Bài giảng Chuyển hóa xenobiotic - ThS. Bùi Bá Minh

Chia sẻ: Thiendiadaodien Thiendiadaodien | Ngày: | Loại File: PPT | Số trang:21

Thêm vào BST

Báo xấu

60
lượt xem 1
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài giảng Chuyển hóa xenobiotic gồm có những nội dung chính sau: Quá trình biến đổi chung của xenobiotic, các phản ứng trong chuyển hóa xenobiotic, cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào, các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic và ý nghĩa. Mời các bạn cùng tham khảo.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Bài giảng Chuyển hóa xenobiotic - ThS. Bùi Bá Minh

CHUYỂN HÓA XENOBIOTIC Ths. Bùi Bá Minh
Mở đầu Cơ thể là hệ thống mở, tiếp nhận nhiều chất từ bên ngoài. Xenobiotic: chất lạ sinh học, gồm thuốc, hóa chất, gia vị, … Nghiên cứu chuyển hóa xenobiotic giúp cho phòng chống độc, sử dụng thuốc an toàn hiệu quả.
CHUYỂN HÓA XENOBIOTIC 1 Quá trình biến đổi chung của xenobiotic 2 Các phản ứng trong chuyển hóa xenobiotic 3 Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 4 Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic và ý nghĩa.
1. Quá trình biến đổi chung của xenobiotic XENOBIOTIC Hấp thu Các Tổ chức Hệ tuần Gan Cq bài tiết hoàn Phân bố Chuyển hóa Thải trừ Tác dụng lên các cơ quan Độc tính Hiệu quả điều trị
1. Quá trình biến đổi chung của xenobiotic 1.1. Hấp thu (Absorption) Xenobiotic xõm nhập qua đường tiờu húa, hụ hấp, daniờm mạc, tiờm truyền,…. Phụ thuộc cấu trỳc của tổ chức, pH mụi trường, cấu tạo của xenobiotic,… Chủ yếu theo qui luật vật lý, theo gradient (bậc thang) nồng độ.
1. Quá trình biến đổi chung của xenobiotic 1.2. Phõn bố (Distribution) Tựy thuộc tớnh chất: ớt tan trong nước, ưa lipid sẽ vào cơ quan nhiều lipid, vd như chloroform, hexobarbital Trong huyết tương: 1 phần xenobiotic gắn với protein HT (albumin). Đặc điểm của sự gắn xenobiotic với protein: Càng ớt tan trong nước thỡ gắn với protein HT càng nhiều. Cú sự cõn bằng động giữa phần tự do và phần gắn với protein Xenobiotic + Protein HT  Xenobioticprotein Dạng tự do là dạng hoạt động (tỏc dụng hoặc độc tớnh). Cú sự cạnh tranh giữa cỏc xenobiotic khi gắn với protein: vớ dụ Tolbutamid Phenylbutazon Khả năng gắn cú giới hạn, phụ thuộc hàm lượng protein HT
1. Quá trình biến đổi chung của xenobiotic 1.3. Chuyển hóa (Metabolism) Cơ quan chuyển hóa: gan. Suy gan  giảm chuyển hóa Mục đích: nhằm tạo các dx dễ tan trong nước, mất độc tính. Thường gồm 2 giai đoạn (phase): Phase 1 Phase 2 X ──────→ XOH ──────→ XOCOR Khó tan trong nước Dễ tan trong nước Sản phẩm đào thải Giai đoạn I: biến đổi do oxy hóa, khử, thủy phân,… để tạo ra các nhóm chức như –OH; =O; SH; NH2 dễ liên hợp. Trong giai đoạn này, Cytochrom P450 có vai trò quan trọng. Tác dụng của xenobiotic có thể mất, giảm hoặc tăng lên. Giai đoạn II: liên hợp với glucuronic, sulfuric, acetic, glutathion để tạo thành các sản phẩm mất độc tính, dễ dàng đào thải.
1. Quá trình biến đổi chung của xenobiotic 1.4. Thải trừ (Elimination) Chủ yếu qua nước tiểu, một phần qua phân, mồ hôi, hơi thở,… Đa số xenobiotic chuyển thành dx tan trong nước, thải ra nước tiểu. Một số chất có phân tử lượng lớn, ít tan trong nước, được gan đào thải qua mật, xuống ruột rồi ra ngoài theo phân. “thời gian bán thải” (T1/2) là thời gian để thải một nửa lượng chất so với ban đầu. Phụ thuộc nhiều vào chức năng thận. Khi thận suy, làm giảm thải trừ, tăng độc tính.
CHUYỂN HÓA XENOBIOTIC 1 Quá trình biến đổi chung của xenobiotic 2 Các phản ứng trong chuyển hóa xenobiotic 3 Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 4 Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic và ý nghĩa.
2. Các phản ứng chuyển hóa Xenobiotic Giai đoạn 1: các phản ứng biến đổi để tạo ra, lộ ra nhóm chức. Phản ứng thủy phân Cholinesterase Acetylcholin + H2O ──→ Cholin + Acetic Phản ứng khử: Chloral ──→ Trichloethanol Cl3CCHO ──→ Cl3CCH2OH Phản ứng oxy hóa, thường là hydroxyl hóa (gắn gốc –OH) Hydroxyl hóa gốc alkyl, tạo alchol Hydroxyl hóa nhân thơm, tạo phenol Oxy hóaOkhử alkyl: Phenacetin  Paracetamol CH3CONHC6H5OC2H5  CH3CONHC6H5OH Oxy hóaNkhử alkyl: ephedrin, erythromycin, diazepam Khử amin oxy hóa: amphetamin  Phenylaceton + NH3 C6H5CH2CHCH3  C6H5CH2CCH3 + NH3 NH O
2. Các phản ứng chuyển hóa Xenobiotic Giai đoạn 2: các phản ứng liên hợp. Liên hợp với acid glucuronic: dạng hoạt động là UDPGA (uridyldiphosphoglucuronic acid). G1 P + UTP ──→ UDPG + PP UDPG dehydrogenase 2NAD 2NADH2 UDPG ───────→ UDPGA UDPGlucuronyltransferase UDPGA + XOH ─────→ Xglucuronid + UDP Ví dụ: UDPGA + phenol ───→ phenylglucuronid + UDP Liên hợp với sulfonic: Phenol + sulfonic ─────→ phenylsulfonid Liên hợp với acetic: acid paraaminobenzoic, các sulfamid. Ngoại lệ: acetylsulfamid không độc, khó tan  uống nhiều nước
CHUYỂN HÓA XENOBIOTIC Mở đầu 1 Quá trình biến đổi chung của xenobiotic 2 Các phản ứng trong chuyển hóa xenobiotic 3 Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 4 Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic và ý nghĩa.
3 Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 3.1. Enzym: Enzym thường có: chuyển hóa G, L, P Enzym chuyển hóa xenobiotic §Æc tÝnh E thê ng c ã E xe no b io tic Cơ chất Quen Lạ Số lượng Nhiều Ít Tính đặc hiệu Cao Thấp Tính cảm ứng Không rõ Rất rõ, quan trọng Khu trú Rộng Microsome Đk tổ hợp Không bắt buộc Bắt buộc Vỏ phospholipid Không cần thiết Cần thiết Vai trò chính Chuyển hóa các chất, Khử độc cung cấp năng lượng
3 Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 3.2. Thành phần cấu tạo của Enzym chuyển hóa xenobiotic Phức hợp Microsomal Mixed Function Oxydase – MMFO: Cytochrom P450, enzym có CoE là NADPH, FADH, Cyt B5. Cytochrom P450 : vai trò chính Đỉnh hấp thụ cực đại ở 450 nm khi gắn với CO 2 dạng phổ khi gắn xenobiotic: Dạng 1: +hexobarbital, cực đại ở 390nm, cực tiểu ở OD 420nm Loại 1 Dạng 2: + anilin, có cực tiểu ở 390nm, cực đại ở 420nm. có 2 trung tâm hoạt động. Loại 2 390 420 (nm)
3 Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 3.2. Thành phần cấu tạo của hệ Enzym chuyển hóa xenobiotic Các enzym có CoE là NADPH2, FADH2: Là 1 flavoprotein, KLPT từ 79 – 761 000 Chức năng: vận chuyển điện tử từ NADPH đến Cyt P450 ở gan: trực tiếp ở thượng thận: cần 1 protein trung gian chứa Fe và S. Cyt B5: gián tiếp bổ sung cho chuyển hóa xenobiotic, như là 1 chất cạnh tranh hoặc gây hiệu ứng Cyt P450reductase để điều hòa chuyển hóa xenobiotic.
3 Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 3.3. Đặc tính về cảm ứng Enzym chuyển hóa xenobiotic: Chất gây cảm ứng: Rifampicin, Barbituric,.. tăng chuyển hóa của dicoumaron, corticoid, sulfamid hạ đường huyết  giảm tác dụng của các thuốc này. Chất ức chế: chloramphenicol làm tăng tác dụng của sulfamid Chất gây cảm ứng enzym chuyển hóa bản thân chúng (VD phenobarbital)  nhờn thuốc
3.4. Chu trình phản ứng của Cyt.P450 1 Gắn cơ chất vào Cyt.P450: Cyt.P450(Fe+3) + Thuốc Cyt.P450 (Fe+3) –Thuốc 2. Khử lần 1: NADP+ H+ NADP+ Cyt.P450(Fe+3)Thuốc Cyt.P450(Fe+2)Thuốc 3. Gắn oxygen tạo phức tam phân: Cyt.P450 (Fe+2) + O2 Cyt.P450 (Fe+2) Thuốc ThuốcO2 4. Khử lần 2: tạo hydroxyl (OH) của phức Cyt.P450 (Fe+2): Cyt.P450 (Fe H2 O ) Cyt.P450 ố (Fe c ) +2 Thu ốcO2 2H + Thu +3 OH 5. Giải phóng ThuốcOH & tạo lại Cyt.P Cyt.P450450 : +3) (Fe Cyt.PThu ốc +3 450 (Fe ) + ThuốcOH OH
1 Gắn cơ chất> Cyt.P450 2 khử lần 1> P450Thuốc 3 Gắn O2 > P450ThuốcO2 4 khử lần 2 > P450ThuốcOH 5 Giải phóng P450 ban đầu, ThuốcOH
CHUYỂN HÓA XENOBIOTIC Mở đầu 1 Quá trình biến đổi chung của xenobiotic 2 Các phản ứng trong chuyển hóa xenobiotic 3 Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 4 Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic và ý nghĩa.
4 Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic và ý nghĩa. 4.1. Tuổi Người già: tỷ lệ nước giảm, bệnh mạn tính, xơ hóa, khó chuyển hóa, đào thải xenobiotic. Trẻ sơ sinh (đb thiếu tháng) có hệ enzym chưa hoàn thiện, chưa chuyển hóa hết được các xenobiotic nên dễ bị ngộ độc. 4.2. Giới: Nam giới thường chuyển hóa tốt hơn nữ giới. 4.3. Tình trạng bệnh lý Giảm protein HT do Suy dinh dưỡng, suy gan, thận hư tăng phần xenobiotic tự do  dễ ngộ độc. Bệnh gan: suy gan làm giảm chuyển hóa xenobiotic ở gan. Bệnh thận: giảm đào thải, tăng độc tính.