intTypePromotion=1
zunia.vn Tuyển sinh 2024 dành cho Gen-Z zunia.vn zunia.vn
ADSENSE
 » 
 » 

Bài giảng Đại cương di truyền huyết học

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:36

Thêm vào BST
Báo xấu
3
lượt xem 2
download
 
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài giảng Đại cương di truyền huyết học trình bày các nội dung: Sơ lược về gen; Tổn thương di truyền trong bệnh máu lành tính; Tổn thương di truyền trong ung thư tạo máu; Kỹ thuật nghiên cứu di truyền huyết học.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Bài giảng Đại cương di truyền huyết học

  1. 07/01/2016 ĐẠI CƯƠNG DI TRUYỀN HUYẾT HỌC I. SƠ LƯỢC VỀ GEN 1. Gen 1.1. Chức năng Gen kiểm soát các đặc tính của tế bào, tổ chức và cơ thể bằng cách kiểm soát cấu trúc các protein, thời điểm và số lượng protein được sản xuất ra cũng như mối tương tác với sự tổng hợp các protein khác. Thông tin di truyền được dự trữ ở dạng ADN, được biểu thị bằng sự tổng hợp protein qua trung gian ARN, theo hướng cơ bản ADN  ARN  protein. 1
  2. 07/01/2016 2
  3. 07/01/2016 3
  4. 07/01/2016 Ala: Alanine VËTRÊ1 VËTRÊ2 VËTRÊ3 Arg: arginine (Oác 5’) u U C A G (Oác 3’) u Asn: asparagine U ãhe Ser Tyr Cys U Asp: aspartic acid U ãhe Ser Tyr Cys C Cys: cysteine U Leu Ser STOã STOã A Gln: glutamine U Leu Ser STOã Trp G Gla: glutamic acid C Leu ãro His Arú U Gly: glycine C Leu ãro His Arú C His: histidine C Leu ãro Gln Arú A Ile: isoleucine C Leu ãro Gln Arú G Leu: leucine A Ile Thr Asn Ser U Lys: lysine A Ile Thr Asn Ser C Met: methionine A Ile Thr Lys Arú A Phe: phenylalanine A Met Thr Lys Arú G Pro: proline G Val Ala Asp Gly U Ser: serine G Val Ala Asp Gly C Thr: threonine G Val Ala Glu Gly A Trp: tryptophan G Val Ala Glu Gly G Tyr: tyrosine Val: valine 3 codon kãúthuï (stop codon) UAA, UAG vaY t c UGA TY THÃ Ø UGA: maî cho tryptophan thay vç baïo hiãûu cháúm dæït viãûc täøng håp protein. AGA, AGG: khäng maî cho arginine maì baïo hiãûu cháúm dæït täøng håüp protein. AUA: maî cho methionine thay vç maî cho isoleucine. 4
  5. 07/01/2016 1.2. Cơ sở phân tử của gen - ADN là một chuỗi polymer dài, gồm rất nhiều đơn vị nucleotide. Mỗi nucleotide chứa: + 1 phân tử đường deoxyribose + 1 nhóm phosphat gắn vào C số 5 của phân tử đường, đồng thời gắn vào C số 3 của phân tử đường của nucleotide tiếp theo. + 1 base nitơ purin hoặc pyrimidin gắn vào C số 1 của phân tử đường. - Liên kết các nucleotide trong chuỗi là do các cầu nối phosphodiester 3’  5’ tạo liên kết đường- phosphat. Hai chuỗi nucleotide kết hợp với nhau tạo chuỗi xoắn kép, nhờ liên kết hydro giữa 2 base nitơ đối lập nhau từng đôi 1 5
  6. 07/01/2016 NUCLEIC ACID: DNA - RNA 6
  7. 07/01/2016 DNA TRONG TÃÚ BAÌO Sinh váût Säú càûp base Virus 103 âãún 105 Vi khuáøn E. Coli 4,5 x 106 Náúm men 5 x 107 Ruäöi giáúm Drosophila 1,5 x 108 Âäüng váût coï xæång säúng 108 âãún 1010 Thæûc váût 1010 âãún 1011 Ngæåìi 3 x 109 1.3. Thông tin di truyền - Theo nguyên tắc bổ sung từng đôi base của Watson và Crick. Sau khi nhân đôi, từng chuỗi base nitơ sẽ tạo thành một bản sao nucleotide mới, có trật tự hoàn toàn giống chuỗi xoắn kép ban đầu. Thông tin di truyền được lưu giữ ở dạng chuỗi nucleotide của những base nitơ bổ sung nhau và được truyền từ thế hệ này sang thế hệ sau. - Thông tin di truyền trong AND sẽ chi phối cấu trúc, số lượng và thời điểm tổng hợp protein trong tế bào, từ đó chi phối cấu tạo, chức năng và đặc điểm của cơ thể. 7
  8. 07/01/2016 2. Điều hòa hoạt động của gen - Mọi tế bào trong cơ thể đều có cùng toàn bộ gen giống nhau. Khác biệt cơ bản giữa tế bào ở các mô khác nhau là cách biểu lộ gen, gen nào được bộc lộ, bộc lộ mức độ nào, vào thời điểm nào... Ví dụ, từ một tế bào gốc vạn năng, trong từng thời điểm sẽ tăng sinh thành những dòng tế bào máu cụ thể tùy theo tín hiệu kích thích. - Các gen được điều hòa hoạt động thông qua hệ thống các tín hiệu xuất phát từ các gen điều hòa, và được thực hiện nhờ hệ thống các protein truyền tín hiệu rất phức tạp, qua các kênh thông tin giữa màng tế bào - nội bào và nhân. 8
  9. 07/01/2016 II. TỔN THƯƠNG DI TRUYỀN TRONG BỆNH MÁU LÀNH TÍNH 1. Cơ chế di truyền - Các TB máu có đời sống ngắn. Mỗi ngày tủy xương sx một lượng TB bù đắp lượng mất đi. - Mọi dòng TB máu được tăng sinh và biệt hóa từ một tế bào mẹ chung có cơ chế điều biến biệt hóa. Các dòng TB được biệt hóa đặc hiệu để thực hiện CN khác nhau. Các hđộng này được kiểm soát bởi quá trình điều hòa hoạt động gen. - Cơ chế tổn thương di truyền trong các bệnh máu lành tính là đột biến điểm ở các base nitơ riêng lẻ. Các đột biến này dẫn đến biến đổi gen chi phối sản xuất các protein đích. Hậu quả là giảm lượng protein đích hoặc tạo ra các protein đích bất thường. 2. Phân loại bệnh lý về máu do di truyền 2.1. Đột biến di truyền liên kết nhiễm sắc thể X - Bệnh tan máu do thiếu G6PD - Bệnh u hạt mạn tính - Bệnh không có gammaglobulin máu Bruton - Bệnh hemophilia 9
  10. 07/01/2016 2.2. Đột biến di truyền trội nhiễm sắc thể thường - Bệnh hồng cầu hình cầu di truyền - Bệnh tan máu do thiếu men pyruvate kinase (PK) - Bệnh thalassemia thể nặng - Bệnh hồng cầu hình liềm - Bệnh huyết sắc tố không ổn định - Đái porphyrin từng đợt cấp - Bệnh Gaucher - Loạn fibrinogen máu - Bệnh von Willebrand - Thiếu yếu tố V Leiden III. TỔN THƯƠNG DI TRUYỀN TRONG UNG THƯ TẠO MÁU 1. Cơ chế điều hòa chu trình sống của tế bào 1.1. Chu trình sống của tế bào - Trong q/trình sống, các TB tạo máu trải qua các gđ tăng sinh, biệt hóa, già đi và chết tự nhiên. Các h/tượng này được điều hòa nhờ các tín hiệu từ môi trường sống bên ngoài. - Các gđ trên là những q/trình sinh lý quan trọng để duy trì cuộc sống bình thường của tế bào và cơ thể. Nếu cơ chế điều hòa các quá trình này bị rối loạn, sẽ dẫn đến những hậu quả, như tế bào bị mất chức năng hoặc bị ung thư hóa. 10
  11. 07/01/2016 1.2. Hoạt động phân bào Chia làm các giai đoạn cơ bản là S- G2- M- G1 - Giai đoạn S: tổng hợp ADN - Giai đoạn G2: tế bào có 4n nhiễm sắc thể, sẵn sàng phân bào; thời gian thường ngắn. - Giai đoạn M: phân bào - Giai đoạn G1: sau phân bào, thời gian dài ngắn tùy tín hiệu tăng sinh. - Giai đoạn Go là thời gian tế bào “nghỉ ngơi”, không tham gia vào hoạt động phân bào. Trong tổ chức tạo máu, luôn có nhiều tế bào gốc thường xuyên tồn tại ở trạng thái này. CHU KỲ TẾ BÀO Gap 0 (G0): TB tách khỏi chu kỳ và ngừng phân chia, có thể tạm thời hoặc gần như vĩnh viễn (tb TK). Gap 1 (G1): TB gia tăng kích thước, sản xuất 1 số enzym cần cho tổng hợp DNA S Phase: Nhân đôi DNA Gap 2 (G2): Khoảng giữa gđoạn nhân đôi DNA và phân bào, TB tiếp tục phát Phân bào (M Phase): Sự phát triển và sản xuất các protein mới và RNA triển tế bào và sản xuất protein ngừng lại. Tất cả năng lượng của tế bào được tập trung vào việc hoàn thiện và phân chia từ 1 tế bào thành 2 tế bào con giống nhau 11
  12. 07/01/2016 1.3. Hiện tượng tự tiêu (apoptosis) - Hoại tử là tình trạng tế bào chết bệnh. Về mặt hình thái, tế bào và ty thể bị sưng phồng, phá vỡ cả cấu trúc tế bào, màng tế bào lẫn màng các bào quan, cấu trúc nhân còn nguyên vẹn. - Tự tiêu là một quá trình chết của TB đơn thuần về phương diện hình thái. Tổn thương có tính tuần tự. Đầu tiên, nhiễm sắc chất bị đông đặc và tế bào co rút. Sau đó màng tế bào tơi ra, nhân và nguyên sinh chất bị phân thành những khối tự tiêu, ty thể giữ nguyên hình dạng. - Tự tiêu là một hiện tượng sinh lý cần thiết, là cơ sở để loại bỏ dòng lympho T tự phản ứng (phản ứng với tự kháng nguyên) hay cái chết của bạch cầu đoạn có đời sống ngắn... Tự tiêu giúp duy trì cân bằng giữa tế bào sinh ra và mất đi. 1.4. Cái chết của tế bào được lập trình trước (programed cell death) - Cái chết của tế bào được lập trình trước chính là cơ chế phân tử của hiện tượng tự tiêu. Trong bộ máy di truyền tế bào, có một số gen kiểm soát hiện tượng tự tiêu thông qua tác dụng của protein do nó mã hóa tổng hợp. Gen bcl-2 ức chế hiện tượng tự tiêu. Ngược lại, các gen p53 và c-myc thúc đẩy hiện tượng tự tiêu. Fas/APO-1 là một protein màng tế bào, có thể cảm ứng tự tiêu nếu liên kết chéo với anti-Fas/APO-1... - Cái chết của tế bào được lập trình trước là cơ chế điều hòa quan trọng của tế bào. Nếu không có sự kiểm soát này, tế bào không già và chết đi, sẽ tồn đọng dẫn đến ung thư. 12
  13. 07/01/2016 2. Hệ thống gen kiểm soát ung thư 2.1. Tiền gen ung thư (proto-oncogen) Có 3 con đường biến thành oncogen - Gen bị loại khỏi vị trí liên hệ với yếu tố kiểm soát bộc lộ gen thông thường. - Gen của virus có thể được lồng ghép vào loại TB vốn bình thường không có các chuỗi tương tự. - Trong phần lớn trường hợp, chuỗi mã hóa của gen tế bào bị biến đổi do tái tổ hợp với gen virus. Biến đổi này có thể bộc lộ những protein bị rút ngắn hoặc protein tiếp hợp chứa 1 phần đặc hiệu của oncogen TB và 1 phần đặc hiệu của gen virus 2.2. Hoạt hóa proto- oncogen - Bình thường, tiền gen sinh ung thư kiểm soát đáp ứng của tế bào đối với các tín hiệu phân bào các thông tin nội bào khác, chi phối sự nhân đôi ADN, quá trình phân bào và biệt hóa tế bào. - Có ba cơ chế tác động gây tổn thương proto- oncogen, “hoạt hóa” thành oncogen + Đột biến gen + Khuếch đại gen + Sắp xếp lại gen. - Oncogen có thể gây biến đổi protein sản phẩm về chức năng hoặc làm thay đổi mức độ điều hòa bộc lộ gen về lượng. 13
  14. 07/01/2016 2.3. Gen kháng ung thư (anti-oncogen) Một số gen có vai trò điều hòa quá trình tăng sinh tế bào một cách bình thường khi ở trạng thái nguyên vẹn. Nếu xuất hiện hiện tượng đột biến gen hoặc sắp xếp lại gen..., gen sẽ bị bất hoạt và không còn kiểm soát được quá trình tăng sinh tế bào (tế bào sẽ tăng sinh không kiểm soát được, tức là trạng thái ung thư). Các allen “nguyên vẹn” này ở trạng thái lặn. 2.4. Phân loại chức năng gen sinh ung thư - Gen của tyrosine kinase (TK): có hai nhóm là receptor TK (gen erbB1, kit, neu...) và tyrosine kinase nội bào (gen Lck, abl, src...). - Gen của serine/threonine kinase (SK) (gen mos, raf/mil...) - Gen của protein G (gen Ha-ras, Ki-ras, N-ras): mã hóa các protein ở mặt trong màng tế bào. - Gen của yếu tố tăng trưởng (gen sis, hst, int-2...) - Gen của protein nhân (các gen fos, myb, myc...) 14
  15. 07/01/2016 Oncogen theo vị trí c-sis Secreted wnt1 int1 c-erbB Transmembrane gsp neu gip kit Membrane ras mas associated src abl fps Cytoplasmic raf mos Vav myc AKT myb fos Nuclear jun rel erbA PHÂN LOẠI THEO CHỨC NĂNG 1.Các yếu tố tăng trưởng: Là các yếu tố kích thích tế bào tăng trưởng. Nó có thể là một tín hiệu làm cho tế bào tổng hợp một loại thụ thể nào đó, để tăng nhạy cảm và tăng đáp ứng với những yếu tố làm tế bào đẩy mạnh hoạt động phân bào, tổng hợp DNA (ví dụ làm tế bào tuyến vú tăng nhạy cảm và đáp ứng với estrogen)... 15
  16. 07/01/2016 2.Thụ thể của yếu tố tăng trưởng: Gồm phần ngoài màng TB, phần trong màng và phần trong bào tương. Phần bên ngoài tạo ra một vị trí đặc hiệu để chỉ gắn với một yếu tố tăng trưởng tương thích. Phần bên trong bào tưong là một phân tử có chức năng và hoạt động thay đổi khi phần ngoài màng gắn với YTTT. Thường phân tử bên trong là 1 kinaz (1 loại men). Khi đột biến 1 tiền gen sinh ung thư, thành gen sinh ung thư, có thể làm chức năng kinaz tăng mạnh, gửi tín hiệu liên tục vào trong bào tương liên tục mọi lúc ngay cả khi không có yếu tố tăng trưởng gắn vào phần ngoài màng của thụ thể, và nguy cơ ung thư xuất hiện. 3.Các thành phần trong bào tương của đường dẫn truyền tín hiệu tế bào : Là đường dẫn truyền trung gian giữa thụ thể yếu tố tăng trưởng và nhân tế bào là nơi nhận tín hiệu tăng trưởng. Các gen dẫn truyền tín hiệu cũng giống như các thụ thể yếu tố tăng trưởng nghĩa là có thể "đóng" hay "mở". Khi có đột biến của tiền - gen sinh ung, trở thành gen sinh ung, thì các thành phần này chuyển từ dạng không hoạt động thành dạng hoạt động. 16
  17. 07/01/2016 4.Các yếu tố sao chép : Là các phân tử cuối cùng trong đường dẫn truyền tế bào. Kết quả của quá trình dẫn truyền tế bào là tác động lên DNA trong nhân tế bào, và việc này do các yếu tố sao chép này đảm nhiệm. Chúng sẽ đến và gắn lên DNA và kích thích DNA sao chép, tế bào phân chia. gen myc là một ví dụ. Bình thường lượng protein myc cân bằng đối nghịch với các protein khác - ví dụ như p53 vốn có vai trò làm chậm lại sự phân bào. Khi myc bị đột biến thành gen sinh ung thư sẽ gia tăng biểu hiện và kích thích tế bào phân chia. Đột biến này hay gặp ở các ung thư trẻ em như bướu nguyên bào thần kinh. 5.Các yếu tố điều hòa tế bào chết theo lập trình: Không phải tất cả các gen sinh ung thư đều có liên hệ đến đường dẫn truyền tín hiệu tế bào. Có một nhóm gen mã hóa cho các protein tác động đến chu trình tế bào và làm tế bào hoặc ngừng chu trình tế bào hoặc chết theo lập trình nếu phát hiện thấy tế bào đó bất thường. Khi bị đột biến gene, các protein này mất chức năng, và các tế bào bất thường có cơ hội để phát triển quá mức trở thành ung thư. 17
  18. 07/01/2016 Proteins that control cell growth (proto-oncogenes and cell cycle checkpoints) 1. Growth factors and receptors: (EGF/EGFR, IGF/IGFR, PDGF/PDGFR) 2. Intracellular transducers: GTP binding proteins: Ras Protein kinases: Src, Raf 3. Intracellular receptors: ER, RAR 4. DNA repair proteins: BRCA1 5. Cell cycle control proteins: cyclins, cdkis, Rb, p53 Proto-oncogene may become converted to an oncogene by a 6. Transcription factors: myc, jun. mutation that results in fos, myb increased intrinsic activity of the 7. Anti apoptotic proteins: Akt, protein product Bcl-2 2.5. Cơ chế phối hợp hoạt động của oncogen trong tiến triển của ung thư tạo máu - Các dòng tế bào ổn định về hình thái và tốc độ tăng sinh có thể chuyển thành tế bào ung thư nếu một gen tiền ung thư nào đó được hoạt hóa - Ngược lại, các tế bào không ổn định lâu dài trong nuôi cấy sẽ không bị biến đổi đáng kể khi có 1 oncogen được hoạt hóa. Các tế bào này chỉ chuyển dạng ác tính hóa khi có 2 oncogen được hoạt hóa - một gen tạo protein ở nguyên sinh chất, 1 gen tạo protein trong nhân. 18
  19. 07/01/2016 - Nếu tế bào ung thư được tiếp hợp vào tế bào bình thường, tổ hợp gen mới sẽ không thể hiện thành phenotype ung thư. Lấy tế bào lai này ghép vào vật chủ khác, tế bào sẽ vẫn biệt hóa bình thường và ở trạng thái im lặng. - Gen ức chế khối u được chia thành các nhóm khác nhau, có vai trò bảo vệ tế bào không bị ung thư hóa. Khi các gen này bị biến mất hoặc bất hoạt (do dột biến hoặc sắp xếp lại...) tình trạng ung thư xuất hiện. - Chuyển dạng ác tính cần có tác động tương hỗ giữa oncogen và kháng oncogen. Tiến triển của ung thư và khả năng di căn cũng cần có sự tác động của một số gen không phải oncogen. Các chất này làm cho tế bào đang có biến đổi di truyền xâm nhập được vào máu hoặc bạch huyết và di căn tới các tổ chức ở xa. Initiation Progression Aggressive, rapidly growing tumor 19
  20. 07/01/2016 Transport Primary neoplasm neovascularization Invasion Arrest in organ extravasation Adherence Angiogenesis and proliferation Establishment of microenvironment metastases 3. Biến loạn di truyền trong ung thư tạo máu 3.1. Hậu quả của sắp xếp lại nhiễm sắc thể - Sự sắp xếp lại nst, làm thay đổi bộc lộ gen hoặc tính chất của protein do gen chi phối chính là cơ chế nội tại của quá trình chuyển dạng ung thư. + Các gen chuyển dạng ung thư xuất hiện trong chuyển đoạn nst đều thuộc những nhóm chức năng như tyrosine kinase, serine kinase, receptor màng tế bào, yếu tố tăng trưởng, protein màng ty thể, và đặc biệt là các yếu tố điều hòa sao chép. + Yếu tố sao chép là những protein liên quan đến khởi đầu của sao chép gen; nhận diện và gắn đặc hiệu với các chuỗi đích ở vị trí điều hòa trên gen; giữ vai trò mấu chốt trong quá trình biệt hóa, phát triển và duy trì chức năng của tế bào đã biệt hóa. 20
ADSENSE

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

THÔNG TIN
TRỢ GIÚP
HỖ TRỢ KHÁCH HÀNG
Theo dõi chúng tôi

Chịu trách nhiệm nội dung:

Nguyễn Công Hà - Giám đốc Công ty TNHH TÀI LIỆU TRỰC TUYẾN VI NA

LIÊN HỆ

Địa chỉ: P402, 54A Nơ Trang Long, Phường 14, Q.Bình Thạnh, TP.HCM

Hotline: 093 303 0098

Email: support@tailieu.vn

Giấy phép Mạng Xã Hội số: 670/GP-BTTTT cấp ngày 30/11/2015 Copyright © 2022-2032 TaiLieu.VN. All rights reserved.

 

Đồng bộ tài khoản
2=>2