X-linked adrenoleukodystrophy - chẩn đoán cần thiết ở trẻ suy thượng thận

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:7

Thêm vào BST

Báo xấu

4
lượt xem 1
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD) là bệnh lý di truyền do đột biến trên gen ABCD1. Bệnh gây tổn thương chủ yếu đến vỏ thượng thận và hệ thần kinh. Bài viết trình bày mô tả đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm sinh hóa và kiểu gen của gia đình bệnh nhân suy thượng thận do X-ALD.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: X-linked adrenoleukodystrophy - chẩn đoán cần thiết ở trẻ suy thượng thận

TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 497 - THÁNG 12 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2020 X-LINKED ADRENOLEUKODYSTROPHY - CHẨN ĐOÁN CẦN THIẾT Ở TRẺ SUY THƯỢNG THẬN Nguyễn Thu Hà*, Vũ Chí Dũng* TÓM TẮT 12 SUMMARY X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD) là ADRENAL INSUFFICIENCY IN bệnh lý di truyền do đột biến trên gen ABCD1. PATIENTS WITH X-LINKED Bệnh gây tổn thương chủ yếu đến vỏ thượng thận ADRENOLEUKODYSTROPHY và hệ thần kinh. Mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD) is sàng, xét nghiệm sinh hoá và kiểu gen của gia caused by a defect in the gene ABCD1. The đình bệnh nhân suy thượng thận do X-ALD. Đối disease is characterized by progressive tượng và phương pháp: 3 trẻ trai từ một gia neurologic dysfunction, occasionally associated đình. Nghiên cứu một loạt ca bệnh. Kết quả: with adrenal insufficiency. Objective: To Bệnh nhân 1 là trẻ trai 14 tuổi, sạm da từ nhỏ. describe the clinical, laboratory, mutation Xét nghiệm Cortisol thấp, ACTH tăng cao, MRI analysis of Addison patients due to X-ALD. não không có tổn thương. Bệnh nhân được điều Patients & Method: 3 boys from an trị bằng Hydrocortisol và có đáp ứng tốt. Bệnh unconsangunity family. This is a case series nhân 2 là trẻ trai 11 tuổi, chưa có biểu hiện lâm study. Results: the proband is a boy of 14 years sàng. Bệnh nhân 3 là trẻ trai 9 tuổi, có biểu hiện old, came to our clinic cause of xạm da nhẹ. Xét nghiệm Cortisol máu bình hyperpigmentation. Biochemistry investigations thường, ACTH tăng nhẹ. Cả 3 bệnh nhân đều showed low serum Cortisol, very high levels of được chẩn đoán xác định bằng phân tích đột biến ACTH, no white matter lesion in brain MRI. trên gen ABCD1, tìm thấy đột biến gây bệnh Second child is a boy of 11 years old, no clinical c.1553G>A (p.Arg518Gln). Kết luận: X-ALD là symptoms. Biochemistry profile showed normal một trong các nguyên nhân gây suy thượng thận serum levels of Cortisol and ACTH, brain MRI nguyên phát ở trẻ trai. Chẩn đoán kịp thời X- was normal. Third child is a boy of 9 years old. ALD có ý nghĩa lớn trong tiên lượng, điều trị On first examination, he had mild những trường hợp có tổn thương não sớm và tư hyperpigmentation. The investigations indicated vấn di truyền. normal level of serum Cortisol, mild elevation of Từ khóa: Loạn dưỡng não chất trắng thượng ACTH level, no white matter lesion in brain thận, gen ABCD1. MRI. All of these patients have pathogenic mutation in ABCD1 gene (c.1553G>A). Conclusion: X-ALD is one of the etiologies of primary adrenal insufficiency in boys. Early *Bệnh viện Nhi Trung Ương diagnosis plays an important role in prognosis, Chịu trách nhiệm chính: Vũ Chí Dũng treatment of cases which have cerebral Email: dungvu@nch.org.vn involvementand genetic counseling. Ngày nhận bài: 1.10.2020 Keywords: X-linked adrenoleukodystrophy, Ngày phản biện khoa học: 10.10.2020 ABCD1 gene Ngày duyệt bài: 18.11.2020 91
CHUYÊN ĐỀ SÀNG LỌC VÀ CHẨN ĐOÁN BỆNH DI TRUYỀN I. ĐẶT VẤN ĐỀ nhân mắc X-ALD, đặc biệt là ở lớp lưới và X-linked Adrenoleukodystrophy là bệnh lớp bó, và ứ đọng mức độ tương đối ở lớp lý di truyền do đột biến gen ABCD1, gen mã cầu. Các tế bào vỏ thượng thận dưới kính hoá protein ALD. Protein ALD giúp đưa các hiển vi trở nên bóng và có khía do sự tích tụ acid béo chuỗi rất dài (VLCFA) vào trong của các lamellae và lamellar-lipid, bao gồm peroxisome, có thể giống các Co-A ester. Vì các phân tử cholesterol ester hóa cùng với thế bất cứ đột biến nào trên gen ABCD1 gây VLCFA bão hòa. Những đặc điểm này cũng mất chức năng của protein ALD có mặt ở đã xuất hiện từ trong thời kì bào thai, cho màng peroxisome đều dẫn tới suy giảm bất thấy sự tích lũy VLCFA đã có từ trong thai thường quá trình β-oxy hóa VLCFA và gây kì 4. tích lũy acid béo này ở tất cả các mô. Rối Lâm sàng của X-ALD đa dạng và gồm loạn trên chủ yếu ảnh hưởng đến vỏ thượng nhiều thể bệnh khác nhau, hiện chưa tìm thấy thận và hệ thần kinh [1]. Ở tuyến thượng mối liên quan nào giữa kiểu gen và kiểu hình thận, nồng độ VLCFA cao bất thường có thể của bệnh. X-ALD có thể chia thành 4 nhóm trực tiếp làm thay đổi chức năng tế bào bằng chính sau: thể não trẻ em (37%), thể thần cách ức chế tác động của hormone vỏ thượng kinh tuỷ thượng thận (32%), thể Addison thận (ACTH) lên các tế bào vỏ thượng thận, đơn thuần (13%) và thể không triệu chứng hoặc gián tiếp khởi đầu phản ứng tự miễn (hình 1). Thể não gặp ở hơn nửa số bệnh dịch [2]. Tỉ lệ mắc bệnh khoảng 1:17000 (cả nhân X-ALD và thường gặp vào thời thơ ấu nam và nữ) 3. 3. Trên hình ảnh giải phẫu bệnh, VLCFA bị ứ đọng nhiều ở vỏ thượng thận của bệnh Hình 1. Các thể lâm sàng của X-ALD Tỷ lệ mắc suy thượng thận nguyên phát ở không có triệu chứng thần kinh; tuy nhiên, nam giới mắc X-ALD đã được báo cáo là 50- do tính chất tiến triển của bệnh, nhiều người 86% 3. Tỷ lệ suy thượng thận ở CALD trẻ trong nhóm này sau đó sẽ xuất hiện thêm các nhỏ cao hơn ở thể AMN. Trong khi có các triệu chứng thần kinh. Các xét nghiệm sinh bệnh nhân có cả tổn thương thần kinh hoặc hóa của suy thượng thận có thể xuất hiện hai suy thượng thận, một số khác có tổn thương năm trước khi xuất hiện các triệu chứng lâm cả 2 cơ quan. Các bệnh nhân có kiểu hình sàng và bệnh nhân nam nhỏ tuổi nhất được suy thượng thận đơn thuần là các bệnh nhân phát hiện suy thượng thận dưới lâm sàng là 5 92
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 497 - THÁNG 12 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2020 tháng tuổi 4. Nồng độ ACTH tăng cao và sạm da nặng, nồng độ Cortisol trong máu Cortisol thấp là thường gặp nhất. Giảm thấp và nồng độ ACTH tăng rất cao, đáp ứng aldosterol gây mất muối rất ít gặp, đáp ứng điều trị tốt với Hydrocortisol. Nghiên cứu của aldosterone với ACTH bị suy yếu có thể được tiến hành tại khoa Nội tiết – Chuyển gặp ở 1/3 nam giới bị X-ALD. Một số nam hóa – Di truyền, bênh viện Nhi Trung ương. giới có đột biến gen ABCD được báo cáo là Nghiên cứu ca bệnh bao gồm khai thác có bất thường về xét nghiệm sinh hóa nhưng phả hệ di truyền, tiền sử, bệnh sử, thăm không có đặc điểm lâm sàng của suy thượng khám lâm sàng toàn diện, theo dõi đáp ứng thận. Hầu hết những người có suy tuyến điều trị. Các xét nghiệm hóa sinh bao gồm: thượng thận đơn thuần đều phát triển AMN ở nồng độ Cortisol, ACTH, điện giải đồ, chụp tuổi trung niên. cộng hưởng từ sọ não. DNA được chiết tách Bệnh Addison có thể hiếm gặp ở phụ nữ từ máu ngoại vi và được giải trình tự toàn bộ dị hợp tử với X-ALD (
CHUYÊN ĐỀ SÀNG LỌC VÀ CHẨN ĐOÁN BỆNH DI TRUYỀN 12 ml đều 2 bên, lông mu P3. được chẩn đoán xác định X-ALD bằng xét Các xét nghiệm sinh hoá cho thấy ACTH nghiệm giải trình tự gen thế hệ mới, phát tăng rất cao, trong khi nồng độ Cortisol vẫn hiện được đột biến c.1553G>A bình thường (bảng 1). Bệnh nhân không có (p.Arg518Gln) trên gen ABCD1. Đây là đột tình trạng mất muối, điện giải đồ trong giới biến sai nghĩa làm thay đổi acid amin thứ hạn bình thường. Các xét nghiệm khác như 518, thay Arginine bằng Glutamin. Đột biến chức năng gan, thận trong giới hạn bình này đã được phân loại có tính chất gây bệnh thường. Kết quả siêu âm ổ bụng đánh giá (ClinVar) do làm thay đổi cấu trúc hoặc chức tuyến thượng thận 2 bên bình thường. Cộng năng protein ALD. Bệnh nhân được điều trị hưởng từ sọ não không thấy tổn thương chất bằng Hydrocortisol uống liều 15mg/m2 da. trắng 2 bên (hình 2), cộng hưởng từ cột sống Đáp ứng chức năng tuyến thượng thận của không có bất thường tín hiệu. Bênh nhân bệnh nhân được ghi nhận ở bảng 2. Bảng 1. Xét nghiệm chức năng vỏ thượng thận lúc chẩn đoán Cortisol (nmol/l) ACTH (pg/ml) Bệnh nhân 1 132,9 185,5 Bệnh nhân 2 145 16,89 Bệnh nhân 3 163 34,86 Bảng 2. Theo dõi chức năng vỏ thượng thận của bệnh nhân Natri / Kali /Clo Cortisol (nmol/l) ACTH (pg/ml) (mmol/l) Sau 2 tháng 42,9 14,4 139/3,7/103 Sau 8 tháng 84 > 440 140/ 3,5/106 Sau 10 tháng 12,89 40,14 141/3,3/105 Bệnh nhân 2 là con thứ 2 trong gia đình, hiện tại 11 tuổi. Trẻ không có biểu hiện sạm da, phát triển tinh thần - vận động bình thường, học tập tốt. Hiện không có các triệu chứng thần kinh bất thường. Trẻ phát triển chiều cao tốt: 136cm (-1,1SD WHO), thể trạng gầy BMI: 16,2kg/m2 (-1 → -2SD WHO). Bệnh nhân được đánh giá chức năng vỏ thượng thận thấy ACTH và Cortisol trong ngưỡng bình thường. Cộng hưởng từ sọ não chưa phát hiện bất thường. Đột biến c.1553G>A Hình 2. MRI sọ não của bệnh nhân chưa (p.Arg518Gln) trên gen ABCD1 đã được xác có tổn thương chất trắng định trên bệnh nhân này bằng kĩ thuật giải Sau khi bệnh nhân được chẩn đoán xác trình tự gen thế hệ mới. định là X-ALD, các thành viên khác trong gia đình được khám sàng lọc và chẩn đoán. 94
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 497 - THÁNG 12 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2020 Bệnh nhân 3 là con trai thứ 3 trong gia suất mắc bệnh hiện chưa rõ, tuy nhiên tỉ lệ đình, hiện tại 9 tuổi. Trẻ có biểu hiện sạm da căn nguyên gây bệnh đã được xác định qua nhẹ, chủ yếu ở các nếp gấp khuỷ tay, núm các nghiên cứu. Ở Montreal (Canada) từ vú. Trẻ phát triển tâm thần - vận động bình 1981 - 2001, có 113 bệnh nhân suy thượng thường. Hiện tại bệnh nhân học tập tốt, thận nguyên phát (48 nam), trong đó tăng sản không có triệu chứng hay mệt, nôn hay thèm thượng thận bẩm sinh (TSTTBS) là thường muối. Tại thời điểm thăm khám không phát gặp nhất, chiếm 71,8%, nguyên nhân tự miễn hiện các triệu chứng thần kinh bất thường. chiếm 13%, bệnh lý peroxisome chiếm 5% Trẻ phát triển thể chất tốt, chiều cao: 133cm (trong đó có X-ALD) 6. Ở Texas (Mỹ) (-0,9SD), BMI: 16,4 (~ 0SD). Bệnh nhân trong 10 năm từ 1999 -2010 có 77 bệnh nhân được đánh giá chức năng vỏ thượng thận suy thượng thận nguyên phát, trong đó thấy ACTH tăng nhẹ và Cortisol trong TSTTBS chiếm 45,5%, tự miễn chiếm ngưỡng bình thường. Cộng hưởng từ sọ não 23,4%, riêng X-ALD chiếm khoảng 4% 7. chưa phát hiện bất thường. Đột biến Gen ABCD1 nằm trên nhiễm sắc thể X, c.1553G>A (p.Arg518Gln) trên gen ABCD1 tại vị trí Xq28, được tìm ra lần đầu tiên năm đã được xác định trên bệnh nhân này bằng kĩ 1981. Gen có 10 exon, mã hoá cho RNA thuật giải trình tự gen thế hệ mới. Bệnh nhân thông tin dài 4,3kb và protein ALD có 745 được bắt đầu điều trị bằng Hydrocortisol acid amin. Kể từ khi xác định được gen uống ngay sau khi có chẩn đoán xác định. ABCD1 cho đến nay, người ta đã tìm thấy Ngoài ra mẹ bệnh nhân và em gái thứ 4 2875 đột biến khác nhau (cập nhật đến tháng của bệnh nhân cũng được xác định là người 3 năm 2020). Trong số các đột biến này, nữ mang gen và hiện chưa xuất hiện bất kể 1779 (62%) là đột biến sai nghĩa, 469 (16%) triệu chứng lâm sàng nào. đột biến dịch khung, 283 (10%) đột biến vô nghĩa, 103 (4%) đột biến làm thêm/mất acid amin và 85 (3%) đột biến mất đoạn lớn có thể chứa một hoặc nhiều exon, 120 (4%) đột biến tại vị trí ghép nối (splice site). Đột biến c.1553G>A (p.Arg518Gln) là một trong những đột biến phổ biến nhất hiện nay 8. Jorge và cộng sự đã chẩn đoán X-ALD ở 10/37 bệnh nhân mắc bệnh Addison từ vô Hình 3. Phả hệ gia đình bệnh nhân căn (27%) và thấy rằng 100% ở trẻ bị suy thượng thận trước 7,5 tuổi là X-ALD. Trong IV. BÀN LUẬN một nghiên cứu đa trung tâm khác, các tác Suy thượng thận nguyên phát, hay còn gọi giả đã công bố tỉ lệ suy thượng thận trong X- là bệnh Addison, là bệnh lý do tổn thương vỏ ALD lên tới 80% và nguy cơ xuất hiện suy thượng thận đơn độc, có thể cho nguyên thượng thận thay đổi trong suốt cuột đời nhân di truyền, hoặc có thể do mắc phải. Tần bệnh nhân nhưng cao nhất trong những năm 95
CHUYÊN ĐỀ SÀNG LỌC VÀ CHẨN ĐOÁN BỆNH DI TRUYỀN đầu đời. Điều này đặc biệt quan trọng khi mới. Xét nghiệm phân tích phân tử không chỉ theo dõi các bệnh nhân X-ALD không triệu giúp khẳng định chẩn đoán, hơn nữa còn chứng. Theo đó, nồng độ ACTH và Cortisol giúp xác định người nam chưa có triệu chứng trong huyết tương có thể bất thường trước (bệnh nhân 2) để tiếp tục theo dõi và điều trị khi có các triệu chứng lâm sàng. Tuy nhiên kịp thời khi xuất hiện triệu chứng sớm và khoảng thời gian đi trước đó kéo dài bao lâu người nữ mang gen trong gia đình (như mẹ thì chưa có nghiên cứu nào chỉ ra được. và em gái của bệnh nhân) để tư vấn di Nồng độ các VCLFA trong huyết tương truyền. không liên quan đến nguy cơ tiến triển thành Tất cả các bệnh nhân sau được chẩn đoán suy thượng thận, bệnh lý thần kinh tuỷ, hay xác định X-ALD nên được kiểm tra MRI tổn thương não. Tuy nhiên, nguy cơ xuất não. Các tổn thương có thể gặp ở nhóm bệnh hiện suy thượng thận có liên quan đến tuổi, nhân thể não như tổn thương chất trắng đối sau 40 tuổi tỉ lệ này chỉ còn 5,6%. Do đó xứng hai bên ở vùng đỉnh chẩm ở giai đoạn khuyến cáo nên đánh giá chức năng tuyến sớm (chủ yếu ở trẻ em). Việc theo dõi tiến thượng thận từ 4 - 6 tháng /lần với trẻ dưới triển của tổn thương thần kinh trên MRI sọ 10 tuổi, 1 năm/lần từ 10 tuổi đến 40 tuổi. não là cần thiết. Do đó với những bệnh nhân Ca bệnh này nêu bật lên vai trò của chẩn trên 12 tuổi, kiểm tra định kì mỗi 1 năm/lần, đoán các bệnh lý peroxisome trong đó chủ bệnh nhân dưới 12 tuổi, kiểm tra mỗi 6 yếu là X-ALD ở những bệnh nhân có kiểu tháng/lần để phát hiện sớm các tổn thương hình suy thượng thận đơn thuần, không có chất trắng tiến triển, từ đó có thể tiến hành triệu chứng thần kinh. Việc chẩn đoán sớm các biện pháp can thiệp điều trị như ghép tế có tầm quan trọng lâm sàng lớn, vì chẩn bào gốc tạo máu. Lưu ý rằng các triệu chứng đoán kịp thời X-ALD có ý nghĩa sâu sắc đối thần kinh luôn đi sau các bất thường tín hiệu với tiên lượng, điều trị và tư vấn di truyền. trên MRI sọ não và thời gian từ khi khởi phát Do đó, điều quan trọng là sàng lọc X-ALD suy thượng thận đến khi có triệu chứng thần được thực hiện ở tất cả các bệnh nhân nam kinh rất thay đổi, thậm chí có thể sau 32 mắc bệnh Addison vô căn. Sự cần thiết phải năm. Cho đến nay các tác giả vẫn chưa tìm làm như vậy đặc biệt có liên quan ở những thấy mối tương quan giữa kiểu gen và kiểu bệnh nhân suy thượng thận nguyên phát hình ở nhóm bệnh nhân này, do đó không thể được biểu hiện trước 7,5 tuổi. chỉ dựa vào kiểu gen để nhận định diễn biến Để chẩn đoán xác định X-ALD, bên cạnh của bệnh. định lượng các VCLFA trong huyết tương, Điều trị glucocortioid thay thế là cần thiết việc phân tích gen ABCD1 để tìm các đột ở các bệnh nhân X-ALD có suy thượng thận. biến gây bệnh là điều cần thiết. Với điều kiện Bệnh nhân 1 sau khi được điều trị, da đỡ sạm hiện tại ở Việt Nam, chúng tôi chưa định nhiều, trở nên nhanh nhẹn hơn, kết quả học lượng được các VLCFA nên bệnh nhân được tốt hơn, các xét nghiệm sinh hoá sau điều trị làm phân tích gen ngay khi được chẩn đoán được mô tả trong bảng 2. Ở trẻ đang phát Addison bằng kĩ thuật giải trình tự gen thế hệ triển, Hydrocortisol được ưu tiên sử dụng, vì 96
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 497 - THÁNG 12 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2020 nó có ít tác dụng phụ hơn đặc biệt là đối với diagnosis in children with primary Addison's tăng trưởng khi so sánh với dexamethasone. disease. BMJ Case Rep. Liều dùng khuyến cáo là 8 - 12mg/m2 da 2. Engelen M., Kemp S., de Visser M. et al chia 3 lần/ngày. Việc theo dõi điều trị (2012). X-linked adrenoleukodystrophy (X- glucocorticoid luôn là một thách thức với các ALD): clinical presentation and guidelines for diagnosis, follow-up and management. bác sĩ lâm sàng. Nếu chỉ dựa vào nồng độ Orphanet J Rare Dis. 7:51. ACTH đôi khi có thể gây hội chứng 3. Kaltsas G.K.G. (2018). Adrenal Insufficiency Cushing, do vậy cần phải kết hợp cả các triệu Due to X-Linked Adrenoleukodystrophy. chứng lâm sàng. Thiếu hụt mineralcorticoid https://wwwncbinlmnihgov/books/NBK27894 rất ít gặp trong X-ALD, tuy nhiên vẫn cần 4/. phải theo dõi và kiểm tra định kì (điện giải 4. Dubey P., Raymond G.V., Moser A.B. et al đồ, hoạt độ renin, nồng độ aldosterol máu) (2005). Adrenal insufficiency in và điều trị khi cần. asymptomatic adrenoleukodystrophy patients identified by very long-chain fatty acid V. KẾT LUẬN screening. J Pediatr. 146(4):528-32. Hầu hết các bệnh nhân X-ALD đều có suy 5. Powers J.M., Moser H.W., Moser A.B. et al thượng thận. Do đó trên các bệnh nhân suy (1987). Pathologic findings in thượng thận nguyên phát cần phải sàng lọc adrenoleukodystrophy heterozygotes. Arch và chẩn đoán X-ALD. Chẩn đoán sớm là yếu Pathol Lab Med. 111(2):151-3. tố quyết định kết quả trong điều trị ghép tế 6. Perry R., Kecha O., Paquette J. et al (2005). bào gốc tạo máu ở bệnh nhân X-ALD thể Primary adrenal insufficiency in children: não và thể thần kinh tuỷ. Kĩ thuật giải trình twenty years experience at the Sainte-Justine Hospital, Montreal. J Clin Endocrinol Metab. tự gen thế hệ mới cho các bệnh nhân suy 90(6):3243-50. thượng thận giúp tìm đột biến gây bệnh trên 7. Hsieh S., White P.C. (2011). Presentation of gen ABCD1, từ đó giúp theo dõi tiến triển, primary adrenal insufficiency in childhood. J can thiệp điều trị và tư vấn di truyền. Clin Endocrinol Metab. 96(6):E925-8. 8. info T.A. Mutation statistics TÀI LIỆU THAM KHẢO https://adrenoleukodystrophy.info/2020 1. Nascimento M., Rodrigues N., Espada F. et al (2012). Adrenoleukodystrophy: a forgotten 97