Xác định cfRNA tiềm năng trong huyết tương bệnh nhân ung thư đại trực tràng

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:7

Thêm vào BST

Báo xấu

1
lượt xem 0
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài viết xác định một số cfRNA (cell free RNA) lưu hành trong huyết tương và có tiềm năng là chỉ dấu sinh học mới cho ung thư Đại trực tràng (UTĐTT). Nghiên cứu đã bước đầu xác định được 10 cfRNA tiềm năng đến từ gen (MMP9, IL1R2, PGLYRP1, S100A8, H2AC21, CENPQ, HIP1R, ALB, LIMCH1, CENPF ) lưu hành trong huyết tương và có tiềm năng là các chỉ dấu phân tử mới cho tầm soát UTĐTT.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Xác định cfRNA tiềm năng trong huyết tương bệnh nhân ung thư đại trực tràng

HỘI NGHỊ KHOA HỌC THƯỜNG NIÊN LẦN THỨ 27 - HỘI HÓA SINH Y HỌC HÀ NỘI VÀ CÁC TỈNH PHÍA BẮC XÁC ĐỊNH CFRNA TIỀM NĂNG TRONG HUYẾT TƯƠNG BỆNH NHÂN UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG Phạm Thị Ánh Tuyết1 , Nguyễn Ánh Như 2 , Nguyễn Văn Thiện Chí2 , Nguyễn Hoàng Thiên Phúc2 , Nguyễn Tiến Anh2 , Trần Thị Trang2 , Trần Lê Sơn2 , Đặng Thị Ngọc Dung2 TÓM TẮT 4 cfRNA biểu hiện sự khác biệt có ý nghĩa thống Mục tiêu: Xác định một số cfRNA(cell free kê giữa hai nhóm (p < 0.05). Trong đó các RNA) lưu hành trong huyết tương và có tiềm cfRNA đến từ gen (MMP9, IL1R2, PGLYRP1, năng là chỉ dấu sinh học mới cho ung thư Đại S100A8, H2AC21) có biểu hiện tăng hơn 2 lần trực tràng (UTĐTT). và các cfRNA đến từ gen (CENPQ, HIP1R, Đối tượng và phương pháp: 144 mẫu huyết ALB, LIMCH, CENPF) có biểu hiện giảm hơn 2 tương bao gồm 72 bệnh nhân UTĐTT đã được lần ở nhóm UTĐTT so với người bình thường. lựa chọn từ tháng 10/2023 đến tháng 4/2024 tại Kết luận: Nghiên cứu đã bước đầu xác định Bệnh viện Đa khoa tỉnh Tuyên Quang, Bệnh viện được 10 cfRNA tiềm năng đến từ gen (MMP9, Đại học Y Hà Nội và Bệnh viện Trung ương IL1R2, PGLYRP1, S100A8, H2AC21, CENPQ, quân đội 108 và 72 mẫu huyết tương người khỏe HIP1R, ALB, LIMCH1, CENPF ) lưu hành trong mạnh tại viện Di Truyền Y Học. Nghiên cứu sử huyết tương và có tiềm năng là các chỉ dấu phân dụng công nghệ giải trình tự gen thế hệ mới để tử mới cho tầm soát UTĐTT. khảo sát mức độ biểu hiện của các RNA tự do Từ khóa: cfRNA huyết tương; sàng lọc lưu hành trong máu (cfRNA). Dữ liệu chuẩn hóa không xâm lấn; ung thư đại trực tràng; được phân tích bằng test Mann–Whitney U để xác định sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về mức SUMMARY biểu hiện của cfRNA tiềm năng giữa các mẫu từ IDENTIFICATION OF POTENTIAL bệnh nhân UTĐTT và đối tượng khỏe mạnh. cfRNA IN PLASMA OF COLORECTAL Kết quả: Nồng độ cfRNA tổng số của 144 CANCER PATIENT đối trượng nghiên cứu không có sự khác biệt có ý Objective: Identify some cfRNAs (cell free nghĩa thông kê giữa hai nhóm (p = 0,165). Sau RNA) circulating in plasma and have potential as khi giải trình tự gen mẫu cfRNA, phát hiện 569 new biomarkers for colorectal cancer. Subjects and methods: 144 plasma samples including 72 colorectal cancer patients were 1 Trường Đại học Y Hà Nội selected from October 2023 to April 2024 at 2 Viện Di truyền Y Học Tuyen Quang Provincial General Hospital, Hanoi Chịu trách nhiệm chính: Phạm Thị Ánh Tuyết Medical University Hospital and Central SĐT: 0982032389 Hospital. 108 military personnel and 72 healthy Email: phamtuyettq@gmail.com human plasma samples at the Institute of Medical Ngày nhận bài: 15.8.2024 Genetics. The study uses new generation gene Ngày phản biện khoa học: 19.8.2024 sequencing technology to investigate the Ngày duyệt bài: 23.8.2024 expression level of circulating free RNA Người phản biện: PGS.TS Phạm Thiện Ngọc 28
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 542 - THÁNG 9 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024 (cfRNA). Normalized data were analyzed using bệnh UTĐTT nhưng thiếu độ nhạy và độ đặc the Mann–Whitney U test to determine hiệu2 . Do đó, tồn tại một nhu cầu chưa được statistically significant differences in expression đáp ứng đối với các phương pháp phát hiện levels of potential cfRNAs between samples không xâm lấn thay thế được phát triển để from colorectal cancer patients and healthy chẩn đoán UTĐTT. Ngoài các DNA ngoại subjects. bào có nguồn gốc từ khối u (ctDNA), có Results: Total cfRNA concentrations of 144 nhiều báo cáo cho rằng các tế bào ung thư study subjects had no statistically significant cũng giải phóng RNA ngoại bào (cfRNA) difference between the two groups (p = 0.165). vào máu ngoại vi3 . CfRNA mang đến cơ hội After gene sequencing of cfRNA samples, 569 cfRNAs were detected showing statistically phát hiện ung thư ở những bệnh nhân có tỷ lệ significant differences between the two groups (p phát tán khối u thấp, bởi sự biểu hiện quá < 0.05). In which cfRNAs coming from genes mức của các gen đặc hiệu của khối u có thể (MMP9, IL1R2, PGLYRP1, S100A8, H2AC21) dẫn đến sự khuếch đại tín hiệu RNA có have increased expression more than 2 times and nguồn gốc từ khối u trong máu. Ngoài ra, cfRNAs coming from genes (CENPQ, HIP1R, cfRNA có thể được giải phóng vào máu ALB, LIMCH, CENPF) have expression thông qua các cơ chế khác ngoài quá trình decreased more than 2 times in colorectal cancer chết tế bào, như tín hiệu qua trung gian group compared to normal people. exosome bởi các tế bào sống6 . Nhiều nghiên Conclusion: The study has initially cứu gần đây về cfRNA đã tập trung khảo sát identified 10 potential cfRNAs coming from microRNA (miRNA) và messenger RNA genes (MMP9, IL1R2, PGLYRP1, S100A8, (mRNA) đã chứng minh sự hiện diện của các H2AC21, CENPQ, HIP1R, ALB, LIMCH1, phân tử RNA này có liên quan đến ung thư1 . CENPF) circulating in plasma and have potential Với mong muốn đóng góp một phần nhỏ vào as New molecular markers for colorectal cancer screening. sự hiểu biết về mức độ biểu hiện cfRNA lưu Keywords: plasma cfRNA; non-invasive hành trong máu ngoại vi ở bệnh nhân screening; colorectal cancer; UTĐTT. Do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu nhằm: Xác định một số cfRNA lưu I. ĐẶT VẤN ĐỀ hành trong huyết tương có tiềm năng là các Ung thư Đại trực tràng (UTĐTT) là một chỉ dấu phân tử mới cho tầm soát UTĐTT. trong những ung thư hay gặp nhất ở đường tiêu hóa, chiếm 8,5% tất cả các nguyên nhân II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU tử vong do ung thư7 . Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc 2.1. Đối tượng nghiên cứu đứng hàng thứ 6 và tỉ lệ chết đứng hàng thứ 5 Nghiên cứu mô tả quan sát được thực ở cả hai giới5 . Hiện nay, kỹ thuật sàng lọc hiện trên 144 mẫu huyết tương bao gồm 72 nội soi là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán bệnh nhân UTĐTT được xác nhận qua nội UTĐTT, nhưng do khả năng xâm lấn cao nên soi và mô bệnh học với giai đoạn từ I đến không khả thi. Kháng nguyên CEA được sử IIIA (theo tiêu chuẩn của AJCC VII) đã được dụng rộng rãi như một dấu ấn sinh học cho lựa chọn từ tháng 10/2023 đến tháng 04/2024 29
HỘI NGHỊ KHOA HỌC THƯỜNG NIÊN LẦN THỨ 27 - HỘI HÓA SINH Y HỌC HÀ NỘI VÀ CÁC TỈNH PHÍA BẮC tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Tuyên Quang, lượng cfRNA đầu vào khác nhau. Một chu bệnh viện Đại học Y Hà Nội và bệnh viện kỳ PCR gồm 3 bước cơ bản như sau: biến Trung ương quân đội 108 và 72 mẫu huyết tính; bắt cặp giữa mồi và DNA khuôn mẫu; tương người khỏe mạnh được xác nhận qua tổng hợp tiếp tục phần còn lại của DNA nội soi và âm tính với xét nghiệm chẩn đoán khuôn mẫu. Trong nghiên cứu này xác định sớm ung thư, không có tiền sử mắc các bệnh số chu kì PCR tối ưu cho quy trình chuẩn bị ung thư tại viện Di Truyền Y Học. Các bệnh thư viện. Mẫu được chạy giải trình tự trên hệ nhân đã qua điều trị hoặc/và có loại ung thư thống giải trình tự thế hệ mới MGI khác trong cơ thể, có truyền máu trong vòng (DNBSEQ-G400)”. Thư viện sau khi được 3 tháng trước khi lấy mẫu không nằm trong giải trình tự, trình tự adapter được loại bỏ đối tượng nghiên cứu. bằng phần mềm Trimomatic. Sau đó các lần 2.2. Phương pháp phân tích cfRNA đọc giải được kiểm tra chất lượng bằng phần Mẫu máu (10ml) ngoại vi từ hai nhóm sẽ mềm FASTQC và Picard. được thu nhận trong ống Streck Cell-Free 2.3. Phân tích số liệu DNA BCT. Huyết tương được tách bằng ly Dữ liệu chuẩn hóa được phân tích bằng tâm 2 đợt: 2.500 x g trong 10 phút và 16.000 test Mann–Whitney U để xác định sự khác x g trong 10 phút và được sử dụng để tách biệt có ý nghĩa thống kê giữa các mẫu từ chiết cfRNA. Sau khi tách chiết, sử dụng bộ bệnh nhân UTĐTT và đối tượng khỏe mạnh. kit “SMARTer® Stranded Total RNA-Seq 2.4. Đạo đức nghiên cứu Kit v3 - Pico Input Mammalian” để tạo thư Nghiên cứu đã được thông qua của Hội viện, cfRNA được chuyển đổi thành cDNA đồng đạo đức của Trường Đại học Y Hà Nội, nhờ enzyme Reverse Transcriptase. Trình tự với số chứng nhận: 1016/GCN- UMI và adapter được gắn vào các phân tử HĐĐĐNCSYH-ĐHYHN. dsDNA nhờ vào phân tử 5’ PCR primer và 3’ PCR primer. Thư viện dsDNA được tạo ra III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU với trình tự adapter ở hai đầu được tạo thành. Nghiên cứu trên 144 đối trượng nghiên Trình tự adapter bao gồm trình tự tương cứu, trong đó 72 đối tượng là người khỏe thích với giá thể giải trình tự P5 và P7; trình mạnh có 55,6% là nam, tuổi trung bình là tự index i5 và i7, vùng trình tự tương thích 58,35±5,52 và 72 đối tương là bệnh nhân với read primer 1 và vùng trình tự tương UTĐTT trong đó bệnh nhân nam 59,7%, tuổi thích với read primer 2. Để đánh giá mối trung bình là 63,82±13,89. Trong số 72 bệnh tương quan giữa nồng độ cfRNA đầu vào và nhân UTĐTT có 43 trường hợp u ở đại tràng chất lượng thư viện, chúng tôi so sánh tỉ lệ 59,7% và 29 trường hợp u ở trực tràng thay đổi lượng nucleic acid trước và sau khi 40,3%. Phần lớn có giai đoạn trước điều trị chuẩn bị thư viện dựa vào thông số log2([cf- thuộc giai đoạn III với tỷ lệ 88,9%, giai đoạn RNA]/[nồng độ sản phẩm sau PCR]) với các II là 8,3% và giai đoạn I là 2,8% (bảng 1). 30
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 542 - THÁNG 9 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024 Bảng 1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu UTĐTT Khỏe mạnh Đặc điểm n (%) n (%) Cỡ mẫu 72 72 Tuổi (TB±SD) 63,82±13,89 58,35±5,52 Giới tính Nam 43 (59,7) 40 (55,6) Nữ 29 (40,3) 32 (44,4) Giai đoạn Giai đoạn I 2 (2,8) Giai đoạn II 6 (8,3) Giai đoạn IIIA 64 (88,9) Vị trí khối u Đại tràng 43 (59,7) Trực tràng 29 (40,3) Ghi chú: n: Số lượng mẫu; TB; Trung độ cfRNA tổng số không có sự khác biệt có bình; SD: Độ lệch chuẩn; %: Tỷ lệ phần trăm ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm (p = 0,165), So sánh nồng độ cfRNA tổng số, nồng độ tuy nhiên nồng độ sau khi tạo thư viện DNA thư viện DNA giữa nhóm bệnh nhân UTĐTT có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với (p< và nhóm khỏe mạnh. Chúng tôi thấy, nồng 0,05) (hình 1). Hình 1: So sánh nồng độ cfRNA và nồng độ sau tạo thư viện DNA giữa hai nhóm Để mô tả đặc điểm biểu hiện các cfRNA, 507 cfRNA có biểu hiện giảm ở nhóm toàn bộ số lượng cfRNA thu được từ hai UTĐTT. Những cfRNA có biểu hiện tăng nhóm đã được tiến hành giải trình tự. Chúng khác biệt với log2FC > 1 được biểu diễn bằng tôi thu được 20066 cfRNA trong đó có 569 chấm màu xanh lá, những cfRNA có biểu cfRNA có sự khác biệt về mức độ biểu hiện hiện giảm khác biệt có log2FC< -1 được biểu với (p < 0,05); 62 cfRNA có biểu hiện tăng và diễn bằng chấm màu xanh dương (hình 2). 31
HỘI NGHỊ KHOA HỌC THƯỜNG NIÊN LẦN THỨ 27 - HỘI HÓA SINH Y HỌC HÀ NỘI VÀ CÁC TỈNH PHÍA BẮC Hình 2: Mức độ biểu hiện gen giữa nhóm khỏe mạnh và UTĐTT Để tìm hiểu những cfRNA tiềm năng, biểu hiện tăng (MMP9, IL1R2, PGLYRP1, chúng tôi lựa chọn 10 cfRNA có log2FC lớn S100A8, H2AC21) ở nhóm bệnh nhân nhất và p-value nhỏ nhất trong số 569 gen có UTĐTT và 5 gen có biểu hiện giảm (CENPQ, (p
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 542 - THÁNG 9 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024 UTĐTT có 43 trường hợp u ở đại tràng hai nhóm thấy có 5 gen có biểu hiện tăng 59,7% và 29 trường hợp u ở trực tràng (MMP9, IL1R2, PGLYRP1, S100A8, và 40,3%. Một trong những hạn chế trong H2AC21) ở nhóm bệnh nhân UTĐTT và 5 nghiên cứu này là nhóm đối tượng của chúng gen có biểu hiện giảm (CENPQ, HIP1R, tôi đa phần bệnh ở giai đoạn tiến triển giai ALB, LIMCH1, và CENPF) ở nhóm bệnh đoạn IIIA chiếm 88,9%, giai đoạn II, giai nhân UTĐTT (hình 3). Sự biểu hiện tăng của đoạn I lần lượt là 8,3% và 2,8% (bảng 1). các gen này cho thấy sự tham gia tiềm tàng So sánh nồng độ cfRNA tổng số, nồng độ của chúng vào các quá trình liên quan đến sự sau khi tạo thư viện DNA giữa nhóm bệnh phát triển của UTĐTT. CfRNA (MMP9) có nhân UTĐTT và nhóm khỏe mạnh. Chúng liên quan đến sự gia tăng xâm lấn tế bào và tôi thấy, nồng độ cfRNA tổng số không có sự di căn, đây là dấu hiệu đặc trưng của sự tiến khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm triển của ung thư. Tương tự như vậy, sự điều (p = 0,165), nồng độ sau khi tạo thư viện hòa tăng (IL1R2) cho thấy phản ứng viêm DNA có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với tăng cường, có khả năng góp phần vào quá (p< 0,05) (hình 1). Kết quả này gợi ý rằng, trình sinh bệnh của UTĐTT. Việc điều hòa mặc dù nồng độ cfRNA tổng số giữa hai giảm các gen này có thể chỉ ra các quá trình nhóm có thể không khác biệt nhiều, nhưng tế bào bị suy yếu có thể liên quan đến thành phần và hàm lượng của các loại UTĐTT. Như (CENPQ và CENPF) là các cfRNA đặc biệt lại có thể cung cấp thông tin protein liên quan đến tâm động, đóng vai trò chẩn đoán hoặc tiên lượng quan trọng liên quan trọng trong quá trình phân chia tế bào, quan đến UTĐTT. Để mô tả đặc điểm biểu sự giảm biểu hiện của các gen này có thể dẫn hiện các cfRNA, chúng tôi đã tiến hành giải đến bất ổn định bộ gen, thúc đẩy sự phát trình tự toàn bộ số lượng cfRNA thu được từ triển của tế bào ung thư. Tương tự như vậy hai nhóm đối tượng, thu được 20066 gen (HIP1R) liên quan đến quá trình phát triển và trong đó có 569 gen có sự khác biệt về mức hoạt hóa của tế bào B, sự giảm biểu hiện có độ biểu hiện với (p < 0,05). Trong đó có 62 thể ảnh hưởng đến đáp ứng miễn dịch của cơ gen có biểu hiện tăng và 507 gen có biểu thể. (ALB) Albumin, một protein huyết hiện giảm ở nhóm UTĐTT so với người bình tương chính, sự giảm biểu hiện có thể liên thường. Sự thay đổi trong biểu hiện của các quan đến rối loạn chức năng gan hoặc mất gen này có thể phản ánh những thay đổi sâu cân bằng protein. (LIMCH1) liên quan đến sắc ở cấp độ phân tử trong tế bào ung thư. quá trình biệt hóa tế bào và duy trì tính toàn Với việc có sự tăng và giảm biểu hiện của vẹn của bộ gen, sự giảm biểu hiện có thể góp các gen khác nhau cho thấy sự phức tạp của phần vào quá trình biệt hóa bất thường của tế quá trình bệnh. Các gen có log2FC > 1 hoặc bào ung thư. < -1 cho thấy sự thay đổi về mức độ biểu Tìm hiểu chức năng sinh học của các gen hiện rất đáng kể, có thể đóng vai trò quan này từ bản đồ protein của con người 8 , chúng trọng trong quá trình bệnh. Để tìm hiểu tôi nhận thấy vai trò tiềm tàng của các gen những gen cfRNA tiềm năng, chúng tôi lựa này trong quá trình phát triển và tiến triển chọn 10 gen có log2FC lớn nhất và p-value của bệnh ung thư. Nhóm ba gen (S100A8, IL1R2, ALB) có biểu hiện tăng cường ung nhỏ nhất trong số 569 gen có (p
HỘI NGHỊ KHOA HỌC THƯỜNG NIÊN LẦN THỨ 27 - HỘI HÓA SINH Y HỌC HÀ NỘI VÀ CÁC TỈNH PHÍA BẮC Sự biểu hiện quá mức trong ung thư có thể TÀI LIỆU THAM KHẢO gợi ý một vi môi trường viêm mãn tính thúc 1. Cheung Kwe et al., “The Potential of đẩy sự phát triển và tiến triển của khối u. Circulating Cell Free RNA as a Biomarker in Ngoài ra, một số gen này được biểu hiện Cancer,” PubMed, accessed August 4, 2024, nhiều trong đại thực bào liên quan đến khối https:// pubmed. ncbi.nlm. nih.gov/ u, có thể đóng vai trò hỗ trợ sự phát triển và 31215265/. di căn của khối u. Nhóm các gen (HIP1R, 2. Duffy Mj, “Carcinoembryonic Antigen as a MMP9, LIMCH1, PGLYRP1) có sự làm Marker for Colorectal Cancer: Is It Clinically giàu tế bào miễn dịch, sự biểu hiện quá mức Useful?,” PubMed, accessed August 14, của các gen này có thể gợi ý rằng các tế bào 2024, https://pubmed. ncbi. nlm.nih.gov/ ung thư đang trốn tránh hệ thống miễn dịch 11274010/. bằng cách điều chỉnh phản ứng của tế bào 3. E Castellanos-Rizaldos et al., “Exosome- miễn dịch, những gen này cũng có thể tham based detection of activating and resistance gia vào việc định hình vi môi trường khối u, EGFR mutations from plasma of non-small tạo ra môi trường thuận lợi cho sự phát triển cell lung cancer patients,” PubMed, 2019, của khối u. Nhóm các gen (H2AC21, https://pubmed. ncbi.nlm. nih.gov/ CENPF, CENPQ) có độ đặc hiệu ung thư 31080561/. thấp, những gen này thường tham gia vào 4. Nana Jin et al., “Frontiers | Cell-Free quá trình điều hòa và tăng sinh chu kỳ tế bào. Circulating Tumor RNAs in Plasma as the Mặc dù biểu hiện của chúng có thể không Potential Prognostic Biomarkers in tăng lên cụ thể trong ung thư, nhưng sự mất Colorectal Cancer,” accessed July 31, 2024, điều hòa của chúng có thể góp phần vào sự https://doi.org/10.3389/fonc.2023.1134445. tăng trưởng tế bào không kiểm soát. Những 5. Sirohi: Indian Council of Medical thay đổi trong biểu hiện của các gen này có Research Consensus... - Google Scholar, thể phản ánh phản ứng căng thẳng của tế bào accessed July 3, 2023, https://scholar.google. do ung thư gây ra, chẳng hạn như tổn thương com/ scholar_lookup?hl=en& publication DNA hoặc stress oxy hóa. Việc kết hợp _year=2014&author=ICMR&title=Consensu thông tin về mức độ biểu hiện gen và chức s+Document+for+Management+of+Colorect năng protein đã giúp chúng ta hiểu rõ hơn về al+Cancer. vai trò của các gen được chọn trong bệnh lý 6. Skog J et al., “Glioblastoma Microvesicles UTĐTT. Tuy nhiên, vẫn còn nhiều câu hỏi Transport RNA and Proteins That Promote cần được giải đáp. Cần có các nghiên cứu Tumour Growth and Provide Diagnostic tiếp theo giúp chúng ta hiểu rõ hơn về cơ chế Biomarkers,” PubMed, accessed August 4, bệnh sinh của UTĐTT và mở ra những 2024, https://pubmed.ncbi.nlm.nih. hướng đi mới cho việc phát triển các phương gov/19011622/. pháp tầm soát và điều trị hiệu quả. 7. Sung H et al., “Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence V. KẾT LUẬN and Mortality Worldwide for 36 Cancers in Nghiên cứu đã bước đầu xác định được 185 Countries,” PubMed, accessed August 4, 10 cfRNA đến từ gen (MMP9, IL1R2, 2024,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33538 PGLYRP1, S100A8, H2AC21, CENPQ, 338/. HIP1R, ALB, LIMCH1, CENPF ) lưu hành 8. The Human Protein Atlas, accessed August trong huyết và có tiềm năng là các chỉ dấu 4, 2024, https://www. proteinatlas.org/ phân tử mới cho tầm soát UTĐTT. 34