Atlas de poche pharmacologie - part 6

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Sản phẩm ảnh hưởng đến chất chủ vận hệ thống động cơ dopaminergiqugg Để bù đắp cho thâm hụt trong các trung tâm làm-'Pamina, một trong những chất chủ vận dopamine có thể sử dụng như bromocrin. tine (trang 114), lisuride và tác dụng phụ của các thuốc chủ vận pergolide không khác với

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Nội dung Text: Atlas de poche pharmacologie - part 6

Produits agissant sur le système moteur 185
186 Produits agissant sur le système moteur Agonistes dopaminergiqugg Antiparkinsoniens Pour compenser le déficit central en do-' La maladie de Parkinson (paralysie agi- pamine, on peut utiliser des agonistes tante) est associée à une destruction dopaminergiques comme la bromocrin. des neurones dopaminergiques qui tine (p. 114), le lisuride et le pergolide relient la substantiel nigra au corpus Les effets secondaires de ces agonistes striatum et participent au contrôle des ne sont pas différents de ceux de la L-DOPA. activités motrices extrapyramidales en inhibant l'activité des neurones choli- Inhibiteurs de la monoamine nergiques. La maladie repose sur un dé- oxydase-B (MAO-B). La monoamine ficit en dopamine (D) et un excès relatif oxydase existe sous forme de deux en acétylcholine. Les principaux symp- isoenzymes la MAO-A et la MAO-B. tômes de la maladie sont : une pauvreté Le foie contient les deux formes, le de mouvement (akinésie) une rigidité corps strié est riche en MAO-B. Cette des muscles (rigor) et des tremblements isoenzyme peut être bloquée par la (tremor). sélégilme ; la dégradation des aminés A l'aide de moyens pharmacolo- biogènes (noradrénaline, adrénaline, giques, on cherchera à équilibrer et sérotonine) en périphérie ne sera pas compenser la carence en D ou à dimi- bloquée car la capacité de la MAO-A demeure. nuer la prépondérance de l'activité cho- linergique. Anticholinergiques. Les anta- L-DOPA. Comme il s'agit d'un gonistes des récepteurs muscariniques déficit en D dans le système nerveux de l'acétylcholine ayant une action central, il est nécessaire de remplacer la centrale (par ex. bematropine, bipéri- D dans ce système. La D, catécholamine dène, p. 106), permettent de diminuer polaire, ne peut cependant pas traverser l'excès relatif de l'activité choliner- la barrière hémato-encéphalique. C'est gique (en particulier les tremble- pourquoi on utilisera son précuseur la ments). Les effets secondaires L-DihydrOxyPhénylAlanine (L-DOPA) typiques, de type atropinique, limitent qui, en tant qu'acide aminé, sera trans- les doses utilisables. Il n'est pas pos- portée de façon active à travers la bar- sible d'obtenir une disparition totale rière hémato-encéphalique, et sera en- des symptômes. suite décarboxylée in situ par la Amantadine. Au début de la ma- DOPA-décarboxylase pour donner la D. ladie, les symptômes peuvent être atté- nués avec l'amantadine. Le mécanisme La L-DOPA apportée est égale- d'action de l'amantadine est vraisem- ment transformée en D à l'extérieur blablement un blocage du canal ionique du cerveau. Elle n'est cependant pas né- des récepteurs glutamatergiques cessaire et produira seulement des NMDA, et finalement une diminution effets indésirables (tachycardie, alté- de la libération d'acétylcholine. rations du rythme par suite d'une stimu- L'administration de L-DOPA ou lation des récepteurs (3i [p. 114] et d'un agoniste dopaminergique consti- chute de tension). La formation de D en tue le traitement le plus efficace de la périphérie peut être inhibée par l'admi- maladie de Parkinson. C'est seulement nistration simultanée d'inhibiteurs de la ' dans les stades précoces de la maladie DOPA-décarboxylase (carbidopa, ben- et lorsque certains symptômes prédo- sérazide). Ceux-ci ne traversent pas la minent que l'amantadine ou les anti- barrière hémato-encéphalique et la dé- cholinergiques seront utilisés seuls. carboxylation dans le cerveau demeure Dans les stades plus tardifs, on devra inchangée. combiner plusieurs antiparkinsomens Les effets secondaires d'une élé- pour contrôler les symptômes de la vation cérébrale de la concentration de maladie. D peuvent être : hyperkinésie, vomisse- ments, altérations psychiques.
Produits agissant sur le système moteur 187 A - Antiparkinsoniens
188 Produits agissant sur le système moteur Anticpileptiques focales et en particulier de crises focales complexes on préférera la carbamazépine L'épilepsie est une maladie cérébrale La dose du médicament est augmentée chronique, d'étiologie variable, caracté- jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'accès ou risée par une excitation neuronale incon- que les effets secondaires deviennent in. trôlée, survenant par accès et limitée dans supportables. Ce n'est que lorsque la nio- nothérapie avec des substances diffé- le temps. La décharge électrique qui peut rentes n'est pas suffisante, que l'on toucher une zone cérébrale de taille va- riable peut être mise en évidence sur recommandera le passage à une molécule de deuxième intention ou à une associa- l'électroencéphalogramme sous forme d'une activité synchronisée et peut se ma- tion (B), et dans ce cas il faut penser au nifester par des phénomènes moteurs, risque d'interactions pharmacocinétiques sensitifs, psychiques ou végétatifs. Etant (voir ci-dessous). Le véritable mécanisme donné que la zone du cerveau touchée par d'action des antiépileptiques n'est pas connu. Chacune des substances semble la stimulation électrique, mais également diminuer l'excitabilité par de multiples l'origine de la décharge électrique peu- mécanismes. En principe, l'excitabilité vent être très variables, l'épilepsie peut se d'un neurone peut être diminuée via l'in- manifester sous différentes formes. D'un hibition d'un neurone excitateur ou la sti- point de vue thérapeutique, on distingue : mulation d'un neurone inhibiteur. Les - les crises généralisées ou focales ; - les crises avec ou sans perte de principaux neurones excitateurs utilisent conscience ; comme neurotransmetteur l'acide gluta- mique, les principaux neurones inhibi- - les crises avec ou sans déclencheur teurs utilisent l'acide -y-aminobutyrique connu. (GABA) (191 A). Compte tenu de la courte durée des accès de convulsion un traitement médicamen- Il existe trois types de récepteurs du glutamate, dont le récepteur NMDA teux immédiat n'est pratiquement pas joue d'un point de vue thérapeutique le possible. Les antiépileptiques servent sur- rôle le plus important (le N-méthyl-D- tout à la prévention des crises et seront aspartate est un agoniste de synthèse très utilisés dans ce but de façon chronique. sélectif). Il s'agit d'un canal ionique Ce n'est que lorsqu'un état épileptique activé par un ligand, à travers lequel persiste (succession de plusieurs accès pénètrent après stimulation par le gluta- cloniques-toniques) qu'un traitement mate, des ions sodium mais également d'urgence est appliqué, le plus souvent calcium. La lamotrigine, la phénytoïne avec une benzodiazépine, si possible en et le phénobarbital inhibent entre autres i.v., ou à défaut par voie rectale. la libération de glutamate ; lefelbamate Les cellules entraîneuses sont indis- se comporte comme un antagoniste pensables au déclenchement de la crise d'épilepsie. Elles se distinguent des autres glutamatergique. Les benzodiazépine s et \e phénobar- cellules nerveuses par l'instabilité de leur bital renforcent l'activation des récep- potentiel de repos, ce qui signifie qu'à la teurs GABA^ par une libération physiolo- fin d'un potentiel d'action, persiste un gique de GABA (B) (p. 224). L'influx courant dépolarisant. accru de chlore s'oppose à une dépolari- Les interventions thérapeutiques ont sation de la membrane. Le progabide est donc pour but de stabiliser le potentiel de un analogue direct du GABA. La tiaga- membrane des cellules nerveuses et de di- bine bloque l'élimination du GABA de la minuer l'excitabilité. Dans chaque forme fente synaptique, en inhibant la recapture d'épilepsie on cherchera d'abord à at- cellulaire. La vigabatrine inhibe la dégra- teindre à l'aide d'un médicament une pé- dation du GABA ; la gabapentine aug- riode dépourvue de crise. Dans le cas mente la disponibilité de l'acide gluta- d'accès généralisés, c'est en général mique en tant que précurseur pour l2 l'acide valproi'que qui sera le premier synthèse du GABA (B). choix, tandis que dans le cas de crises
Produits agissant sur le système moteur 189
190 Produits agissant sur le système moteur La carbamazepme 1 acide val La carbamazepme est également proique et la phen\1ome bloquent des utilisée pour le traitement d'une ne canaux sodiques dépendants du poten- vralgie tngemmale ou de douleurs neu ropathiques tiel et inhibent la propagation de 1 exci- tation électrique L acide valproique la carbarna L ethosuximide bloque entre autres zepme et d autres antiepileptiquec un canal calcique neuronal de type T augmentent le risque teratouene (A) II occupe une position a part car il Cependant il est contre indique d m n'est actif que dans les cas d absences terrompre le traitement pendant la ç; os Tous les antiepileptiques présen- ses'se car le risque pour 1 embryon du tent des effets secondaires mais avec rant une crise est encore plus grand une intensité très variable Pratique- Dans ces conditions on s attachera ment chaque traitement antiepileptique avec un soin particulier a utiliser la dose est accompagne d une sedatwn d une la plus faible ayant une action p rcven baisse de concentration et d une dimi- tive fiable et on cherchera a éviter des nution de la motivation De plus des al altérations du tube neural par 1 adminis terations cutanées ou de la formule san- tration de doses élevées d acide tolique guine peuvent imposer un changement La carbamazepme la phenvtome du produit antiepileptique Le phéno- et d autres anticonvulsivants induisent barbital la pnmidone et la phenytome dans le foie la synthèse d en^mi s par peuvent conduire a une osteomolacie ticipant a la dégradation des nudica (prévention par la vitamine D) ou a une ments La combinaison d anticomulsi anémie megaloblastique (prévention vants mais également 1 administiation par 1 acide tolique) Au cours du traite- simultanée d autres médicaments peu ment par la phenytome on peut ob- vent conduire a des interactions ayant server chez environ 20 % des patients une repercussion clinique (surveillance accrue des niveaux plasmatiques) un développement des gencives (hyper- D autres substances peuvent être plasie gingivale) L acide valproique est moins sé- utilisées dans les epilepsies de l'enfant souvent difficiles a soigner ce sont par datif que les autres anticonvulsivants, exemple le bromure 1 ACTH et la les effets secondaires les plus fréquem- ment observes sont des tremblements, dexamethasone un glucocorticoide II faut noter qu un ensemble de des douleurs gastro intestinales et une médicaments peuvent diminuer le seuil augmentation de poids une chute ré- d'apparition de crampes (neuro versible des cheveux est également une leptiques 1 isomazide un antitubercu des conséquences plus rare du traite- leux ou les antibiotiques P lactames a ment on observe très rarement des at- forte dose) et sont donc contre indiques teintes hépatiques dangereuses en par- chez des patients epileptiques ticulier chez les enfants de moins de Les benzodiazepines sont peu uti trois ans lisees pour des traitements de longue Lors de 1 administration de car- durée a cause de 1 apparition de pheno bamazepine et en particulier a la suite menés de tolérance mais ils constituent d une augmentation rapide de la dose le traitement de choix pour une crise peuvent apparaître a cote de la seda- tion et d une sensation d engourdisse- d epilepsie Le clomethlazol peut également ment des signes d intoxication nys- être utilise lors de la survenue d une tagmus ataxie vision double On crise le plus souvent il servira au traite observera souvent des douleurs gastro- ment d états agîtes en particulier les intestinales et des éruptions cutanées délires alcooliques (ou peuvent appa La carbamazepme a un effet antidiure- raître entre autres des convulsions) tique (sensibilisation du tubule collec- teur a la vasopressme -» empoisonne- ment par l'eau)
Produits agissant sur le système moteur 191 B Sites d'action possibles des antiepileptiques dans une synapse GABAergique
192 Analgésiques Origine et conduction de la douleur néothalamique, envoient des irnoiii sions dans des aires définies du ayn ' Le terme de douleur désigne un spectre post-centralis. Un stimulus empruntant de sensations dont les caractéris- cette voie sera ressenti comme plu tiqmes peuvent être très différentes et aigu et mieux localisé. Dans le cas dp doint l'intensité peut aller du désa- noyaux anciens innervés par le tractu gréable à l'insupportable. Les stimuli paléospinothalamique, la projection doialoureux sont enregistrés par des dans le gyrus post-centralis est diffuse récepteurs physiologiques, peu diffé- de sorte que cette voie est considérée reniciés sur le plan morphologique comme la voie de conduction des sti- (récepteurs sensitifs) qui sont en fait muli donnant naissance à des douleurs des, terminaisons nerveuses libres. Le sourdes, taraudantes, cuisantes et qui ne cor-ps cellulaire du neurone bipolaire af- peuvent pas être localisées avec préci- sion par l'individu. fénent 1 est situé dans le ganglion spiinal. La conduction de la douleur La conduction des impulsions est assurée par des fibres non myélini- dans le tractus néo- et paléospinothala- sée;s (fibres C, vitesse de conduction mique est modulée par des fibres des- 0,5i-2 m/s) et des fibres myélinisées cendantes dont l'origine est dans la for- (fibres AS, 5 à 30 m/s.). Les terminai- mation réticulée et qui se terminent sorns nerveuses des fibres A8 répondent dans la moelle épinière au niveau du re- à l'a chaleur et à de fortes pressions, lais entre les neurones 1 et 2 (système tanidis que les terminaisons des fibres C antinociceptif descendant). Par la li- réâjgissent aux stimuli chimiques bération d'oligopeptides (enképha- lonmés à la suite d'une lésion de tissus lines), elles peuvent inhiber le passage (H^, K +, histamine, bradykinine...). du neurone 1 au neurone 2. Qui'elle soit provoquée par un stimulus La sensation douloureuse peut chilmique, mécanique ou thermique, la être influencée de la façon suivante : - interruption de la cause de la douleur, senisation douloureuse est fortement reniforcée en présence de prostaglan- - diminution de la sensibilité des noci- dinies (p. 194). cepteurs (antipyrétiques, analgé- siques, anesthésiques locaux), Des signaux chimiques sont à la - interruption de la conduction dans bas;e des douleurs consécutives à une les nerfs sensitifs (anesthésiques lo- infliammation ou une ischémie (angine caux), de poitrine, infarctus) ou encore des - suppression du relais des influx dou- forttes douleurs provoquées dans la ca- loureux dans la moelle épinière vitég abdominale par une extension ou une; stimulation spastique des organes (opioïdes), - inhibition de la perception de la muisculaires lisses, et qui sont entrete- douleur (opioïdes, narcotiques) et nue;s par une hypoxie s'achevant en - modulation de l'assimilation de la tétamie (douleurs viscérales). douleur (antidépresseurs comme co- Les fibres A8 et C pénètrent dans la rmoelle épinière par la racine posté- analgésiques). riemre ; après relais sur un autre neurone la v/oie croise de l'autre côté et parvient au (cerveau par le cordon antérieur. Au couu-s de l'évolution, les tractus néo- et spirnothalamiques se sont différenciés. La zone des noyaux thalamiques dans laqmelle aboutissent les fibres du tractus
Analgésiques 193
194 Analgésiques antipyrétiques Eicosanoïdes thennorégulateur, la température de l'organisme s'élève (fièvre). Formation et métabolisme. Les eico- Muscles des vaisseaux. Les PQ provoquent une vasodilatation. sanoïdes, prostaglandines, throm- boxane, prostacycline et leucotriènes Sécrétions gastriques. Les PQ proviennent dans l'organisme de accélèrent la formation de mucus et di- minuent la sécrétion d'acide chlorhy- l'acide arachidonique, un acide gras à drique (p. 166). 20 carbones et 4 doubles liaisons (acide eicosa-tétra-énoïque). L'acide arachi- Menstruations. PGF;,, est sans donique, un constituant habituel des doute responsable de la nécrose isché- mique de l'endomètre avant les mens- phospholipides de la membrane cellu- laire, est libéré sous l'action de la phos- truations ; en cas de saignements im- pholipase A;. Cet acide sert de substrat portants ou de douleurs durant les à la cyclooxygénase et aux lipooxygé- menstruations, il existe vraisemblable- ment un déséquilibre des proportions de nases. chaque prostaglandine. La formation des prostaglandines (PG), de la prostacycline et du throm- Musculature utérine. Les PG sti- mulent les contractions lors de l'accou- boxane passe par l'intermédiaire d'un chement. endoperoxyde cyclique. Dans le cas des PG, il se forme dans la chaîne car- Muscles bronchiques. La PGE; provoque une bronchodilatation. bonée de l'acide gras un noyau cyclo- Flux sanguin rénal. Dans le cas pentane. Avec la lettre suivant l'abré- d'une réduction du flux sanguin rénal viation PG (D, E, P, G, H ou I) est seront libérées des PG vasodilatatrices indiquée la différence entre les susbti- qui vont contrebalancer la réduction de tuants hydroxyles ou cétones ; l'indice l'irrigation. donne une information sur le nombre de Thromboxane A; et prostacy- doubles liaisons, et la lettre grecque sur cline jouent un rôle dans l'agrégabilité la position du groupe hydroxyle en C9 des plaquettes sanguines (p. 148) et (sur la figure est représentée la PGF^). dans la régulation du diamètre des vais- Les PG sont en premier lieu dégradées seaux. par l'enzyme 15-hydroxy-prostaglan- Les leucotriènes augmentent la dine déshydrogénase. Dans le plasma, perméabilité des vaisseaux et consti- l'inactivation se produit très rapide- tuent des substances chimiotactiques ment, en un passage à travers le pou- pour les polynucléaires neutrophiles. mon ; 90 % des prostaglandines pré- Comme constituants de la slow reac- sentes dans le plasma seront dégradées. ting substance of anaphylaxis ce sont Il s'agit d'hormones locales, qui ne des médiateurs des réactions aller- s'accumulent en concentrations biolo- giques (p. 320) ; en association avec les giquement actives qu'à l'endroit de leur prostaglandines, ils peuvent déclencher formation. l'ensemble des symptômes caractéris- Effets biologiques. Chacune des tiques d'une inflammation (chaleur, prostaglandines (PGE, PGF, PGI = rougeur, gonflement et douleur). prostacycline) présente des propriétés Utilisation thérapeutique. Les biologiques distinctes. dérivés des prostaglandines seront uti- Récepteurs de la douleur. Les lisés pour le déclenchement d'un ac- PG augmentent la sensibilité aux sti- couchement et entre autres, pour une in- muli douleureux usuels (p. 192), ceci terruption de grossesse (p. 126), dans le signifie que pour un stimulus donné, la cas d'un ulcère de l'estomac ( p. 166) fréquence du potentiel d'action dé- ou de désordres circulatoires. clenché au niveau des nerfs sensitifs est La tolérance est mauvaise car elles augmentée. ne peuvent pas être administrées connue Centre régulateur de la tempé- hormone locale mais doivent plutôt être rature dans l'hypothalamus. Les PG utilisées de façon systémique. augmentent la valeur seuil du centre
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196 Analgésiques antipyrétiques Analgésiques antipyrétiques plus longtemps que ne persiste la mole cule dans le plasma (t,,, d'environ 20 m Le paracétamol, les acides amphiphiles nutes), car la cyclooxygénase est inhibée tels l'acide acétylsalicylique (AAS), l'ibu- de façon irréversible par liaison du erou profène et d'autres ainsi que les dérivés pement acétyl de l'AAS et la durée d'ac de la pyrazolone, métamizole et propyphé- tion est donc conditionnée par la nouvel!? nazone sont appelés analgésiques anti- synthèse de l'enzyme. De plus, l'acide sa- pyrétiques, car ils possèdent tous, à la licylique peut également contribuer a différence des analgésiques opioïdes, la l'effet. L'AAS irrite la muqueuse de l'es- tomac (p. 198). Chez des patients sensibi- propriété de faire baisser la fièvre. Le paracétamol a une bonne acti- lisés, il peut déclencher une bronchocons- vité contre les maux de tête et les maux de triction (asthme aux analgésiques) et dents, mais il est moins actif contre les d'autres réactions pseudoallergiques) douleurs viscérales ou inflammatoires. (p. 198). Comme l'AAS inhibe l'agréga- Son mécanisme d'action est inconnu. La tion des plaquettes (p. 148) sanguines, il ne doit pas être utilisé chez des patients molécule peut être administrée per os ou ayant des troubles de coagulation. I] faut sous forme de suppositoire (dose indivi- duelle 0,5-1 g). L'action se manifeste faire attention au syndrome de Reye chez les enfants et les adolescents ; ce syn- après environ 30 minutes et dure à peu drome est observé lors d'une infection vi- près 3 h. Le paracétamol se conjugue dans rale associée à de la fièvre avec prise l'organisme avec l'acide glucuronique ou l'acide sulfurique au niveau du groupe- d'AAS ; son pronostic est mauvais (altérations cérébrales et hépatiques). ment OH phénolique, et est éliminé par le L'administration d'AAS n'est pas recom- rein sous cette forme. Aux doses théra- mandée à la fin de la grossesse : diminu- peutiques, une fraction plus faible sera tion des contractions, risque de saigne- oxydée sous forme d'une N-acétyl-p ben- ments chez la mère et l'enfant, fermeture zoquinonimine qui sera éliminée après prématurée du canal artériel. conjugaison au glutathion. En cas de prise Les anti-inflammatoires acides de doses élevées (environ 10 g), le niveau (p. 198 et suivantes) se comportent de glutathion dans le foie ne suffit plus à comme l'AAS. assurer l'élimination et la qumonimine ré- Le plus puissant des analgésiques agit avec certains composants des cellules antipyrétiques est le métamizole. Il hépatiques : les cellules meurent : nécrose permet d'atténuer également les douleurs hépatique. Cependant, si dans les 6-8 h viscérales. Son mécanisme d'action est suivant l'absorption d'une dose élevée de inconnu. Il est absorbé de façon s uffisante paracétamol, on injecte par voie i.v. la N- après administration orale ou rectale et acétylcystéine, un donneur de groupe- peut, étant soluble dans l'eau, être injecté. ments SH, il est possible d'éviter les lé- Son métabolite actif, la 4-aminophéna- sions hépatiques. Un usage régulier zone a une demi-vie plasmatique (t 1/2) pendant des années peut provoquer une d'environ 5 heures. La prise de métami- altération des fonctions rénales. zole est associée à un risque rarissime L'acide acétylsalicylique (AAS) mais dangereux d'agranulocytose. Chez possède à côté de son effet analgésique et des personnes sensibilisées, on peut en antipyrétique une action antiphlogistique. particulier déclencher un choc circula- Les effets peuvent être attribués à une in- toire après administration intraveineuse. hibition de la cyclooxygénase (p. 194). Le métamizole doit être utilisé seulement L'AAS peut être utilisée per os en com- dans les états douloureux qui ne peuvent primé, ou en solution en utilisant un com- pas être traités par d'autres substances. primé effervescent ou encore injectée Vraisemblablement, les propriétés phar- sous forme de lysinate (dose analgésique mocologiques et toxicologiques de la/w- ou antipyrétique 0,5-1 g). L'AAS est rapi- pyphénaïone sont identiques à celles du dement hydrolyse d'abord dans l'intestin métamizole. et plus tard dans le sang en donnant l'acide salicylique. L'effet de l'AAS dure
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198 Analgésiques antipyrétiques Anti-inflammatoires non stéroïdiens la capacité limitée des réactions de c onju. gaison : l'augmentation de l'élimination A dose relativement élevée (^ 4 g/j) ne dépend alors que de l'excrétion rénale l'acide acétylsalicylique (AAS, p. 196) de l'acide salicylique non métabolisé, qu, s'effectue assez lentement. peut exercer des effets anti-inflamma- toires dans les maladies rhumatismales, Effets secondaires caractéristiques par exemple la polyarthrite rhumatoide. du groupe (B). Ils peuvent être attribués à Dans cette gamme de concentrations peu- l'inhibition de la cyclooxygénase. Les vent cependant se manifester des signes plus fréquents, altérations de la mu- de surdosage au niveau du SNC (bour- queuse gastrique avec risque d'ulcère donnements d'oreille, vertiges, étourdis- peptique, sont dus principalement (à côté sements, etc.). La recherche de médica- d'un effet acide direct) à l'inhibition de la ments mieux tolérés a conduit au groupe synthèse des prostaglandines (PG) proté- des anti-inflammatoires non stéroïdiens geant la muqueuse. La gastropathie peut (AINS). Leur caractéristique commune être empêchée grâce à l'utilisation d'un analogue des PG, le misoprostol (p. 166). est leur caractère acide (anti-inflamma- toires acides). Il s'agit soit d'un acide Chez des patients sensibilisés, peuvent se carboxylique (par ex. le diclofénac, l'ibu- produire des crises d'a.\thme, v raisem- profène, le naproxène, l'indométacine blablement par suite d'une carence en [formule p. 315]) ou bien des acides énol prostaglandines bronchodilatatrices et (par ex. azapropazone, piroxicam ainsi une production accrue de leucotnènes. Des réactions « pseudo-allergiques » que la phénylbutazone connue depuis semblables peuvent survenir avec toutes longtemps mais mal tolérée). les molécules de ce groupe. Les PG Ces substances analgésiques, anti- jouent un rôle dans le contrôle de la pyrétiques et anti-inflammatoires agissent comme l'AAS et bloquent la cyclooxygé- circulation rénale comme antagonistes fonctionnels de l'angiotensine II et de la nase, mais de façon réversible contrai- noradrénaline. Si leur libération est aug- rement à l'AAS. Ces substances ne mentée (à la suite d'une hypovolémie par conviennent donc pas comme inhibiteurs ex.), l'inhibition de la synthèse de PG de l'agrégation plaquettaire. Le choix peut entraîner une diminution de la cin u- d'un traitement reposera sur les diffé- lation sanguine et des fonctions rénales. rences de propriétés pharmacocinétiques D'autres actions secondaires sont la for- et d'effets secondaires. mation d'œdèmes et l'augmentation de la Pharmacocinétique. Les AINS pression artérielle. sont bien absorbés par voie entérale. Leur On doit également faire attention liaison aux protéines plasmatiques est aux effets secondaires propres à chaque élevée (A). Ils seront éliminés avec une substance. Ils touchent par exemple le rapidité très variable ; comparez par SNC (indométacine : maux de tête, exemple le diclofénac (t 1/2 = 1-2 h) et le engourdissement, confusion), la peau piroxicam (t 1/2 ~ 50 h). Cet aspect joue (piroxicam : hypersensibilité à la lumière) un rôle important en ce qui concerne la ou le sang (phénylbutazone : agranulo- fréquence des prises et le danger d'accu- cytose). mulation, L'élimination de l'acide salicy- Perspective. Il existe deux isoen- lique, le métabolite formé très rapidement zymes de la cyclooxygénase : Cox-1 qui à partir de l'AAS, présente comme parti- est exprimé de façon constitutive (perma- cularité de dépendre de la dose. Sauf dans nente), par exemple dans l'estomac et les le cas d'une urine alcaline, l'acide salicy- reins, et Cox-2 qui est formée au cours lique est aisément réabsorbé par le rein. des réactions inflammatoires (forme in- Une conjugaison hépatique préalable, ductible). Les AINS dont nous disposons principalement sur la glycine (ac. salicy- aujourd'hui inhibent les deux isoen- lurique) ou sur l'acide glucuronique, est zymes. On recherche activement des inhi- une condition nécessaire à une élimina- biteurs sélectifs de Cox 2 qui devraient tion rapide. C'est lors de l'administration théoriquement être mieux supportés. d'une dose importante que l'on remarque
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200 Analgésiques antipyrétiques Régulation thermique du corps Si la production de sueur est in et antipyrétiques hibée par un empoisonnement par les na. rasympatholytiques (ex. atropine) ]„ La température du corps est d'en- flux sanguin cutané est augmenté, si on viron 37° chez l'homme et varie à peu ne peut parvenir par cette voie à une éli. près de 1 °C au cours de la journée. Au mination de chaleur suffisante, on aboutit à une « surchauffe » (hyperthermie) repos, environ 25 % de la production de chaleur totale sont fournis par l'activité Le système de régulation de la métabolique du foie, 20 % par celle du température est en particulier stimulé cerveau, 8 % par celle du cœur et 7 % par une hyperactivité thyroïdienne par celle des reins. La production de En effet l'hypersécrétion d'hormone chaleur augmente fortement lors d'un thyroïdienne (élévation du métabolisme effort. La contribution absolue de ces basai) aboutit à une production de cha- organes à la production de chaleur leur accrue qui doit être éliminée pour varie peu lors d'une période d'activité garder la température du corps à sa va- de l'organisme si bien que le travail leur physiologique ; les patients ont une peau chaude et transpirent. musculaire, qui au repos produit en- viron 25 % de la chaleur du corps, peut Le centre thennorégulateur de fournir Jusqu'à 90 % de cette chaleur l'hypothalamus peut être déconnecté par des neuroleptiques (p. 234) ( Bl) lors d'une activité physique intense. Les vaisseaux sanguins qui irriguent sans que d'autres centres soient déjà touchés. De cette façon, il est possible la peau traversent la couche isolante de refroidir le corps d'un malade sans formée par le tissu adipeux et permet- qu'une réaction se déclenche (frissons). tent, en fonction du diamètre des vais- Ceci peut être utilisé par exemple en cas seaux et de l'irrigation, de fournir à de fièvre intense ou d'une opération du l'environnement une quantité de cha- cœur utilisant une circulation extracor- leur très variable. L'irrigation de la porelle, où la température du sang peut peau peut représenter, selon les besoins, être diminuée jusqu'à 10 °C. à peine plus de zéro à 30 % du débit À doses élevées, l'alcool et les cardiaque. Le transport de chaleur par barbituriques, inhibent aussi le centre le sang, du site de production à l'inté- régulateur (Bl) et produisent ainsi un rieur du corps vers la surface du corps, refroidissement du corps, qui pour des est ainsi une voie commode d'élimina- températures extérieures plus basses tion de la chaleur. peut conduire à une hypothermie mor- À côté de la perte de chaleur par telle (mort de froid des ivrognes) conduction et rayonnement, il est éga- Les pyrogènes (par ex. des pro- lement possible d'éliminer de la cha- duits du métabolisme bactérien) dépla- leur par une production accrue de cent vers le haut, vraisemblablement sueur. En effet, la sueur s'évapore et par l'intermédiaire des prostaglandines cette évaporation consomme de la cha- (p. 194) la valeur du thermostat dans le leur (chaleur de vaporisation). La centre régulateur (B2). L'organisme di- régulation du flux sanguin cutané et de minue la perte de chaleur par une vaso- la production de sueur par le système constriction des vaisseaux cutanés (sen- nerveux végétatif permet d'ajuster la sation de froid) et augmente la valeur effective de la température du production de chaleur (frissons, trem- corps au seuil fourni par le centre ther- blements) de façon à adapter la tempé- morégulateur (A). Le système sympa- rature effective de l'organisme à la va- thique peut, soit réduire la perte de leur de consigne plus élevée (fièvre). chaleur par une vasoconstriction, soit, Les antipyrétiques comme le paracé- inversement, l'augmenter par une tamol, l'acide acétylsalicylique et le sécrétion accrue de sueur. Le tremble- métamizole (p. 196) rétablissent la va- ment des muscles est un moyen de leur du thermostat (B2) et entraînent l'organisme pour augmenter la produc- ainsi une chute de la fièvre. tion de chaleur.
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202 Anesthésiques locaux Anesthésiques locaux est bloqué par les anesthésiques locan non seulement dans les nerfs sensiti?' mais dans tous les tissus excitables lei s Les anesthésiques locaux inhibent de fa- çon réversible la formation et la trans- administration doit être effectuée lor mission des stimuli dans les cellules lement et en prenant les précautions né nerveuses. Une action de ce type est re- cessaires pour éviter une distribution cherchée lorsqu'il s'agit de pratiquer dans l'organisme (p. 204). En effet, un une intervention douloureuse, par passage rapide dans le sang peut provo exemple une opération chirurgicale ou quer des réactions secondaires systé- une extraction dentaire. miques indésirables : Mécanisme d'action. La trans- Par un blocage des neurones inhi- mission de l'information dans les nerfs biteurs dans le système nerveux se produit sous la forme d'un potentiel central : crampes, agitation (moyen de d'action, un changement très rapide du lutte contre les crampes : injection de potentiel de membrane, durant moins benzodiazépine, p. 224) ; à concentra- de 1 ms. La dépolarisation a pour ori- trion plus élevée paralysie générale et blocage du centre respiratoire. gine un influx rapide d'ions Na vers l'intérieur de l'axone (A). Cet influx se Par une inhibition de la transmis- produit à travers un canal protéique in- sion de l'excitation dans le cœur : ano- clus dans la membrane qui à l'état ou- malie de la conduction AV, arrêt car- vert (activé), laisse pénétrer rapidement diaque (moyen d'intervention : injec- de l'extérieur vers l'intérieur des ions tion d'adrénaline). L'inhibition, par les sodium en suivant le gradient chimique anesthésiques locaux, des phénomènes ([Na^,,,, environ 150 mM, [Na4'],,,, en- d'excitation cardiaque peut être utilisée viron 7 mM). Cet influx rapide de Na'1' sur un plan thérapeutique en cas d'arythmie (p. 134). peut être inhibé par les anesthésiques locaux ; la transmission de l'excitation Types d'anesthésie locale. est bloquée (A). L'utilisation d'une anesthésie locale Les principaux anesthésiques lo- peut s'effectuer par infiltration dans le caux existent en partie sous forme ca- tissu à anesthésier (infiltration), ou par tionique amphiphile (voir aussi p. 206). injection dans le faisceau nerveux qui Cette propriété physicochimique faci- rassemble les fibres sensitives prove- lite l'accumulation aux interfaces, do- nant de la région à endormir (anes- thésie de conduction pour les nerfs, maines frontières entre milieu polaire et apolaire. Ceux-ci se trouvent dans les anesthésie spinale pour la moelle épi- nière), par application de la substance membranes phospholipidiques et à l'in- sur la peau et les muqueuses (anes- térieur des canaux protéiques. Ceci si- thésie de contact). Dans chaque cas, gnifie que, dans certains cas, le blocage l'anesthésique local doit diffuser Jus- d'un canal sodique résulte de l'accumu- qu'aux nerfs à anesthésier à partir d'un lation de l'anesthésique local dans le dépôt placé sur la peau ou injecté dans canal protéique. Il est certain que le site d'action peut également être atteint à le tissu. partir du cytosol et que le produit doit Sensibilité élevée des nerfs sensi- tifs, sensibilité plus faible des nerfs alors traverser d'abord la membrane cellulaire (p. 204). moteurs. La stimulation des nerfs sen- Des substances non chargées peu- sitifs est déjà inhibée à des concentra- tions plus faibles que celles nécessaires vent également exercer une action anes- pour bloquer les nerfs moteurs. Ceci thésique locale ; dans ce cas, le site de peut provenir d'une plus grande fré- liaison doit être recherché dans le do- quence des impulsions et d'une plus maine apolaire du canal ou dans la grande durée du potentiel d'action dans membrane lipidique qui l'entoure. le cas des nerfs sensitifs. Ou bien c'est Effets secondaires liés au mode en rapport avec le diamètre respectif d'action. Comme l'influx de sodium
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204 Anesthésiques locaux des nerfs sensitifs et des nerfs moteurs mène se reproduit pour le passage d» anesthésiques locaux à travers la rnern5 ou de l'intervalle entre les nœuds de Ranvier. Dans le cas d'une conduc- brane de l'axone (axolemme) jusan tion saltatoire de l'influx, la mem- dans l'axoplasme (effet sur le canal brane sera dépolarisée seulement au ni- sodique de l'intérieur de l'axoplasme^ veau des nœuds. Comme l'induction de et pour la diffusion de l'espace endo^ la dépolarisation peut encore se pro- neural à travers l'endothélium non fe. duire malgré le blocage de trois ou qua- nestré du capillaire jusqu'au sang. tre nœuds,la zone dans laquelle doit être La concentration de l'anesthé- présente une concentration d'anes- sique local au site d'action dépendra thésique local suffisante pour inhiber donc de la vitesse de passage dans l'es- cette conduction, est plus importante pace endoneural, et de la vitesse de dif- (p. 203 B). fusion vers les capillaires sanguins Cette relation explique pourquoi Pour qu'une substance puisse arriver les stimuli sensitifs qui passent par les avec une vitesse suffisante au site d'ac- fibres myélinisées de type A8 réagis- tion, il faut qu'il existe un gradient de sent à l'administration d'anesthésiques concentration suffisamment élevé entre locaux plus tard et avec moins de sensi- le dépôt injecté dans le tissu conjonctif bilité que les stimuli qui empruntent les et l'espace endoneuronal. L'injection fibres C non myélinisées. Comme les de solutions en concentration trop fibres végétatives post-ganglionnaires faible reste sans effet ; par contre il faut ne comportent pas de couche de myé- éviter des concentrations trop élevées à line, elles seront également bloquées cause du risque d'un passage rapide par les anesthésiques locaux. La consé- dans le sang et donc du risque associé quence de ce phénomène est une dilata- d'un empoisonnement systémique. tion des vaisseaux dans la zone anesthé- Pour obtenir une action locale siée, qui découle d'une diminution du d'une durée suffisante avec des effets tonus vasculaire maintenu par le sys- systémiques faibles, on cherchera à tème sympathique. Ce phénomène n'est maintenir l'anesthésique au site d'ac- pas souhaitable (voir ci-dessous). tion et en particulier dans l'axone des Diffusion et action. Au cours de nerfs sensitifs. Ceci peut être réalisé en la diffusion à partir du site d'injection et l'utilisant associé à un agent vasocons- de l'espace interstitiel du tissu conjonc- tricteur (l'adrénaline, plus rarement la tif, vers l'axone du nerf sensitif, l'anes- noradrénaline ou un dérivé de la vaso- pressine). La diffusion en dehors de thésique local doit traverser le périneu- rium. Ce périneurium est composé de l'espace endoneuronal est diminuée par plusieurs couches de cellules épithé- la réduction du flux sanguin, car le gra- liales qui sont reliées les unes aux dient de concentration gouvernant la autres par des wnulae occludentes diffusion entre l'espace endoneuronal (p. 22), et qui forment ainsi une barrière et le capillaire sanguin devient nette- hydrophobe fermée. ment plus faible, lorsque le flux de sang Les anesthésiques locaux usuels ne contenant pas la molécule se réduit. L'addition d'un vasoconstricteur per- sont des aminés tertiaires, qui dans la met aussi une élimination relative du gamme de pH des liquides de l'orga- nisme sont en partie sous forme de base sang dans la zone d'opération. L'in- convénient des vasoconstricteurs de liphophile et en partie sous forme catio- type catécholamine est l'apparition nique amphiphile, (p. 206) chargée po- d'une hypérémie réactionnelle dans la sitivement. La forme non chargée peut zone opératoire après disparition de traverser le périneurium et parvenir l'effet constricteur (p. 90) ainsi que dans l'espace endoneuronal où une l'effet cardiostimulant, lorsque l'adré- fraction de la molécule peut, selon le naline passe dans le sang. On peut aussi pH qui règne dans cet espace, se utiliser comme adjuvant vasoconstric- charger à nouveau. Le même phéno-