nhận<br /> nghiên cứu ung thư biểu mô buồng trứng [9].<br /> định tương tự [1]. Theo Luca và cs, (2007)<br /> Kết quả thu được bảng 1 cho thấy: Những<br /> IL-8<br /> có liên quan đến sự tăng sao chép gen<br /> khối u giai đoạn T1-2 biểu lộ IL-8 chủ yếu ở<br /> MMP-2<br /> và sự hoạt hóa collagenase type IV có<br /> mức độ thấp (IL-8 (+) ≤ 25%) 24/41 trường<br /> thể<br /> làm<br /> tăng xâm lấn ung thư [8]. Hoang và<br /> hợp (chiếm 58,5%). Những khối u giai đoạn<br /> cs, (2002) cũng thông báo: dùng kháng thể<br /> muộn T3-4, chủ yếu biểu lộ IL-8 mức độ<br /> chống<br /> IL-8 (ABX-IL-8) có khả năng ức chế<br /> mạnh (IL-8(+)>25%) 27/42 trường hợp<br /> sự<br /> tạo<br /> mạch, ức chế sự phát triển và di căn<br /> (chiếm 64,3%), Sự khác biệt này có ý nghĩa<br /> ung<br /> thư<br /> [5]. Về mối liên quan giữa sự biểu lộ<br /> thống kê với p < 0,05. Sở dĩ có mối liên quan<br /> IL-8 với di căn xa chúng tôi không phân tích<br /> này có thể do IL-8 là một cytokine có khả<br /> kết<br /> quả do số trường hợp có di căn xa trong<br /> năng kích thích tạo mạch, là điều kiện quan<br /> nghiên<br /> cứu này còn quá ít, tuy nhiên, số liệu<br /> trọng cho sự phát triển về kích thước cũng<br /> của<br /> chúng<br /> tôi cho thấy có tăng biểu lộ IL-8 ở<br /> như sự xâm lấn ra tổ chức lân cận của khối u.<br /> những bệnh nhân di căn xa (bảng 1).<br /> Mặt khác, IL-8 còn có khả năng điều hòa sự<br /> 132<br /> <br /> Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên<br /> <br /> http://www.lrc-tnu.edu.vn<br /> <br /> Nguyễn Thị Ngọc Hà và Đtg<br /> <br /> Tạp chí KHOA HỌC & CÔNG NGHỆ<br /> <br /> Về mối liên quan giữa sự biểu lộ IL-8 với giai<br /> đoạn lâm sàng kết quả thu được ở bảng 1 cho<br /> thấy: IL-8 biểu lộ mức độ thấp (≤ 25% tế bào<br /> dương tính) chủ yếu gặp ở giai đoạn sớm<br /> (GĐI&II) 18/25 trường hợp (chiếm 72%).<br /> Ngược lại, giai đoạn muộn (GĐIV), IL-8 biểu<br /> lộ chủ yếu ở mức độ mạnh (>25% tế bào<br /> dương tính) 22/30 trường hợp (chiếm 73,3%).<br /> Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p <<br /> 0,05. Kết quả này cũng phù hợp với kết quả<br /> của Merrit và cs, (2008) [9]. Theo Kolowski<br /> và cs, (2003), nồng độ IL-8 trong huyết thanh<br /> có liên quan mạnh đến giai đoạn lâm sàng của<br /> ung thư vú .<br /> Theo Li và cs, (2003), IL-8 kích thích tạo<br /> mạch bởi các bước kích thích sự nhân lên của<br /> các tế bào nội mô, ức chế sự chết theo chương<br /> trình, tăng kích thích sự biểu lộ của MMP-2<br /> và MMP-9 tăng cường phân hủy chất nền<br /> ngoại bào dẫn đến tăng di cư của các tế bào<br /> nội mô hình thành các ống mạch mới. Như<br /> vậy, IL-8 có vai trò quan trong trong sự phát<br /> triển và di căn ung thư.<br /> Đồng thời, nhiều nghiên cứu đã chứng minh<br /> vai trò của IL-8 trong tiên lượng UTVMH.<br /> Horikawa và cs, (2005) khi nghiên cứu sự<br /> biểu lộ receptor IL-8 trên tế bào ung thư vòm<br /> họng đã nhận thấy sự biểu lộ receptor IL-8A<br /> (IL-8RA) trên tế bào UTVMH có liên quan<br /> với thời gian sống thêm ngắn. Tỷ lệ sống<br /> thêm 5 năm cho những bệnh nhân IL-8RA âm<br /> tính là 68,2% trong khi đó tỷ lệ này ở những<br /> bệnh nhân dương tính với IL-8RA chỉ có 33%<br /> [4]. Mới đây, Merrit và cs, (2008) cũng nhận<br /> định: sự tăng biểu lộ IL-8 liên quan đến tiên<br /> lượng xấu trong ung thư buồng trứng [9]. Kết<br /> quả này cũng phù hợp với kết quả nghiên cứu<br /> của chúng tôi ở bảng 1 cho thấy: sự tăng biểu<br /> lộ IL-8 tại mô UTVMH liên quan với tăng tỷ<br /> lệ tử vong 78,1% trường hợp so với giảm biểu<br /> lộ IL-8 tỷ lệ tử vong giảm chỉ có 21,9%<br /> trường hợp. Sự khác biệt này có ý nghĩa<br /> thống kê với p < 0,01 (Fisher′s exact test),<br /> OR=6,7. Khi phân tích sự biểu lộ IL-8 với<br /> thời gian sống thêm cho thấy: những trường<br /> hợp biểu lộ IL-8 mức độ thấp, đa số có thời<br /> gian sống thêm dài >3 năm, 36/58 trường hợp<br /> <br /> 89(01/2): 129 - 134<br /> <br /> (chiếm 62,1%), ngược lại, biểu lộ IL-8 mức<br /> độ cao, đa số có thời gian sống thêm ngắn ≤ 3<br /> năm 20/23 trường hợp (chiếm 87%); (p <<br /> 0,01, OR=10). Đồng thời, phân tích KaplanMeier và Log-Rank cho thấy những bệnh<br /> nhân có tăng biểu lộ IL-8 ((+)>25% tế bào)<br /> tiên lượng sống còn thấp hơn so với những<br /> bệnh nhân có biểu lộ IL-8 mức độ thấp ≤25%<br /> tế bào dương tính với p < 0,01) (biểu đồ 1).<br /> Đặc biệt, khi phân tích theo phương pháp hồi<br /> qui đa biến Cox (chuẩn hóa theo tuổi và giới)<br /> bảng 2 cho thấy: những bệnh nhân có biểu lộ<br /> IL-8 mức độ mạnh >25% tế bào dương tính<br /> có nguy cơ giảm thời gian sống thêm 1,4 lần<br /> so với những bệnh nhân biểu lộ IL-8 mức độ<br /> thấp ≤ 25% tế bào dương tính (p < 0,01).<br /> Điều này khẳng định, sự tăng biểu lộ IL-8 tại<br /> khối u là yếu tố tiên lượng xấu trong<br /> UTVMH.<br /> KẾT LUẬN<br /> Qua nghiên cứu 83 bệnh nhân UTVMH<br /> chúng tôi có một số kết luận sau:<br /> 1. Sự biểu lộ IL-8 ở mô sinh thiết UTVMH là:<br /> 85,5%<br /> 2. Sự tăng biểu lộ IL-8 liên quan có ý nghĩa<br /> với tình trạng xâm lấn, di căn hạch, giai đoạn<br /> lâm sàng và thời gian sống thêm ngắn trong<br /> UTVMH (p