Atlas de poche pharmacologie - part 5

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họ ngăn chặn sự đi qua màng tế: heparin không hoạt động sau khi uống, da và phải được tiêm, 2. sự tương tác của họ với điện tích dương của dư lượng lysine rất hữu ích cho sự hình thành phức tạp với AT III, 3. họ cho phép các ràng buộc của heparin để ức chế sự (thuốc giải độc),

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Nội dung Text: Atlas de poche pharmacologie - part 5

146 Anti-thrombotiques dans le cas d'un infarctus du myocarde vue : 1. elles empêchent le passage à tra- vers les membranes : l'héparine est inac- on injectera de l'activateur du plasnn tive après administration orale ou cutanée nogène. La condition pour une throm' et doit être injectée ; 2. leur interaction bolyse réussie est de donner l'activateu avec des charges positives des résidus ly- aussitôt que possible après la formation sine est utile à la formation du complexe du thrombus. L'urokinase est un ach. avec AT III ; 3. elles permettent la liaison valeur endogène du plasminogène nn, de l'héparine à son inhibiteur (antidote), peut être extrait de cultures de c ellules la protamine (une protéine polycatio- rénales humaines. L'urokinase est nique du sperme du saumon). mieux supportée que la streptokinase Lors de saignements dus à l'hépa- Celle-ci n'a pas d'activité e nzymatique rine, l'injection de protamine suffit à propre ; c'est à la suite de l'association bloquer immédiatement l'action de avec une molécule de plasminogène l'héparine. qu'apparaît un complexe capable d'hy- Un autre effet secondaire à citer drolyser le plasminogène. La strepto- est l'apparition de réactions allergiques kinase, dérivée de streptocoques avec, entre autres, une tendance à demeure malgré tout une protéine bac-' l'agrégation des plaquettes et à la térienne. Ceci explique l'apparition de thrombopénie (cliniquement : throm- fréquentes réactions anaphylactiques. A boses et saignements). la suite d'infections antérieures par des Pour la prophylaxie des throm- streptocoques, des anticorps anti-strep- boses, il suffit d'une faible dose de tokinase peuvent être présents dans le 5 000 UI, 2 à 3 fois par jour en injection plasma. Leur interaction avec les molé- sous-cutanée. L'héparine de petit poids cules de streptokinase leur fait perdre moléculaire (poids moléculaire moyen toute activité. environ 5 000) a une durée d'action Un autre activateur est le tPA plus longue et ne doit être administrée (tissue plasminogen activator). qu'une fois par jour (certoparine, dalte- Le fait que les fibrinolytiques, parine, enoxaparine, reviparine, tinza- comme on pouvait s'y attendre, favori- parine). sent les saignements constitue un effet Le risque de saignement est si secondaire indésirable. faible pour de petites doses d'héparine L'inactivation du système de fibri- qu'il est déjà possible de faire la pre- noiyse peut être réalisée avec des inhi- mière injection deux heures avant une biteurs de pla.srniiie comme l'acide opération. Pour empêcher la croissance S.-aminocaproïque, p-aminoinéthyl-brn- des caillots au niveau d'une thrombose zoïque, Y acide tranexamique ou Yapro- déjà constituée, il est nécessaire d'uti- .tinine q ui inhibe également d'autres liser des doses journalières plus impor- protéases. tantes d'héparine en injection intravei- Diminution de la concentration neuse. de fibrinogène dans le sang. L'ancrod est un composant du venin d'un serpent Fibrinolyse (A) malais vivant dans les trous. Il détache La fibrine provient du fibrinogène par du fibrinogène par voie enzymatique un coupure de deux oligopeptides sous seul fragment, donnant naissance à un l'action protéolytique de la thrombine composé inutilisable. La coagulabilité (facteur lia). Les molécules de fibrine du sang diminue en même temps que la polymérisent pour former un réseau. concentration de fibrinogène. Comme le Celui-ci peut être découpé en fragments fibrinogène (poids moléculaire environ solubles par une enzyme endogène la 340000) contribue à la viscosité du plasmine. La plasmine dérive d'un pré- sang, on aboutit également à une amélio- curseur inactif, le plasminogène par ration de la fluidité du sang. On espère coupure d'un fragment protéique. Pour pouvoir utiliser ces deux effets dans cer- dissoudre les thrombi (par exemple taines anomalies de l'hémostase.
Anti-thrombotiaues 147
148 Anti-thrombotiques Inhibition de l'agrégation de prostaglandines (p. 196) : c'est-' plaquettaire (A) dire lésions des muqueuses de l » tomac et de l'intestin. Dans le lit artériel, les thrombi se com- La triclopidine et l'abciximab posent principalement d'agrégats pla- sont utilisés pour des indications parti quettaires ; en effet, les plaquettes san- culières ; ils interfèrent avec un site dp guines se déposent facilement au fixation du fibnnogène sur les pla niveau des lésions d'athérosclérose des quettes (glycoprotéme IIb/IIIa), ny vaisseaux du cerveau ou de la circula- l'intermédiaire duquel les plaquette< tion cardiaque ; il se produit un in- peuvent être reliées les unes aux autres farctus cardiaque ou cérébral. L'acide acétylsalicylique (AAs, p. 196) inhibe Inhibition de l'agrégation l'agrégation des plaquettes. Le groupe- des érythrocytes (B) ment acétyl, labile, se fixe de façon co- La vitesse du flux sanguin dans la ré- valente à la cyclooxygénase plaquet- gion des veinules post-capillaires est à taire et inhibe de façon irréversible son niveau le plus faible, ce qui entraîne cette enzyme et la synthèse de throm- dans cette zone une tendance particu- boxane A; (p. 194). L,e thromboxane lière des érythrocytes à l'agrégation. A, libéré provoque dçux événements, On aboutit alors à une stagnation du favorables à l'hémostase dans le cas flux (stase) et donc un apport insuffi- d'une lésion vasculaire mais néfastes en sant d'oxygène. Une faible vitesse du cas d'athérosclérose, {'agrégation des flux sanguin favorise aussi la formation plaquettes et le rétrécissement des vais- d'un thrombus. seaux. En diminuant la concentration La synthèse de prostacycline, un des érythrocytes on peut augmenter antagoniste endogène du thromboxane la vitesse de circulation du sang. Une est inhibée en même t^mps. La prosta- dilution significative du sang (hémodi- cycline est formée dans les cellules lution) peut être obtenue par une prise endothéliales sous l'action de la cy- de sang et un échange par une solution clooxygénase (p. 194). Les cellules en- remplaçant le plasma (p. 150). Pour que dothéliales peuvent cependant rem- l'approvisionnement en oxygène du placer la cyclooxygén^se inactivée via tissu demeure correct en dépit de la une nouvelle synthèse de l'enzyme, dilution du sang, il faut que le débit tandis que celle-ci n'çst pas possible sanguin augmente : les vaisseaux se dans les plaquettes dépourvues de dilatent, la résistance périphérique noyau. L'effet d'une ac-étylation unique diminue, le débit cardiaque augmente. persiste ainsi durant la durée de vie des En même temps que l'augmentation de plaquettes (environ unç semaine). Une la vitesse du flux sanguin, la diminution inhibition préférentielle de la synthèse de la concentration des érythrocytes de thromboxane peut igtre obtenue par contribue à diminuer la tendance à l'administration d 'AAg en dose plus l'agrégation. Les indications de l'hé- faible (30.300 mg/j). modilution sont : troubles circulatoires Indications : prévention d'un in- sévères des jambes, accident vasculaire farctus du myocarde, p^r ex dans le cas cérébral, prévention de la thrombose. d'une angine de poitr-ine instable, ou Ce traitement réclame un cœur en bon bien après un infarctus (prévention état et pouvant subir une surcharge. d'une récidive), prévention d 'un acci- Il est parfois souhaitable de modi- dent cérébral en cas d'altérations du fier la déformabilité des érythrocytes et débit sanguin cérébral. Effets indési- par là même la fluidité du sang à l'aide rables : ils dérivent de la propriété prin- de la pentoxyfilline. Ce produit a une cipale de l'aspirine : risque d'hémor- utilité avérée dans le cas des oblitéra- ragie (hémorragies c-érébrales !), et tions artérielles de la jambe (claudica- également de l'inhibition de la synthèse tion intermittente).
Anti-thrombotiques 149
150 Substituts du plasma Substituts du plasma masse moléculaire comprises en» 60000 (dextran 60) et 40000 Une perte de sang importante peut en- (dextran 40 de petit poids moléculaire traîner une défaillance circulatoire ou D.). La longueur de chaîne de chaque choc, susceptible de mettre en danger la molécule varie cependant de façon im vie du patient. Le danger provient moins portante. Les plus petites des molécule de la perte des érythrocytes, c'est-à-dire de dextran peuvent encore être filtrée» du transport d'oxygène que de la dimi- au niveau glomérulaire et sont lentement éliminées par le rein ; les molécules plu, nution du volume sanguin. Pour remédier au risque de choc grosses sont phagocytées par les cellules hypovolémique, il est nécessaire d'aug- du système réticulo-endothélial et dégra- menter le volume circulant. Dans le cas dées. En dehors de la compensation des où la perte de sang n'est pas trop impor- pertes de sang, les solutions de dextran tante, la perfusion d'une solution d'un servent également à des opérations d'hé- substitut du plasma est suffisante. Le modilutions dans certains troubles circu- latoires (p.148). plasma sanguin se compose en principe d'eau, de sels et des protéines plasma- Il faut également signaler que le tiques. Un substitut du plasma n'a pas dextran de petit poids moléculaire, au cependant besoin de contenir des pro- contraire du dextran 60, peut diminuer téines. Les macromolécules (colloïdes) directement la tendance des érythrocytes conviennent comme substitut car elles à l'agrégation par une modification de ont des propriétés voisines de celles des leurs propriétés de surface. Pendant une protéines plasmatiques : 1. elles d i f f u - administration de longue durée, et sent mal hors du lit vasculaire et sont compte tenu de l'élimination plus rapide des petites molécules par le rein, les mo- difficilement filtrées au niveau gloméru- lécules de grande taille s'accumulent laire, 2. elles lient les sels dissous et de telle sorte que se constitue dans le l'eau en raison de leurs propriétés de sang au cours du temps une population colloïdes osmotiques. Elles sont donc de molécules de masse moléculaire capables d'assurer pendant de nom- moyenne toujours plus élevée. breuses heures un remplissage durable Les effets secondaires les plus im- du système circulatoire. D'un autre côté, portants dérivent du caractère antigé- les colloïdes doivent pouvoir malgré nique des dextrans et correspondent à tout être complètement éliminés par une réaction anaphylactique. l'organisme. Comparés au sang total ou au L'hydroxyéthylamidon est dérivé plasma, les substituts du plasma ont plu- de l'amidon. Compte tenu de la présence sieurs avantages : ils sont d'une utilisa- des groupes hydroxyéthyl, il sera hydro- tion plus aisée et moins onéreuse, plus lyse plus lentement et persiste plus long- faciles à stocker, et ne contiennent aucun temps dans le sang que ne le fait virus susceptible de provoquer une in- l'amidon. L'hydroxyéthylamidon pos- fection comme le HIV ou le virus de sède les mêmes propriétés pharmacolo- l'hépatite B. giques et les mêmes utilisations théra- Trois colloïdes sont utilisés aujour- peutiques que les dextrans. Un effet d'hui comme succédanés du plasma : secondaire particulier est la survenue de deux polysaccharides, le dextran ou démangeaisons qui peuvent persister l'amidon modifié, et un polypeptide, la longtemps. gélatine. Gélatine : elle se compose de Le dextran est un polymère d'ori- chaînes peptidiques hydrophiles, déri- gine bactérienne composé de molécules vées du collagène. Elle est utilisée de glucose enchaînées en 1 -» 6 (au lieu comme succédané plasmatique mais ce- de 1 -* 4 comme normalement). Les pendant pas pour une hémodilution dans substituts de plasma disponibles sur le le cas de troubles circulatoires. marché contiennent des solutions de
Substituts du plasma 151
152 Hypolipidémiants Hypolipidémiants vent, pour pouvoir être transportés d les milieux aqueux, comme le sang ei?8 Les triglycérides et le cholestérol sont lymphe, être enveloppés. Dans ce h des petites quantités de lipides sont u t> des composants essentiels de l'orga- couvertes d'une couche de phosphnl6' nisme. Les triglycérides représentent en pides, dans laquelle sont en plus g 1 ' particulier une forme de réserve énergé- tique. Le cholestérol est, entre autres, fouies des protéines, les lipoprotéine' nécessaire comme constituant des (A). Selon la quantité et la proportion membranes biologiques. Ces deux li- des lipides et selon la nature de l'ann pides sont insolubles dans l'eau et doi- protéine on peut distinguer : Site de Durée de vie dans Diamètre nm Densité le plasma (h) formation 0,2 Chylomicron épithélium < 1,006 500 intestinal VLDL foie 0,95-1,006 3 100-200 LDL (sang) 1,006-1,063 50 25 HDL foie 1,063-1,210 5-10 Métabolisme des lipoprotéines. au foie ou alimentent les tissus extrahé- Les cellules de l'épithélium intestinal patiques en cholestérol. délivrent les lipides absorbés principa- Les LDL contiennent l'apolipo- lement dans la lymphe, sous forme de protéine B 100, qui se lie aux récepteurs chylomicrons riches en triglycérides. membranaires et permet aux cellules de Ceux-ci, après avoir contourné le foie, capturer ces particules (endocytose mé- parviennent ainsi dans la circulation diée par un récepteur, p. 27). sanguine, où ils vont approvisionner Les HDL ont pour rôle de récu- différents tissus en acides gras sous pérer le cholestérol provenant des cel- l'action de la lipoprotéine lipase des lules et de le retransférer des tissus vers cellules endothéliales. Les particules le foie. résiduelles parviennent au foie et lui Les hyperlipoprotéinémies peu- fournissent le cholestérol contenu dans vent être d'origine génétique (H. pri- les aliments. maire) ou être dues à une suralimenta- Le foie couvre en grande partie tion ou à une maladie métabolique (H. ses besoins en cholestérol (~ 60 % par secondaire). Une élévation de la con- une synthèse de novo à partir de centration sanguine de LDL-cholestérol s'accompagne d'une augmentation du l'acétyl-CoA. La vitesse de synthèse est risque d'athérosclérose, en particulier contrôlée au niveau de la transforma- lorsque la concentration d'HDL est en tion de l'hydroxy-méthyl-glutaryl-CoA même temps diminuée (augmentation (HMG-CoA) en acide mévalonique (155A) sous l'action d'une réductase, du rapport LDL/HDL). Traitement. Il existe différents l'HMG-CoA réductase. médicaments pour diminuer les niveaux Le foie a besoin de cholestérol pour la formation des VLDL et la synthèse de lipides plasmatiques, avec des méca- des acides biliaires. Les VLDL riches en nismes d'action et des effets différents triglycérides seront libérées dans le sang sur les LDL (cholestérol) et les VLDL (triglycérides). Ils sont indiqués pour le et fournissent, comme les chylomicrons, traitement d'une hyperlipoprotéinémie des acides gras aux autres tissus. A côté de cela on trouve les LDL qui retournent primaire. Dans le cas d'une H. secon-
Hypolipidémiants 153
154 Hypolipidémiants daire on doit d'abord chercher à dimi- l'amanite phalloïde) (A). L'extractin nuer les lipides plasmatiques par un ré- hépatique élevée, désignée en génér'i gime ou par le traitement de la maladie sous le terme d'élimination présvsr mique, est utilisée dans le cas des st6' sous-jacente. Molécules actives (B). La tines pour limiter l'action de ces or ' colestyramine et le colestipol sont des duits sur le foie. Malgré l'inhibition ri résines échangeuses d'anions, non ab- l'HMG-CoA réductase, le contenu en sorbables. Elles lient les acides biliaires cholestérol des hépatocytes ne d iminup dans l'intestin inhibant ainsi leur réab- pas car, lors d'une baisse de la concen sorption et stimulent donc indirecte- tration de cholestérol, se produit ment leur formation. La cellule hépa- compensation (en plus de la réductase tique pourvoit à ses besoins accrus une augmentation des récepteurs des grâce à une augmentation de l'expres- LDL. Comme les molécules de réduc- sion de l'HMG-CoA réductase et des tase nouvellement formées sont égale- récepteurs des LDL (rétrocontrôle né- ment bloquées en présence de statines gatif), l'hépatocyte couvre l'ensemble de ses Aux doses nécessaires (3 x 10- besoins en cholestérol en puisant celui 15g/j) les résines provoquent des des LDL plasmatiques (B). La concen- troubles intestinaux. Elles empêchent tration des LDL circulantes décroît l'absorption de graisses et des vita- ainsi que la durée de séjour des LDL mines liposolubles (A, D, E, K). Dans dans le plasma, ce qui diminue le risque l'intestin, elles absorbent certains médi- d'oxydation en une LDL oxydée favori- caments comme les glycosides car- sant l'athérosclérose. diaques, les antivitamines K et les diu- En associant une Staline avec une rétiques et diminuent ainsi leur résine échangeuse d'ions, on peut dimi- biodisponibilité. La consistance sa- nuer de façon encore plus importante, la bleuse des résines échangeuses d'ions concentration de LDL. est ressentie par l'utilisateur comme Un effet secondaire rare mais dan- très désagréable. gereux des statines est une lésion des Le ft-sitostérol est un stéroïde vé- muscles squelettiques. Le risque est gétal qui n'est pas absorbé par voie accru en cas d'association aux fibrates orale et peut à dose suffisante empêcher (voir ci-dessous). l'absorption entérale du cholestérol. L'acide nicotinique et ses dérivés Les statines, lovastatine (L), sim- (pyridylcarbinol, xanthinol-nicotinate, vastatine (S), pravastatine (P) etfluvas- . acipimox) activent la lipoprotéine li- tatine (F) inhibent l'HMG-CoA réduc- pase endothéliale et diminuent de cette tase. Chacune de ces quatre molécules façon principalement le niveau de tri- comporte une chaîne latérale semblable glycérides. Parmi les effets secondaires au substrat physiologique de l'HMG- on observe au début du traitement une CoA réductase (A). L et S existent sous dilatation vasculaire médiée par les prostaglandines (flush -> chute de pres- forme lactone, qui est absorbée rapide- ment après prise orale, est extraite en sion sanguine), qui peut être bloquée par l'administration de faibles doses proportion importante lors du premier passage hépatique et y est convertie en d'acide acétylsalicylique. Le clofibrate et ses dérivés (béza- métabolite actif. P et F existent déjà sous forme active et seront captés de fibrate, étofibrate, gemfibroz.il) dimi- nuent les concentrations plasmatiques façon active par l'intermédiaire d'un transporteur d'anion spécifique des cel- de lipides par un mécanisme mal défini. Ils peuvent entre autres provoquer des lules hépatiques (servant à la captation altérations hépatiques et des lésions des des acides biliaires dans le sang et uti- lisé également pour l'absorption sélec- muscles squelettiques (myalgies, myo- tive de l'a-amanitine un poison de pathies, rhabdomyolyse).
Hypolipidémiants 155
156 Diurétiques Diurétiques : vue d'ensemble pré-charge, p.302). Les symptômes de ]a stase veineuse en amont du cœur, tel gonflement du foie et un œdème des c h 11 Les diurétiques (saliurétiques) déclen- chent une augmentation de l'émission villes disparaissent. On utilise principale' d'urine (diurèse). Au sens strict, il s'agit ment les thiazidiques (parfois en associa' de substances qui agissent directement sur tion avec des diurétiques épargnant le les reins. Principalement en raison de l'in- potassium) ou des diurétiques de l'anse hibition de la réabsorption d'eau et de Prévention d'une insuffisante ré. NaCl, ils augmentent l'émission d'urine. nale : en cas de défaillance circulatoire Les principales indications des diu- (choc), par exemple à la suite d'un saigne- rétiques sont : ment massif, existe le danger d'une inter- Résorption des œdèmes (A) : les ruption de le production d'urine par les œdèmes correspondent à un gonflement reins (anurie). A l'aide de diurétique, on des tissus dû à une augmentation de leur cherchera à rétablir le flux urinaire. On contenu en liquide, essentiellement loca- utilisera dans ce cas les osmodiurétiques ou les diurétiques de l'anse. lisé dans l'espace extracellulaire (volume interstitiel). Après administration d'un Les effets secondaires (A) d'une diurétique, le volume du plasma décroît administration massive d'un diurétique par suite de l'augmentation de l'élimina- sont: 1. la diminution du volume sanauin tion rénale d'eau et de sel, le sang est peut entraîner une chute de pression et un collapsus ; 2. l'élévation de la concentra- « condensé ». La conséquence est une tion des érythrocytes et des plaquettes augmentation de la concentration des pro- augmente la viscosité du sang et accroît le téines du sang et par là-même de la pres- sion osmotique. La présence dans le lit danger d'une coagulation intravasculaire et d'une thrombose (A). capillaire de cette force qui attire les Lorsque sous l'action d'un diuré- liquides, augmente le passage du liquide tique on aboutit à une fuite d'eau et de sel des tissus dans la circulation. C'est ainsi ou à une diminution de l'espace extracel- que le fluide tissulaire décroît et que dis- lulaire, l'organisme peut déclencher en paraît l'œdème. La diminution du volume réaction (B) u ne activation du système plasmatique et du volume interstitiel rénine-angiotensine-aldostérone (p. 124) : conduit à une réduction du volume extra- à cause de la diminution du volume san- cellulaire (VEC). Selon les symptômes de guin on aboutit à une réduction de la cir- la maladie, on utilisera : les thiazidiques, culation rénale. Ceci entraîne une sécré- les diurétiques de l'anse, les antagonistes tion par le rein de la renine, une hormone, de l'aldostérone, les osmodiurétiques. dont l'activité enzymatique stimule la for- Baisse de la tension artérielle : les mation dans le sang d'angiotensine I. diurétiques constituent les médicaments L'angiotensine 1 est transformée en an- de choix pour diminuer une pression arté- giotensine II sous l'action de l'enzyme de rielle élevée (p. 306). Déjà à doses faibles, conversion angiotensine converting en- ils diminuent les résistances périphé- zyme, ACE. L'angiotensine II à son tour riques (sans diminution notable de l'es- déclenche, entre autres, la libération d'al- pace extracellulaire) et diminuent ainsi la dostérone. Ce minéralocorticoïde aug- pression sanguine. mente la reabsorption d'eau et de sodium Traitement d'une insuffisance car- par le rein et s'oppose donc à l'action des diaque : la baisse des résistances périphé- diurétiques. Les inhibiteurs de l'enzyme riques provoquée par les diurétiques faci- de conversion (p. 124) empêchent cette lite l'éjection du sang par le cœur contre-régulation et renforcent l'activité (diminution de la post-charge, p. 132, p. 302), le débit cardiaque et la capacité des diurétiques. de travail de l'organisme augmentent. L'élimination accrue des liquides entraîne une réduction des volumes extracellu- laires et par là-même une diminution de l'apport sanguin au cœur (réduction de la
Diurétiques 157
158 Diurétiques Réabsorption du sodium au niveau quement sur la partie de la membranp des reins (A) dirigée vers l'interstitium (basolaté- rale), et non sur la partie luminale, dp telle sorte que le Na4' ne puisse p lue La plus petite unité fonctionnelle du rein est le néphron. Dans le réseau glo- s'échapper vers l'urine. mérulaire, le liquide plasmatique est Les diurétiques inhibent tous la ré- absorption de Na4'. Les principales pos- filtre dans la capsule de Bowman (CB) d'un néphron (p. 40) pour donner nais- sibilités d'action sont au niveau de l'in- flux et du transport de Na4^ vers sance à l'urine primitive. Au niveau du l'extérieur. tubule proximal (Tp), environ 70 % du volume filtre sont réabsorbés, avec une Diurétiques osmotiques (B) reabsorption simultanée d'eau et de NaCl. Dans la partie épaisse de la branche ascendante de l'anse de Henle, Molécules : mannitol, sorbitol. Site seul le NaCl est reabsorbé, l'eau ne peut d'action : principalement le tubule pas suivre. Ce phénomène est la condi- proximal. Mode d'action : puisque le tion de l'existence d'une circulation à NaCl et l'eau sont reabsorbés ensemble contre-courant qui permet l'accumula- dans le tubule proximal, la concentra- tion d'une concentration importante de tion de sodium dans la lumière tubu- NaCl dans la medulla rénale. Dans le laire ne change pas en dépit de l'ab- sorption massive de Na+ et d'eau. Les tubule distal (Td), l'eau et le NaCl se- ront de nouveau réabsorbés de façon si- cellules de l'organisme ne possèdent multanée. A la fin du néphron, cette ré- pas de système de transport pour le absorption s'effectue sous le contrôle mannitol (structure p. 169) et le sorbitol de l'aldostérone, avec échange de Na* et ces molécules ne traversent pas la contre K4' et H^ Dans le tubule collec- membrane cellulaire. Ces substances teur (Te), la vasopressine (ADH) aug- doivent donc être introduites dans la mente la perméabilité à l'eau de la circulation par perfusion. Après filtra- paroi. L'eau, attirée par la concentra- tion glomérulaire, elles ne sont égale- tion élevée de NaCl dans la medulla, ment pas réabsorbées de l'urine primi- diffuse dans cette direction et demeure tive à cause de leur faible capacité de donc dans l'organisme. C'est ainsi passage à travers les membranes. Ces qu'une urine concentrée parvient fina- alcools, proches de sucres, fixent les lement dans le bassinet. molécules d'eau et les retiennent dans Le transport de Na+ à travers les la lumière tubulaire. Lorsque les ions Na4' sont transportés dans les cellules cellules du tubule s'effectue pratique- ment de façon identique dans tous les tubulaires, l'eau ne peut plus suivre en segments du néphron. La concentration quantités normales. La concentration de intracellulaire de Na+ est nettement plus Na'1' dans l'urine diminue. Ceci diminue la réabsorption du Na'1'. Une des raisons faible que celle de l'urine primitive. Ce est que la différence de concentration gradient de concentration est donc la force motrice pour l'entrée de Na+ dans avec l'intérieur des cellules tubulaires décroît et que diminue en même temps le cytosol de la cellule tubulaire. Un la force motrice pour l'influx de Na*. système de transport inclus dans la Le résultat d'une diurèse osmotique est membrane (carrier) assure l'entrée du l'émission d'un volume important Na^ L'énergie libérée par cet influx peut être utilisée pour exporter en d'urine diluée. Indications : prévention d'un col- même temps une autre molécule contre lapsus rénal, glaucome, diminution son gradient. Le sodium sera expulsé dans l'espace extracellulaire sous l'ac- d'un œdème cérébral. tion d'une Na-K ATPase consommant de l'énergie (hydrolyse de l'ATP). Les molécules d'enzymes sont situées uni-
Diurétiques 159 A. Rein : réabsorption dans le néphron et les cellules tabulaires B. Réabsorption de NaCl dans le tube proximal et action du mannitol
160 Diurétiques Diurétiques de type sulfonainide court : « diurèse forcée ». Le site d'action est la partie épaisse de la branche ascen- dante de l'anse de Henle. C'est là qu'ils Ces substances contiennent un groupe- ment sulfonamide -SO^NIL et peuvent inhibent un cotransport Na\ K*, Cl-. La être utilisées par voie orale. Dans le rein, conséquence est une élimination accrue les diurétiques sont filtrés au niveau du de ces électrolytes et d'eau. De même l'élimination rénale de Ça2* et Mg^ aug^ glomérule et, en plus, sécrétés par les cel- lules tubulaires. Leur concentration dans mente. Les e f f e t s secondaires propres l'urine est supérieure à celle du sang. Ils sont : diminution (réversible) de l'audi- tion, potentialisation de l'activité de mé- agissent sur les cellules tubulaires du côté luminal, c'est-à-dire du côté de l'urine. dicaments néphrotoxiques. Indications : œdème pulmonaire (dans le cas d'une in- Les plus actifs sont les diurétiques de l'anse, les plus fréquemment utilisés sont suffisance cardiaque gauche, ils présen- les thiazides. Les inhibiteurs de l'anhy- tent en outre l'avantage de provoquer une dilatation immédiate des vaisseaux vei- drase carbonique ne sont aujourd'hui plus utilisés comme diurétiques. neux capacitifs et une diminution de la L'acétawlamide est un inhibiteur post-charge) ; cas où les thiazides sont in- efficaces, ex. insuffisance rénale avec ré- de l'anhydrase carbonique. Il agit es- duction de la clearance de la créatinine au sentiellement dans le tubule proximal. dessous de 30 ml/min ; prévention de l'in- Mécanisme d'action : l 'enzyme anhy- suffisance rénale aiguë. drase carbonique (AC) accélère l'établis- Bien que ce ne soit pas un sulfona- sement de l'équilibre de la reaction : mide, on peut ranger l'acide étacrynique H^HCO^^ lïf:0,^ I LO+CO;. dans ce groupe. Elle favorise dans les cellules tubu- laires l'apparition d'ions H*, qui sont en- Diurétiques thiazidiques (benzo- thiazides). Ce sont par ex. l'hydrochloro- suite éliminés dans l'urine en échange de l'entrée d'un Na^ Ces H4' se combinent fhiazide, le trichlorométhiadde, ou le bu- twde. La chlortalidone est un analogue alors dans l'urine à des anions HC03- et le thiazidique d'action longue. Ces sub- CO; peut pénétrer à travers la membrane stances agissent sur la partie moyenne du de la cellule tubulaire. La cellule contient tubule distal mais leur site d'action molé- alors de nouveau W et HCO^. En cas culaire n'est pas connu. Ils inhibent la re- d'inhibition de l'enzyme, cette réaction a lieu trop lentement et la quantité de Na4', absorption d'eau et de NaCl. L'excrétion rénale de Ça24- diminue tandis que celle de de HCÛ3 et d'eau réabsorbée de cette Mg2 + augmente. Indications : hyperten- urine primitive, dont l'écoulement est ra- sion, insuffisance cardiaque, résorption pide, sera plus faible La perte de ïïCOy' des œdèmes. Ils sont souvent combinés à conduit à une acidose. L'activité diuré- un diurétique épargnant le K^ triamtérène tique des inhibiteurs de l'AC disparaît ou amiloride (p. 162). au cours d'une administration à long Les effets indésirables des diuré- terme. L'anhydrase carbonique sert égale- tiques de type sulfonamide peuvent être ment pour la production d'eau dans la a) une hypokaliémie qui est la consé- chambre de l'œil. Aujourd'hui ne sub- quence d'une perte accrue de K1' dans la sistent comme indications pour les partie terminale du tubule distal où a lieu susbtances de ce type que le glaucome et une augmentation de l'échange Na* l'épilepsie. contre K^ ; b) une hyperglycémie ; c) une Le dorwtamide est utilisé en appli- hyperuricémie : augmentation de la cation locale lors d'un glaucome pour di- concentration d'acide urique dans le sang minuer la pression intérieure de l'œil. avec un risque de crise de goutte chez les Diurétiques de l'anse. Ce sont le sujets prédisposés. Les diurétiques de furosémide, le pirétanide et d'autres. type sulfonamide entrent en compétition Après administration orale, apparaît en avec l'acide urique pour le système de moins d'une heure une diurèse impor- tante, qui cependant ne dure qu'environ sécrétion des acides. 4 heures. L'effet est rapide, violent et
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162 Diurétiques Diurétiques antikaliurétiques (A) Un effet secondaire particulip Ces substances agissent à la partie termi- l'interférence avec l'action des ^l1 nale du tubule distal ou à la partie prox- roïdes androgènes ; on peut observ imale du tube collecteur, où Na* est ré- l'apparition de gynécomasties ( gros-^ absorbé et échangé contre K^ ou ïî+. sements de la poitrine chez l'homnn Indications : principalement les e L'activité diurétique est relativement faible. Au contraire des diurétiques de constances associées à une augmem^' tion de la libération d'aldostérone n3' type sulfonamide (p. 160) ceux-ci n'en- traînent pas de perte de t^ ; bien plus, il ex. cirrhose du foie avec ascites ' existe un danger d'hyperkaliémie. Ces molécules peuvent être administrées Vasopressine (ADH) et dérivés (B) par voie orale. L'ADH, un peptide de 9 acides aminés a) Triamtérène et amiloride : en est libérée par la post-hypophyse et plus de la filtration glomérulaire, ils augmente la réabsorption rénale de sont également sécrétés dans le tubule l'eau (hormone antidiurétique). CM proximal, ils agissent du côté luminal effet est médié par le sous-type de ré- (urinaire) sur les cellules des tubules. cepteur V;. Elle augmente la perméabi- Tous les deux inhibent l'entrée de Na+ lité à l'eau de l 'épithélium du tube col- et donc son échange contre ï^ ou K^ lecteur (mais pas aux sels), de sorte que Ils sont essentiellement utilisés en asso- l'eau attirée par la pression osmotique ciation avec les diurétiques thiazidiques élevée qui règne dans la medulla rénale (ex. l'hydrochlorothiazide) car leurs ef- diffuse hors de l'urine. La nicotine aas- fets opposés sur l'élimination de K^ se mente (p. 110) tandis que l'éthanol di- compensent tandis que leurs actions sur minue la libération d'ADH. À concen- l'excrétion d'eau et de NaCl s'addition- trations plus élevées que celles nent. nécessaires pour son action antidiuré- b) Antagonistes de l 'aldostérone : tique, l'ADH stimule la musculature l'aldostérone, stéroïde minéralocorti- lisse et, entre autres, les vaisseaux coïde, stimule la réabsorption de Na* en (« vasopressine »). Cet effet passe par échange de K^ (Cl- et l'eau suivent). les récepteurs Vi. La pression artérielle Son action sur la synthèse protéique a augmente ; une constriction des artères pour conséquence une augmentation de coronaires peut déclencher une crise la capacité de transport des cellules tu- d'angine de poitrine. La lypressine (8-L-lysine-vaso- bulaires. La spironolactone ainsi que pressine) agit comme l'ADH. D'autres son métabolite principal la canrénone dérivés de l'ADH ne montrent plus que sont des antagonistes des récepteurs de l'aldostérone et bloquent son action. l'une des deux actions. La desmopressine sert au traite- L'effet diurétique de la spironolactone ment du diabète insipide (carence en ne se manifeste pleinement qu'après ADH) ; elle est utilisée en injection ou plusieurs jours d'administration. On en pulvérisation nasale. peut penser à deux explications de ce Felypressine ou ornipreswe sont phénomène : a) la transformation de la utilisées comme vasoconstricteurs en spironolactone en son métabolite la plus des anesthésiques locaux (p. 204). canrénone, dont l'élimination est plus lente et qui donc s'accumule (p. 48) ; b) le fait qu'une inhibition de la syn- thèse protéique ne devient sensible que lorsque les protéines déjà présentes sont devenues non fonctionnelles et doivent être remplacées par néosynthèse.
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164 Produits contre les ulcères gastriques Traitement des ulcères magnésium avec des perturbations car de l'estomac et du duodénum diaques sous forme de ralentissement! Des effets secondaires sont associés à la Dans la région d'un ulcère (ulcus) de l'es- précipitation dans l'intestin : diminution tomac ou du duodénum, la muqueuse (mu- de l'absorption d'autres produits pharma- cosa) est attaquée si profondément par le ceutiques par adsorption à la surface de< suc digestif que la couche de tissu sous- précipités ; perte de phosphate lors de la jacente (sub-mucosa) se trouve exposée. prise de quantités importantes d'Al(OH) Les ions Na4^ restent en solution en Cette « autodigestion » se déclenche lorsque l'équilibre entre l'acide chlorhy- présence des sécrétions pancréatiques drique corrosif et le mucus neutralisant, riches en HCOf et peuvent être réab- qui recouvre la muqueuse d'un film pro- sorbés comme le HC03-. Compte tenu de tecteur, est déplacé en faveur de l'acide. cette absorption de sodium, l'administra- Une lésion de la muqueuse peut être tion de NaHCO, doit être prohibée dans accentuée par la bactérie Helicobacter les maladies où l'administration de NaCl pylori qui réside dans le mucus. doit aussi être réduite : hypertension, in- suffisance cardiaque, œdème. On utilise des médicaments dont les buts thérapeutiques sont les suivants : Comme le bol alimentaire possède 1. soulagement de la douleur ; 2. accélé- une action tampon, les anti-acides seront ration de la cicatrisation ; 3. diminution pris entre les repas (par ex. 1 et 3 h après les repas et pendant la nuit). Les diiti- des récidives. Les moyens thérapeutiques acides non absorbés seront préférés. sont : I. atténuation des agents corrosifs en diminuant la concentration d'ions H* Comme le Mg(OH)^ a un effet l axalif (à cause de son action osmotique et/ou de (A), II. renforcement de l'action protec- l'effet de Mg2 + sur la sécrétion de cholé- trice grâce à des produits protégeant la cystokinine, p. 168) et que l'AI(OH), est muqueuse, III. élimination d'Helicobacter constipant (à cause de l'effet astringent de pylori (p. 166). l'Al^, p. 176), ces deux anti-acides seront le plus souvent utilisés en association. I. Produits diminuant la concentration I. b. Inhibiteurs de la production d'ions H* d'acide. Le neurotransmetteur acétylcho- I. a. Produits neutralisants. Les line, l'hormone gastrine et l'histamine li- groupements liant les ions H^ comme bérée au niveau de la muqueuse stimulent C(V', HCC>3- ou OH- font partie avec les cellules pariétales de la muqueuse leurs contre-ions de la famille des anti- intestinale, et augmentent la sécrétion acides. Les réactions de neutralisation qui d'HCl. L'histamine provient des cellules se produisent dans l'estomac après l'ad- entérochromaffines ; sa libération est dé- ministration de CaCO, ou de NaHCOj clenchée par le nerf vague (via des récep- sont figurées dans la partie gauche de la teurs M|) et par la gastrine. Les effets de figure (A). Pour les anti-acides qui ne sont l'acétylcholine et de l'histamine peuvent pas absorbés, le contre-ion ne reste en so- être bloqués par des antagonistes adminis- lution qu'en milieu acide, en amont de la trés par voie orale et qui parviennent à la réaction de neutralisation. Après libéra- muqueuse par la circulation sanguine. tion par le pancréas d'une sécrétion neu- La pirenzépine, contrairement à tralisante, ces ions précipitent en grande l'atropine, bloque préférentiellement les partie en se combinant de nouveau à des récepteurs de l'ACh de type M| et pro- groupements basiques, sous forme par ex voque donc moins d'effets secondaires de CaC03 ou de A1P04, et sont éliminés analogues à ceux de l'atropine (p. 104). avec les fèces. L'organisme est de ce fait La cellule pariétale présente cependant à peine gêné par ces contre-ions ou les des récepteurs M3, si bien que le site d'ac- groupements basiques. En cas d'insuffi- tion de la pirenzépine doit se situer sance rénale, la faible absorption suffit ailleurs (cellules entérochromaffines ; malgré tout pour provoquer une augmen- transmission ganglionnaire, où les récep- tation de la concentration sanguine du teurs M| ont une action modulatrice). contre-ion (ex. empoisonnement par le
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