Báo cáo: Trào ngược dạ dày thực quản - Điều trị và xu hướng phát triển thuốc - DS. Thái Khắc Minh

Chia sẻ: Va Ha Nguyen | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:9

Thêm vào BST

Báo xấu

160
lượt xem 10
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bệnh trào ngược dạ dày thực quản là một trong những bệnh phổ biến trong dân số. Theo một nghiên cứu của Hoa kỳ thì có khoảng 44% người trưởng thành bị trào ngược ít nhất là một lần mỗi tháng.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Báo cáo: Trào ngược dạ dày thực quản - Điều trị và xu hướng phát triển thuốc - DS. Thái Khắc Minh

Trào Ngược Dạ Dày Thực Quản: Điều Trị và Xu Hướng Phát Triển Thuốc DS. Thái Khắc Minh – Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh – Việt Nam 1. Đặt vấn đề Bệnh trào ngược dạ dày thực quản là một trong những bệnh phổ biến trong dân số. Theo một nghiên cứu của Hoa kỳ thì có khoảng 44% người trưởng thành bị trào ngược ít nhất là một lần mỗi tháng.1 Ở Việt nam, chưa có thống kê về tỷ lệ bệnh này trong dân số nhưng nó là một bệnh thường gặp ở những bệnh nhân có các triệu chứng dyspepsia (như đầy hơi, đầy bụng, ăn không tiêu, đau thượng vị, ợ nóng, trớ…) với tần suất là 15,4%, cao hơn tần suất của loét dạ dày (8,2%) và loét tá tràng (6,7%).2 Bệnh ngày càng có xu hướng gia tăng và triệu chứng trào ngược điển hình có thể không phải là than phiền chính của bệnh nhân trong nhiều trường hợp nên bệnh dễ bị bỏ sót. Nếu không điều trị kịp thời và đúng cách, bệnh trào ngược dạ dày - thực quản mạn tính có thể gây biến chứng như viêm, loét thực quản, thậm chí là ung thư thực quản. 2. Trào ngược dạ dày - thực quản Thực quản có nhiệm vụ đưa thức ăn xuống dạ dày. Nơi tiếp giáp giữa thực quản và dạ dày có cơ vòng dưới thực quản giữ nhiệm vụ ngăn ngừa sự trào ngược từ dạ dày vào thực quản. Các chất chứa trong dạ dày là rất acid và chứa nhiều men tiêu hóa protein. Sự chảy ngược của các chất trong dạ dày vào thực quản gọi sự trào ngược hay hồi lưu dạ dày thực quản. Trào ngược là một hiện tượng sinh lý bình thường nhất là sau khi ăn no. Một nghiên cứu cho thấy có đến 20% dân số Hoa kỳ ít nhất là một lần trong tuần bị ợ chua, ợ nóng, đây là triệu chứng thường gặp nhất của trào ngược.3 Tuy nhiên, trào ngược sẽ là vấn đề bệnh lý nếu hiện tượng này xảy ra thường xuyên (≥ 2 lần trong tuần) và kéo dài. Bệnh lý này gọi là bệnh trào ngược dạ dày - thực quản hay hồi lưu dạ dày - thực quản (gastroesophageal reflux disease – viết tắt là GERD ở Hoa Kỳ hay GORD ở Anh Quốc). Sau đây xin gọi tắt bệnh này là bệnh trào ngược. Bệnh nhân bị mắc bệnh trào ngược thường than phiền về các triệu chứng như nóng, đau âm ỉ ở sau xương ức, vùng thượng vị và phổ biến nhất là triệu chứng ợ nóng, ợ chua. Triệu chứng khó chịu này đôi lúc làm cho bệnh nhân nhầm lẫn với các triệu chứng của cơn nhồi máu cơ tim hay cơn đau thắt ngực. Các triệu chứng khác của bệnh trào ngược gồm có ợ, khó nuốt, nuốt đau, cảm giác tắt nghẽn, ợ có nước, nất cục, đầy bụng, buồn nôn, và các triệu chứng của đường hô hấp như là hen suyễn, viêm phổi tái phát thường xuyên, ho lâu ngày, thở khò khè không liên tục do hít acid và/hoặc do kích thích thần kinh phế vị, đau tai, khàn giọng, viêm thanh quản, viêm họng. Ở Việt nam, bệnh nhân thường chỉ đến khám bệnh vì các triệu chứng không điển hình của bệnh trào ngược, thường gặp nhất là vì đau thượng vị và đầy bụng. Các triệu chứng ợ nóng và ợ chua thường không tự kể mặc dù gặp trong 63% trường hợp.2 Bệnh thường gặp và nặng hơn ở người già và nam giới. Trang 1
Tình trạng trào ngược có thể diễn ra vào ban ngày (trạng thái bệnh nhân tỉnh táo) và ban đêm (trạng thái bệnh nhân nằm ngủ). Bệnh nhân mắc bệnh trào ngược về đêm thì nguy hiểm hơn rất nhiều bệnh nhân trào ngược vào ban ngày, đặc biệt là nguy hiểm đến vùng hầu và thanh quản. Khi ngủ, dịch trào ngược có khả năng gây nguy hiểm nhiều hơn là do các phản ứng tự nhiên bảo vệ hầu và thanh quản như tiết nước bọt, phản ứng nuốt đều giảm mạnh. Thêm vào đó, khi đứng thì trọng lực có thể giúp dịch trào ngược nhanh chóng trở về dạ dày nhưng khi trạng thái nằm ngủ thì yếu tố trọng lực bị loại trừ. Bệnh trào ngược về đêm cũng dẫn đến sự bất thường về giấc ngủ. Do mất ngủ ban đêm nên cơ thể buồn ngủ, ngầy ngật vào ban ngày (chứng ngủ ngày) gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến chất lượng cuộc sống. Ngoài ra, bệnh nhân trào ngược về đêm có mối liên hệ mật thiết với các cơn hen suyễn. Các cơn hen trên bệnh nhân trào ngược được giải thích là do các chất chứa trong dạ dày đi vào vùng hầu họng và được hít vào đường dẫn khí gây nên. Tùy theo tư thế, thời điểm bị trào ngược mà chia làm bốn dạng trào ngược dạ dày – thực quản là trào ngược sau bữa ăn, trào tư thế đứng, trào ngược tư thế nằm và trào ngược cả 2 tư thế đứng và nằm. Quan sát cho thấy tỷ lệ bệnh nhân có tổn thương niêm mạc thực quản cũng thay đổi tuỳ theo dạng trào ngược dạ dày – thực quản và giảm dần theo thứ tự là cả 2 tư thế (82% bệnh nhân), tư thế nằm (62%), tư thế đứng (53%) và sau bữa ăn (39%).4 Tỷ lệ bệnh nhân có các triệu chứng trào ngược về đêm chiếm 10% tổng dân số Hoa kỳ.5 Tình trạng trào ngược kéo dài có thể dẫn đến viêm hoặc loét thực quản và cũng có thể dẫn đến các biến chứng phức tạp như bào mòn thực quản, tắt nghẽn thực quản thậm chí là thủng thực quản. Khoảng 20-30% bệnh nhân bị loét thực quản nghiêm trọng là người cao tuổi (>65 tuổi). Ngoài việc gây viêm và loét thực quản, sự tiếp xúc kéo dài của niêm mạc thực quản với dịch trào ngược acid có thể dẫn đến tình trạng thực quản kiểu Barrett. Thực quản kiểu Barrett là một rối loạn bất thường của thực quản với đặc trưng là các biểu mô vẩy (biểu mô thực quản bình thường) được thay thế bằng biểu mô tuyến hay còn gọi là biểu mô trụ (biểu mô thực quản bất thường). Sự thay đổi cấu trúc mô này là dấu hiệu lâm sàng quan trọng không những cho thấy tình trạng trào ngược nghiêm trọng mà còn là dấu hiệu của ung thư thực quản (ung thư biểu mô thực quản - esophageal adenocarcinoma). Đây là chứng ung thư có tỷ lệ phát triển nhanh nhất ở Hoa kỳ.4 Ở trẻ em và em bé thì bệnh trào ngược khó phát hiện hơn. Các triệu chứng thay đổi nhiều so với người lớn. Trào ngược ở trẻ em có thể gây ra tình trạng nôn mữa lặp đi lặp lại, chảy nước bọt, ho và các triệu chứng khác ở đường hô hấp. Các triệu chứng khác cũng thường xảy ra như là khóc không ngừng, không đạt trọng lượng tương xứng, chán ăn, thở khó. Một số trường hợp gây chết đột ngột ở trẻ sơ sinh vì sữa, thức ăn đi nhầm vào những ống dẫn khí ở phổi. Hệ thống tiêu hoá chưa hoàn chỉnh của bé thường là nguyên nhân gây ra trào ngược, nôn, trớ sữa hoặc thức ăn. Phần lớn các bé sẽ hết trào ngược acid khi được 12 tháng tuổi. Tuy nhiên cũng Trang 2
có vài trường hợp các bé không hết được tình trạng trào ngược và tiếp tục có các triệu chứng đến 10 tuổi. Trẻ em có triệu chứng ợ nóng, ợ chua hay bất kỳ các triệu chứng của trào ngược thì không thể xem thường, cần phải nói với cha mẹ để được đưa đi bác sĩ kiểm tra. Ðể tránh các triệu chứng nôn mữa ở bé bị trào ngược, thức ăn của các bé nên đặc hơn và bế bé ở tư thế đứng, nhất là sau khi ăn. 3. Nguyên nhân gây bệnh Bệnh trào ngược dạ dày - thực quản không đơn thuần là do sự rối loạn vận động của dạ dày - thực quản mà còn do rất nhiều yếu tố liên quan đến nó. Bệnh trào ngược là do sự mất cân bằng giữa yếu tố tấn công (liên quan đến dạ dày và ruột) và cơ chế phòng vệ nhằm bảo vệ thực quản (xem hình 1). Bất thường ở cơ chế phòng vệ bao gồm sự suy yếu chức năng của cơ vòng dưới thực quản và giảm sự thông thoáng, trung hòa acid ở thực quản. Trạng thái bình thường, cơ vòng dưới thực quản hoàn toàn co lại nhằm ngăn chặn sự trào ngược của các chất trong dạ dày. Ở người khỏe mạnh, cơ vòng dưới thực quản chỉ giãn cho thức ăn đi vào dạ dày khi có phản xạ nuốt và giãn nhất thời (thoáng qua) trung bình 3-4 lần mỗi giờ. Ở người bệnh trào ngược thì tần số của sự giãn nhất thời cơ vòng thực quản dưới là cao hơn, khoảng 8 lần trở lên trong 1 giờ. Yếu tố tấn công bao gồm sự trì trệ trong quá trình làm rỗng dạ dày (thức ăn ứ lại ở dạ dày); và sự bài tiết quá mức của acid, muối mật và các enzym tiêu hóa khác ở dạ dày. Chậm làm rỗng dạ dày dẫn đến sự trào ngược các chất chứa trong dạ dày vào thực quản. Bệnh trào ngược dạ dày - thực quản hoàn toàn không có mối liên hệ với vi khuẩn Helicobacter pylori. Hình 1. Sinh lý bệnh của bệnh trào ngược dạ dày – thực quản Khi có các triệu chứng kể trên thì người bệnh cần phải đi đến bác sĩ để được kiểm tra, chẩn đoán và phân biệt với các bệnh lý khác của hệ tiêu hoá. Ngoài ra, có 2 trường hợp bệnh cũng có các triệu chứng giống như bệnh trào ngược dạ dày – thực quản là trường hợp nhiễm nấm men trong đường tiêu hoá và trường hợp thiếu acid dạ dày. Thiếu acid dạ dày thì cơ vòng môn vị không thể mở ra để đưa các chất chứa trong dạ dày vào ruột non. Các chất trong dạ dày sẽ Trang 3
đầy lên tiếp xúc với thực quản. Dịch acid này cũng còn đủ tính acid để kích ứng thực quản gây ra các triệu chứng tương tự như là bệnh trào ngược dạ dày - thực quản. 4. Điều trị Có thể phối hợp nhiều phương thức điều trị khác nhau từ thay đổi lối sống, dùng thuốc cho đến giải phẫu hoặc phẫu thuật nội soi. Khi dùng thuốc thì cần phối hợp các thuốc với nhau một cách hợp lý theo phác đồ trị liệu của bác sĩ. Điều lưu ý là các dược phẩm này sử dụng cần phải có chỉ định của bác sĩ (ngoại trừ các antacid và thuốc không cần kê toa). Bảng 1 tóm tắt các thuốc hiện đang có mặt trên thị trường và các thuốc đang được nghiên cứu, thử nghiệm trên lâm sàng dùng trong điều trị bệnh trào ngược dạ dày – thực quản. Biện pháp phẫu thuật có thể xem xét đến nếu bệnh nhân đã được điều trị bằng thuốc quá dài mà tình trạng không cải thiện nhiều. 4.1. Thay đổi lối sống Đây là liệu pháp đầu tiên áp dụng cho bệnh nhân trào ngược. Thay đổi lối sống có thể làm cải thiện và giảm một số triệu chứng của bệnh này. Tuy nhiên nếu chỉ thay đổi lối sống thì không đủ để điều trị trào ngược dạ dày – thực quản. Trị liệu này gồm thay đổi chế độ ăn uống và liệu pháp tư thế. (i) Chế độ ăn uống: - Ăn vừa đủ no, chia làm nhiều bữa nhỏ trong ngày. - Không ăn thức ăn có nhiều mỡ, dầu. Thức ăn nhiều dầu mỡ sẽ làm chậm làm rỗng dạ dày. - Không nằm ngay sau khi ăn. - Không ăn trước khi ngủ 2-3 giờ. - Kiêng trà, cà phê, không ăn nhiều thức ăn chứa canci (tránh các antacid chứa canci), không dùng quá nhiều vitamin C vì các chất này kích thích dạ dày tiết acid. - Tránh các thức ăn quá cay (ớt, tiêu) - Tránh các thực phẩm có nhiều acid như cam, chanh, cà chua, giấm. - Tránh các loại rau cải như súp lơ, bông cải xanh, tỏi, cải bắp, cải bruxen - Không ăn chocolate, bạc hà (peppermint) - Không uống rượu, ngưng hút thuốc lá - Trước khi ngủ không dùng sữa và các sản phẩm từ sữa (nhiều canci và béo). - Giảm cân nếu bị béo phì (ii) Liệu pháp tư thế (positional therapy): Đây là biện pháp dễ thực hiện bằng cách dùng các miếng chêm nâng cao một đầu chân giường, đầu nệm lên khoảng 15-20 cm nhằm tạo một độ dốc nhất định. Độ cao tối thiểu là 15cm sẽ làm giảm tối thiểu sự trào ngược của dịch dạ dày và đây là yếu tố quyết định trong liệu pháp này. Các trường hợp kê đầu giường cao hơn (dốc hơn) mức đề nghị là 15-20 cm được khẳng định là Trang 4
mang lại hiệu quả tốt hơn. Cũng có thể kê gối ngủ dưới đầu và vai nhưng không mang lại nhiều hiệu quả như ngủ trên một giường có độ dốc. Một điều cần lưu ý là kê cao một đầu lên của nệm có lò xo bên trong thì có thể gây đau lưng vì các lò xo này sẽ hoạt động không tốt, do đó nệm bọt biển (không có lò xo bên trong) sẽ thích hợp cho bệnh nhân trào ngược hơn. Thực hiện trị liệu bằng dược phẩm kết hợp với việc không ăn trước khi ngủ 2-3 giờ và ngủ giường có độ dốc thích hợp như trên, kết quả cho thấy hơn 95% bệnh nhân trào ngược hoàn toàn giảm bệnh. Một nghiên cứu công bố năm 2006 cho thấy trong liệu pháp thay đổi lối sống thì giảm cân và kê cao đầu giường ngủ là 2 biện pháp có hiệu quả nhất trong điều trị trào ngược.6 Ngoài ra bệnh nhân trào ngược cũng cần phải giảm stress và không mặc quần áo quá chật. 4.2. Thuốc làm giảm acid dạ dày (i) Thuốc trung hòa trực tiếp acid dạ dày Bao gồm các thuốc có chứa các họat chất như natri hydrocarbonat, nhôm hydroxyd, nhôm phosphat, magie phosphat, magie hydroxyd, canxi carbonat… Các thuốc này có tác dụng làm giảm tạm thời các triệu chứng khó chịu ở bệnh nhân trào ngược, tuy nhiên nhóm thuốc này cũng có những tác dụng phụ. Bên cạnh đó, bệnh nhân trào ngược không nên sử dụng các antacid có chứa canci. Nhóm thuốc này thường làm ảnh hưởng tác dụng của các thuốc khác trong quá trình trị liệu nên cần phải uống cách xa các thuốc khác từ 2-3 giờ. Thuốc dạng gel, viên nén, hay viên sủi bọt. Các biệt dược như Alka-Seltzer®, Maalox®, Phosphalugel®, Mylanta®… Ngoài ra, alginat (Gaviscon®, GlaxoSmithKline) một antacid cũng được sử dụng để làm giảm triệu chứng bệnh nhân trào ngược. Do bản chất là polysacarid, alginat không được cơ thể hấp thu. Dưới tác dụng của acid dạ dày, alginat kết tủa thành gel nhầy trung tính bao phủ bề mặt niêm mạc dạ dày và đồng thời làm tăng pH của dịch dạ dày. Do nhẹ nên gel này nằm ở phía trên mặt của các chất chứa trong dạ dày. Lớp gel này làm giảm số lần trào ngược do độ nhớt cao, đồng thời khi trào ngược thì lớp gel này cũng ít kích ứng và bào mòn niêm mạc thực quản hơn. (ii) Thuốc tác động lên sự tiết acid dạ dày Có 2 nhóm thuốc có tác động này. Một là nhóm đối kháng thụ thể histamin H2. Nhóm thuốc ức chế sự tiết acid bằng cách tương tranh một cách chọn lọc tại các thụ thể histamin H2 ở màng tế bào viền. Nhóm này bao gồm các thuốc như cimetidin (Tagamet®, GlaxoSmithKline), ranididin (Zantac®, GlaxoSmithKline), famotidin (Pepcid®, Merck), nizatidin (Axid®, Eli Lilly). Nhóm này là nhóm thuốc đầu tay cho các bệnh nhân trào ngược dạng nhẹ. Tuy nhiên nhóm này không thể dùng dài hạn vì tác dụng kháng tiết acid sẽ giảm do sự giảm đáp ứng (tachyphalaxis) của cơ thể. Trang 5
Hai là nhóm thuốc ức chế bơm proton. Cơ chế của nhóm này là ức chế chọn lọc trên H+/K+- ATPase. Bơm này nằm ở tế bào viền giúp cho sự vận chuyển ion H+ được tiết ra từ bên trong tế bào đi ra dạ dày để kết hợp với ion Cl- tạo thành acid HCl. Nhóm này gồm các thuốc như omeprazol (Losec®, Prilosec®, AstraZeneca), lanzoprazol (Prevacid®, Takepron®, Takeda; Zoton®, Inhibitol®), pantoprazol (Protinix®, Wyeth; Pantoloc®, Solvay Pharma; Somac®, Pfizer), rabeprazol (Aciphex®, Pariet®, Janssen-Cilag; Rabecid®). Cần lưu ý là esomeprazol (Nexium®, AstraZeneca) là dạng đồng phân S của omeprazol cho hiệu quả điều trị trên lâm sang tốt hơn dạng hỗn hợp racemic omeprazol. Nhóm thuốc ức chế bơm proton này cho tỷ lệ hồi phục cao hơn là nhóm kháng thụ thể histamin H2. Thuốc đạt hiệu quả cao nhất khi dùng trước bữa ăn 30 phút. Bệnh trào ngược cần có liều và thời gian sử dụng các thuốc này cao hơn liều chuẩn điều trị loét dạ dày, tá tràng. 4.3. Thuốc kích thích chức năng vận động thực quản - dạ dày Nhóm thuốc này có tác động kích thích nhu động thực quản, tăng trương lực cơ vòng dưới thực quản, tăng vận động thực quản – dạ dày – tá tràng và thúc đẩy quá trình làm rỗng dạ dày. Cho tới hiện nay, các thuốc tăng cường vận động điều trị trào ngược chủ yếu là kiểm soát sự giãn ngắn hạn và bất thường của cơ vòng dưới thực quản. Sự giãn ngắn hạn này liên quan đến sự trương phồng của dạ dày sau mỗi bữa ăn. Phần lớn các bệnh nhân thường có quá trình trào ngược khi có sự giãn ngắn hạn này. Các chất có tác dụng làm giảm số lần giãn nhất thời và/hoặc cải thiện trạng thái của cơ vòng dưới thực quản đã được nghiên cứu liên tục trong khoảng 10 năm gần đây. Bệnh nhân trào ngược với nhu động hệ tiêu hoá bình thường có hay không kèm theo sự bào mòn nhẹ thì có thể điều trị bằng các thuốc tăng cường vận động này. Baclofen (Lioresal®, Novartis), một chất chủ vận trên thụ thể GABA-ßeta, có tác động tốt trên sự giãn ngắn hạn bất thường này. Tuy nhiên thuốc này có tác dụng phụ trên thần kinh trung ương. Cisapride (Prepulsid®, Propulsid®, Janssen-Cilag), một chất chủ vận trên 5-hydroxytryptamine-4 (5-HT4) có khả năng tăng trương lực cơ vòng dưới thực quản và tăng khả năng làm rỗng dạ dày. Cisapride được chấp nhận đưa vào sử dụng năm 1993 trong điều trị bệnh trào ngược đặc biệt hiệu quả ở những trường hợp trào ngược về đêm. Doanh số của Prepulsid® đạt tới doanh số hơn 1 tỷ USD trước khi bị rút ra khỏi thị trường năm 1999 vì tác dụng phụ của nó có liên quan tới loạn nhịp tim (kéo dài QT trên điện tâm đồ) và có khả năng gây xoắn đỉnh khi phối hợp với một số thuốc kháng sinh họ macrolid, kháng nấm họ conazol như fluconazol, ketoconazol, itraconazol, miconazol. Các thuốc kích thích sự vận động của dạ dày ruột như metoclopramid (Primperan®, Sanofi- Aventis), domperidon (Motilium®, Janssen-Cilag) có tác dụng cải thiện các triệu chứng của trào ngược. Cơ chế kích thích sự vận động dạ dày ruột cũng như chống nôn và buồn nôn của 2 Trang 6
thuốc này là do tác dụng kháng thụ thể dopamin D2. Điều khác biệt của 2 thuốc này là metoclopramid qua được hàng rào máu não, tác động lên thụ thể dopamin D2 của trung tâm gây nôn nằm ở vùng CTZ của thần kinh trung ương do đó tác động kháng nôn của metoclopramid mạnh hơn là domperidon. Metoclopramid còn có cơ chế chủ vận trên 5-HT4 tương tự cisapride. Ngoài ra ở liều cao, metoclopramid có tác động kháng thụ thể 5-HT3 gây tác động chống buồn nôn và nôn. Tuy nhiên, 2 thuốc này cũng đi kèm với một số tác dụng phụ cần phải lưu ý. Do không qua hàng rào máu não nên domperidon tương đối an toàn, dùng được cho bệnh nhân Parkinson và ít tác dụng phụ hơn metoclopramid. Các thuốc này cũng được sử dụng trước bữa ăn từ 30 phút đến 1 giờ cho bệnh nhân bệnh trào ngược dạ dày – thực quản cũng như khi điều trị các triệu chứng dyspepsia. 5. Các thuốc đang được nghiên cứu Bên cạnh những thành công trong điều trị bệnh trào ngược của các thuốc kháng tiết acid do đối kháng thụ thể histamine H2 và ức chế bơm proton, hiện nay vẫn còn những vấn đề điều trị y khoa chưa đạt được đối với bệnh này. Ví dụ như là tỷ lệ đáp ứng của thuốc ức chế bơm proton ở liều điều trị trào ngược của bệnh nhân không có bào mòn thực quản là thấp hơn 30% ở bệnh nhân có bào mòn thực quản, và trên hết là khoảng 16% vẫn còn các triệu chứng trong khi điều trị với thuốc ức chế bơm proton.7,8 Các bệnh nhân thường có các triệu chứng trào ngược là do thuốc ức chế bơm proton không thể làm giảm sự tiết của các enzym tiêu hóa, muối mật mà các enzym và muối mật này cũng có khả năng gây các triệu chứng trào ngược. Đồng thời, thuốc ức chế bơm proton cũng không làm tăng cơ chế bảo vệ trong trào ngược hay cải thiện tình trạng làm rỗng dạ dày. Một điều cần phải quan tâm nữa là dùng thuốc ức chế bơm proton có thể gây các tổn thương ở thực quản vì thuốc này làm tăng pH của dịch trào ngược mà các muối mật sẽ có tính ăn mòn trong môi trường pH = 3-6.9 Sinh lý bệnh của bệnh trào ngược phức tạp và thực tế là các thuốc có trên thị trường hiện nay chỉ có tác dụng trên khoảng 80% bệnh nhân do đó vẫn còn có các hướng trị liệu khác.4 Ngoài các thuốc ức chế bơm proton mới đang được nghiên cứu thì các thuốc với các cơ chế tác động dược lý khác vẫn có tiềm năng phát triển. Cho đến hiện nay chưa có thuốc nào an toàn, hiệu quả và có thể sử dụng lâu dài để điều trị các bất thường cơ năng của cơ vòng dưới thực quản gây ra bệnh trào ngược. Tình trạng yếu kém của cơ vòng dưới thực quản và sự bất thường về chức năng vận động của thực quản, dạ dày là nguyên nhân tìm thấy ở 80% bệnh nhân trào ngược. Thế hệ kế tiếp theo của cisapride, chất chủ vận trên thụ thể 5-hydroxytryptamine, đang được nghiên cứu và phát triển có tác dụng trên chức năng cơ năng này như tegaserod (Zelnorm/Zelmac, Novartis), DDP733/pumosetrag (Dynogen) and ATI-7505 (ARYx). Thế hệ mới này hy vọng sẽ không tác dụng phụ trên hệ tim mạch như cisapride. Một số chất có tác dụng cải thiện sự giãn nhất thời của cơ vòng dưới thực quản như các chất chủ vận trên thụ thể cannabinoid 1 (thử nghiệm trên chó), ức chế men nitơ oxyd synthase (NOS) cũng mở ra hướng mới cho sàng lọc các thuốc mới điều trị trào ngược.7 Trang 7
Bảng 1. Các thuốc sử dụng trong điều trị bệnh trào ngược dạ dày thực quản và các thuốc đang được nghiên cứu Thuốc / Nhóm thuốc Tóm tắt Nhóm thuốc trên thị trường Nhóm ức chế bơm proton (PPI) Gồm 4 hoạt chất omeprazol (hoặc esomeprazol), lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol Omeprazol là thuốc bán không cần kê toa ở một số quốc gia Không tác dụng trên chức năng dưới thực quản, làm rỗng dạ dày và sự tiết gastrin Nhóm đối kháng thụ thể Có 4 hoạt chất cimetidin, ranididin, famotidin, nizatidin. histamin H2 (H2RA) Không thể dùng lâu ngày vì sự giảm đáp ứng Cisapride (Prepulsid®, Janssen- Chủ vận một phần trên 5-HT4, rút khỏi thị trường năm 1999 bởi vì độc Cilag) tính trên tim. Sử dụng có kiểm soát và giới hạn ở một số nước và chương trình nghiên cứu Metoclopramid (Primperan®, Đối kháng thụ thể dopamin D2 trung ương. Sanofi-Aventis; Regalan®, Chấp nhận cho sử dụng điều trị trào ngược ở Mỹ Schwarz Pharma; Elitan®, Hiệu quả tương đương nhóm kháng thụ thể histamin H2 Medochemie) Tác dụng phụ đáng kể trên hệ thần kinh trung ương Baclofen (Lioresal®, Novartis) Chủ vận trên thụ thể GABA-ßeta Tác dụng phụ trên thần kinh trung ương Domperidon Đối kháng thụ thể dopamin D2 ngoại biên (Motilium®, Janssen-Cilag) Hiệu quả tương đương nhóm kháng thụ thể histamin H2 Hiệu quả trong các triệu chứng dyspepsia Không có mặt trên thị trường Hoa kỳ Kháng acid - Antacid Bản chất là một chất kiềm, trung hòa acid dịch vị Giảm tạm thời các triệu chứng khó chịu Nghiên cứu lâm sàng pha III Dexloxiglumide (Rotta) Kháng thụ thể cholecystokinin 1 Tăng trương lực cơ vòng dưới thực quản và tăng tốc độ làm rỗng dạ dày Nghiên cứu lâm sàng pha I/II Soraprazan (Altana) Ức chế bơm acid Tegaserod (Zelnorm/Zelmac, Chủ vận một phần trên 5-HT4 Novartis) Hiện đang định hướng vào chỉ định hội chứng ruột kích thích khuynh hướng táo bón (Irritable bowel syndrome: constipation predominant – IBS-c) và táo bón mạn tự phát DDP733/pumosetrag Chủ vận một phần trên 5-HT3, tác động tại chỗ và ít hấp thu (Dynogen) Nghiên cứu phát triển cho hội chứng ruột kích thích khuynh hướng táo bón (IBS-c) ATI-7505 (ARYx) Chủ vận trên 5-HT4 và là dẫn chất của cisapride XP19986 (Xenoport) Tiền chất của R-baclofen Nafadotride Đối kháng thụ thể dopamin D3 Tăng cường sự vận động dạ dày-ruột, nhanh chóng làm rỗng dạ dày Các cholecystokinin nội và ngoại sinh có khả năng làm giảm áp lực cơ vòng dưới thực quản, làm gia tăng tần số các cơn giãn ngắn hạn của cơ vòng thực quản dưới và làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày. Nghiên cứu cho thấy loxiglumide, một thuốc kháng thụ thể cholecystokinin 1 (CCK1) cũng có khả năng làm giảm các cơn giãn ngắn hạn của cơ vòng dưới thực quản sau bữa ăn. Tuy nhiên, loxiglumide không được sử dụng trong điều trị trào ngược mà chỉ định của nó là viêm tụy cấp và mạn. Dexloxiglumide, đồng phân dạng D của loxiglumide, đang được nghiên cứu lâm sàng giai đoạn III trên tác dụng tăng trương lực cơ vòng dưới thực quản và tăng tốc độ làm rỗng dạ dày.10 Trang 8
Khám phá mới về thụ thể dopamin D3 và D4 cũng như sự hiện diện của các thụ thể này tập trung trên đường tiêu hoá đã mở ra một hướng mới trên nghiên cứu về các thuốc kích thích vận động dạ dày - ruột. Nafadotride là một chất kháng thụ thể dopamin D3 có tác dụng tăng cường sự vận động dạ dày-ruột, nhanh chóng làm rỗng dạ dày hiện đang trong quá trình nghiên cứu lâm sàng giai đoạn một.11 Motilin là một hormon tiết bởi ruột non có tác động tăng cường sự vận động của dạ dày-ruột và kích thích sự sản sinh pepsin. Dưới tác động của acid dạ dày, cấu trúc hoá học của erythromycin sẽ tái sắp xếp và tạo thành một chất chủ vận trên thụ thể motilin và kích thích sự vận động của dạ dày ruột. Do đó, erythromycin đôi lúc cũng được kê đơn cho bệnh nhân trào ngược. Các dẫn chất của erythromycin như alemcinal (ABT-229, Abbott), mitemcinal (GM-611, Chugai) cho thấy có tác dụng có lợi cho các bệnh nhân trào ngược. Tính chất của erythromycin, nhất là tác dụng kháng sinh đã hạn chế sự phát triển nhóm thuốc này vì không thích hợp cho việc nghiên cứu và thiết kế ra một thuốc có thể dùng lâu dài trên bệnh nhân trào ngược. Ngoài ra, thụ thể motilin có chung 52% DNA với thụ thể kích thích sản sinh hormon tăng trưởng (growth hormone secretagogue receptors) và chất chủ vận trên thụ thể này (là ghrelin) cũng có thể mang lại tác dụng tương tự như chất chủ vận trên thụ thể motilin. 6. Tổng kết Bệnh trào ngược dạ dày - thực quản là một trong những bệnh phổ biến trong dân số. Nếu không điều trị kịp thời và đúng cách, bệnh này có thể gây các biến chứng như viêm, loét thực quản, thậm chí là ung thư thực quản. Cần đi kiểm tra kịp thời khi có các triệu chứng trào ngược. Về các điều trị thì có thể phối hợp nhiều phương thức như thay đổi chế độ ăn, ngủ giường có độ dốc thích hợp, dùng thuốc, phẫu thuật. Khi dùng thuốc thì cần phối hợp các thuốc với nhau một cách hợp lý theo phác đồ trị liệu của bác sĩ. Hiện nay các thuốc có tác động lên sự tiết acid dịch vị như thuốc ức chế bơm proton, thuốc đối kháng thụ thể histamine H2 cũng như các thuốc tăng cường khả năng vận động của hệ tiêu hóa có thể sử dụng trong điều trị trào ngược. Tuy nhiên, chưa có liệu pháp nào hiệu quả, an toàn và dài hạn nhằm cải thiện tình trạng bất thường về vận động cơ học dạ dày - thực quản liên quan đến trào ngược. Đây là hướng nghiên cứu tập trung hiện nay của các công ty dược phẩm trên thế giới và hy vọng sẽ có nhiều thuốc mới có triển vọng trong điều trị. Tài liệu tham khảo 1. Therapeutic Categories Outlook (SG Cowen, 2005); 2. Y học TPHCM 9 (phụ bản 1), 35 (2005) ; 3. Postgrad. Med. 110, 42 (2001); 4. Nat. Rev. Drug. Dis. 5, 277 (2006); 5. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 17, 113 (2005); 6. Arch. Intern. Med. 166, 965 (2006); 7. Drugs 64, 347 (2004); 8. Rev. Gastroenterol. Dis. 3, 59 (2003); 9. Thorac. Surg. Clin. 15, 335 (2005). 10. IDrugs. 5, 469 (2002); 10. WO 2006/052626 (2006). Trang 9