zunia.vn

Tuyển sinh 2024 dành cho Gen-Z

zunia.vn

» Y Tế - Sức Khoẻ

» Y khoa - Dược

Cơ chế phân tử của quá trình lây nhiễm HPV (Human Papilloma Virus) và Ung thư cổ tử cung

Chia sẻ: ViDili2711 ViDili2711 | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:5

Báo xấu

43
lượt xem 3
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

HPV (human papillomaviruses) nhiễm vào tế bào biểu mô và gây ra một loạt các tổn thương mô từ dạng mụn cóc cho đến tân sinh và ung thư ở cổ tử cung. Cho đến nay đã xác định được hơn 100 típ HPV, với một phân nhóm được phân loại là nguy cơ cao. ADN của HPV nguy cơ cao được tìm thấy ở hầu hết các trường hợp ung thư cổ tử cung (>99,7%), với HPV16 là típ phổ biến nhất ở cả hai dạng là bệnh tổn thương ở mức độ thấp và tân sinh ở cổ tử cung, và gây nên khoảng 50% các trường hợp ung thư cổ tử cung.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Cơ chế phân tử của quá trình lây nhiễm HPV (Human Papilloma Virus) và Ung thư cổ tử cung

THÔNG TIN CẬP NHẬT Cơ chế phân tử của quá trình lây nhiễm HPV (Human Papilloma Virus) và Ung thư cổ tử cung Phần 1: Một số sự kiện phân tử quan trọng trong quá trình diễn tiến ung thư. John DOORBAR* Hiệu đính bởi: Lê Quang Thanh** Tóm tắt HPV (human papillomaviruses) nhiễm vào tế bào biểu mô và gây ra một loạt các tổn thương mô từ dạng mụn cóc cho đến tân sinh và ung thư ở cổ tử cung. Cho đến nay đã xác định được hơn 100 típ HPV, với một phân nhóm được phân loại là nguy cơ cao. ADN của HPV nguy cơ cao được tìm thấy ở hầu hết các trường hợp ung thư cổ tử cung (>99,7%), với HPV16 là típ phổ biến nhất ở cả hai dạng là bệnh tổn thương ở mức độ thấp và tân sinh ở cổ tử cung, và gây nên khoảng 50% các trường hợp ung thư cổ tử cung. Khi HPV nhiễm vào tế bào biểu mô thì bộ gen của virus hiện diện ở dạng độc lập với tế bào chủ trong lớp tế bào đáy. Lúc này khi các tế bào bị nhiễm di chuyển lên bề mặt biểu mô, quá trình biểu hiện các gen của virus được kiểm soát chặt chẽ. Mô hình biểu hiện gen của virus ở các tổn thương cổ tử cung mức độ thấp (low-grade) tương tự với mô hình được quan sát thấy ở dạng mụn cóc do các típ HPV khác gây ra. Các dạng tân sinh mức độ cao cho thấy mức độ lây nhiễm yếu hơn thể hiện ở việc quá trình biểu hiện gen của virus bị cản điều hòa, và chu trình sinh sản bình thường của virus không thể được hoàn tất. Hầu hết các trường hợp ung thư cổ tử cung được phát sinh trong vùng chuyển tiếp ở điểm tiếp nối biểu mô lát tầng/trụ ở cổ tử cung, và đây cũng là vị trí được cho là nơi mà sự lây nhiễm sản sinh có thể được hỗ trợ không hiệu quả. Protein E6 và E7 của các chủng nguy cơ cao có thể làm tế bào tăng sinh thông qua tương tác với những protein của vùng PDZ và Rb (Retinoblastoma), góp phần hình thành tân sinh. Trong khi đó quá trình phân hủy protein p53 thông qua hoạt động của protein E6 ngăn chặn quá trình sửa chữa đột biến trên bộ gen tế bào. Ung thư thường được phát sinh trên các cá thể không thể phục hồi sau lây nhiễm và có các gen tiền ung thư được biểu hiện kéo dài hàng năm hay thập kỷ. Ở hầu hết các cá thể, đáp ứng miễn dịch dẫn tới việc virus bị đào thải, hoặc đẩy virus vào dạng tiềm tàng hoặc dạng không thể hiện triệu chứng trong các tế bào ở lớp đáy. Virus HPV (Human Papilloma Virus) ** ThS.BS., Bệnh viện Từ Dũ, DĐ: 0913726745, Email: và bệnh quangthanhbvtd@yahoo.com Virus HPV gây ra một phổ rộng các tổn nguy cơ cao thường gặp nhất trong dân số thương biểu mô. Có hơn 100 típ HPV đã chung, và gây nên khoảng 50% các trường được xác định dựa trên phân tích giải trình hợp ung thư cổ tử cung. Những típ HPV tự AND,1 mỗi loại được tìm thấy gây nhiễm trên niêm mạc còn lại được xếp vào nhiễm tại các vị trí biểu mô đặc trưng.2 nhóm nguy cơ trung bình hoặc thấp tùy Những típ HPV có liên quan tới ung thư thuộc vào suất độ được tìm thấy trong ung cổ tử cung được phân loại là các típ HPV thư. Các típ HPV nguy cơ thấp, ví dụ như nguy cơ cao. Trong đó, HPV16 típ HPV HPV11, rất hiếm khi được tìm thấy ở các trường hợp ung thư nhưng vẫn khá quan trọng trong y khoa do chúng gây mào gà * Khoa Vi sinh học, Viện nghiên cứu y học quốc gia, sinh dục. Ridgeway, Mill Hill, London NW7 1AA, Anh Quốc. 33
THỜI SỰ Y HỌC, Chuyên đề SỨC KHỎE SINH SẢN, Tập 16, Số 2, Tháng 8 – 2016 Dự đoán khoảng 20% các trường hợp thư cổ tử cung. Mặc dù sự kiện này xảy ra CIN1 sẽ diễn tiến thành CIN2 và khoảng ngẫu nhiên trên bộ gen, một vài nghiên 30% của những tổn thương loại này sẽ cứu đã chỉ ra rằng có những vị trí được ưu diễn tiến sang dạng tân sinh nguy hiểm tiên lựa chọn cho việc tích hợp tại các hơn nếu không được chữa trị. Khoảng điểm thường dễ gãy và gợi ý rằng những 40% các tổn thương CIN3 có thể diễn tiến thay đổi về biểu hiện gen tại hay gần thành ung thư,3 với các dạng tân sinh ở cổ những vị trí tích hợp có thể góp phần trong tử cung thường xuất hiện trong vùng quá trình phát triển ung thư.6 Tuy nhiên rõ chuyển tiếp của cổ tử cung, nơi có các tế ràng là việc tích hợp (thường dẫn tới hệ bào của biểu mô trụ ở vùng kênh cổ tử quả mất E2) có thể dẫn tới rối loạn điều cung gặp các tế bào biểu mô lát tầng ở hòa biểu hiện của E6/E7, và điều này là rất vùng ngoài cổ tử cung. Sự mở rộng phạm quan trọng cho việc tăng cường phát triển vi của các tế bào biểu mô trụ và lát tầng ở của các tế bào ung thư cổ tử cung. Sự cần khu vực này thay đổi rõ rệt trong suốt đời thiết của các gen này trong việc duy trì sống của người phụ nữ, và đây là vị trí kiểu hình ung thư được thể hiện rõ qua khởi phát ung thư ở hầu hết các trường những nghiên cứu nhằm mục đích ức chế hợp. Có đề xuất rằng vùng chuyển tiếp tế hoạt động của các gen sinh ung trong tế bào này có thể là vị trí tối ưu để hoàn tất bào ung thư cổ tử cung. Sự hiện diện khắp chu trình sinh sản của virus HPV nguy cơ nơi của vùng E6/E7 của bộ gen virus theo cao như HPV16. sau quá trình tích hợp vào nhiễm sắc thể tế bào chủ thường xảy ra cùng với việc mất Một số sự kiện phân tử quan trọng hay phá hủy trình tự mã hóa hầu hết E1, trong quá trình diễn tiến ung thư E2 và E4 của virus. Protein E2 của virus Việc phát hiện các tổn thương cổ tử cung có tác động ngăn cản tăng sinh tế bào như condyloma phẳng, LSIL, HSIL hay thông qua việc điều hòa URR (vùng điều ung thư cổ tử cung xâm lấn phản ánh các hoà thượng nguồn) của virus và cũng có thay đổi về mặt phân tử trong quá trình thể gây ra ngừng chu trình tế bào tại pha biệt hóa tế bào biểu mô bình thường xảy ra G2.7,8 Mặc dù ADN HPV tích hợp được sau lây nhiễm virus. tìm thấy ở hầu hết các trường hợp ung thư Quá trình sinh sản của virus tại bề mặt cổ tử cung, các yếu tố khác cũng có thể tác biểu mô phụ thuộc vào trình tự và thời động tới sự phát triển các sang thương tiền điểm biểu hiện những sản phẩm của các ung thư được quan sát thấy ở tân sinh gen virus (Hình 1, 2),4,5 với thời điểm cho trong biểu mô lát tầng. những sự kiện này trở nên rối loạn dần Mặc dù nhiều típ HPV có thể lây nhiễm trong suốt quá trình hình thành tân sinh. Ở trong cổ tử cung, chỉ có những típ nguy cơ trường hợp HSIL, quá trình khuếch đại bộ cao có mối liên hệ mật thiết với ung thư cổ gen của virus xảy ra ở gần bề mặt biểu mô tử cung do những hoạt động đặc trưng của hơn các trường hợp condyloma và LSIL, các gen tiền ung thư của nhóm này. Chỉ và sự biểu hiện của các protein lớp vỏ của các protein E7 của nhóm nguy cơ cao mới virus bị trì hoãn.5 Cơ sở phân tử cho kích hoạt những bất thường của trung thể những thay đổi này hiện vẫn chưa được trong nuôi cấy tế bào và trong động vật hiểu rõ, nhưng có thể trong vài trường hợp chuyển gen,9,10 và protein E7 của nhóm cho thấy sự thay đổi mức độ biểu hiện của nguy cơ cao được cho là hoạt động như E6 và E7 xảy ra sau sự tích hợp của bộ gen một chất tạo đột biến phân bào, đây là hoạt virus vào nhiễm sắc thể của tế bào chủ. Sự động làm tăng khả năng xuất hiện lỗi qua tích hợp bộ gen HPV vào nhiễm sắc thể mỗi chu kỳ phân chia tế bào.11 Cũng như của tế bào chủ là sự kiện quan trọng trong E7, protein E6 cũng có những khác biệt diễn tiến của hầu hết các trường hợp ung chức năng giữa các típ HPV nguy cơ cao 34
THÔNG TIN CẬP NHẬT Hình 1 A. Cấu trúc bộ gen và chu trình sống của virus HPV Bộ gen của virus HPV16 (7904 bp) được thể hiện bằng vòng tròn màu đen với các promoter sớm (p97) và muộn (p670) ở dạng mũi tên. Sáu khung đọc mở (ORF) sớm E1, E2, E4, E5 (màu xanh lá) và E6, E7 (màu đỏ) được biểu hiện từ p97 hay p670 tại các giai đoạn khác nhau trong suốt quá trình biệt hóa tế bào biểu mô. Các ORF muộn L1 và L2 (màu vàng) cũng được biểu hiện nhờ p670, sau đó là một loạt các biến đổi trên mRNA và tiếp theo là quá trình polyadenyl hóa ở các vị trị sử dụng từ vị trí được polyadenyl hóa sớm (PAE) tới muộn (PAL). Tất cả các gen của virus được mã hóa trên một mạch của bộ gen ADN mạch đôi. Vùng kiểm soát dàu (LCR từ vị trí 7156 tới 7184) được mở rộng cho phép nhận diện vị trí gắn E2 và yếu tố TATA của promoter p97. Vị trí gắn E1 và SP1 cũng được thể hiện. Hình 1 B. Quá trình xâm nhiễm của HPV vào tế bào Các sự kiện quan trọng xảy ra theo sau quá trình xâm nhiễm được thể hiện ở hình vẽ bên tay trái. Lớp biểu bì được thể hiện có màu cùng với lớp chân bì (da) nằm phía dưới có màu xám. Các lớp tế bào khác nhau hiện diện ở biểu mô được diễn giải bên tay trái. Các tế bào biểu bì biểu hiện các chỉ thị chu trình tế bào cũng được thể hiện có nhân màu đỏ. Sự hiện diện của những tế bào này phía trên lớp đáy là hệ quả của quá trình lây nhiễm virus, cụ thể là quá trình biểu hiện của các gen tiền ung thư E6, E7 của virus. Sự biểu hiện của các protein virus cần thiết cho việc sao chép bộ gen virus xảy ra khi tế bào biểu hiện E6 và E7 dưới sự hoạt hóa của p670 ở các lớp biểu mô bên trên (các tế bào có màu xanh lá có nhân đỏ). Gen L1 và L2 (màu vàng) được biểu hiện ở một khu vực các tế bào có chứa ADN virus được khuếch đại trong các lớp biểu mô phía trên. Các tế bào chứa thể xâm nhiễm virus thường bong ra khỏi bề mặt biểu mô (là các tế bào màu xanh lá có nhân màu vàng). Ở mô da, quá trình này tiếp sau sự phân hủy nhân và hình thành các vảy xếp tầng. Thời điểm và sự lan rộng biểu hiện của các protein virus được tóm tắt bằng các mũi tên nằm bên phải hình. Hệ quả của việc biểu hiện các sản phẩm gen virus theo trật tự này được thể hiện trên hình ở phần ngoài cùng bên tay phải. Quá trình biểu hiện E6 và E7 khi E1, E2, E4 và E5 hiện diện ở mức thấp cho phép duy trì bộ gen virus (duy trì bộ gen/tăng sinh tế bào). Sự gia tăng mức độ của các protein sao chép tạo điều kiện cho quá trình khuếch đại bộ gen virus diễn ra dễ dàng. Protein L2 xuất hiện khởi sự việc đóng gói bộ gen virus, cùng với sự biểu hiện của L1 cho phép hình thành các thể virus xâm nhiễm. Protein E4 tích tụ gần với bề mặt biểu mô có thể làm tăng cường hiệu quả giải phóng virus. 35
THỜI SỰ Y HỌC, Chuyên đề SỨC KHỎE SINH SẢN, Tập 16, Số 2, Tháng 8 – 2016 Hình 2: Những thay đổi trong các kiểu biểu hiện dẫn tới diễn tiến ung thư cổ tử cung Trong suốt quá trình diễn tiến thành ung thư, quá trình biểu hiện gen của virus bị thay đổi. Ở các trường hợp CIN1 (LSIL), thứ tự các sự kiện xảy ra tương tự với các sự kiện quan sát thấy ở các vùng tổn thương có khả năng lây nhiễm (mô hình hóa ở hình ngoài cùng bên trái). Tuy nhiên ở CIN2 và CIN3 các quá trình xảy ra các sự kiện muộn bị cản trở, và mặc dù thứ tự các sự kiện không bị thay đổi nhưng quá trình tạo ra các thể virus xâm nhiễm bị hạn chế nhỏ dần vào các khu vực ở gần bề mặt biểu mô. Quá trình tích hợp các trình tự HPV vào bộ gen vật chủ có thể hỗ trợ cho những thay đồi này và có thể dẫn tới tiếp tục cản trở điều hòa biểu hiện của protein E7 (và các protein cần cho quá trình sao chép E1 và E2 bị mất đi). Ở các trường hợp ung thư cổ tử cung (hình ngoài cùng bên phải), các giai đoạn sinh sản trong vòng đời của virus không được hỗ trợ và bộ gen độc lập của virus trong tế bào có thể mất đi. và nguy cơ thấp. Một trong những khác thời gian sau khi bị xâm nhiễm ban đầu. biệt có liên quan tới diễn tiến ung thư là Độ tuổi trung bình của phụ nữ có ung thư khả năng protein E6 của các típ nguy cơ cổ tử cung xâm lấn vào khoảng 50 tuổi, cao có thể tạo phức hợp ba thành phần với trong khi đó độ tuổi trung bình của phụ nữ p53 và ubiquitin ligase E6AP (protein gắn có HSIL khoảng 28 cho thấy hầu hết các E6) của tế bào dẫn tới việc phân hủy p53 ca có giai đoạn tiền ung thư kéo dài nhằm qua trung gian proteasome.12 Protein E6 tích luỹ những biến đổi di truyền thứ cấp. của các típ nguy cơ thấp gắn vào p53 với Mặc dù các biến đổi di truyền thứ cấp có ái lực thấp hơn so với ở các típ nguy cơ thể xảy ra ngẫu nhiên, sự hiện diện của các cao và ít có khả năng gắn với E6AP cũng chất chuyển hóa thuốc lá trong chất tiết cổ như kích hoạt phân hủy p53.12,13 Việc mất tử cung được cho là yếu tố nguy cơ cho sự đi đáp ứng sửa sai ADN qua trung gian phát triển thành ung thư cổ tử cung 18, điều p53 trong tế bào có biểu hiện E6 của HPV này được ghi nhận có một tỉ lệ nhất định nguy cơ cao dẫn tới việc tích tụ các thay chất gây ung thư của thuốc lá được tìm đổi thứ cấp bên trong nhiễm sắc thể của tế thấy với nồng độ cao trong dịch tiết cổ tử bào chủ, sau đó có thể dẫn tới ung thư. cung ở nhóm phụ nữ hút thuốc 15. Sinh nở nhiều và việc dủng thuốc ngừa thai dạng Mặc dù sự biểu hiện khác thường của các uống trong thời gian dài cũng có liên quan gen tiền ung thư của các típ nguy cơ cao tới việc gia tăng nguy cơ.16,17 có thể gây ảnh hưởng tới việc phát triển ung thư cổ tử cung, sự biểu hiện riêng rẽ Kết luận của các protein này được cho là không đủ Protein E6/E7 vẫn được biểu hiện trong tác dụng và các protein của virus không suốt chu trình sống của virus sau khi cổ tử thể hoàn toàn thay đổi các tế bào sừng hoá cung bị lây nhiễm, nhưng nồng độ các của người được nuôi cấy.14 protein này được kiểm soát chặt chẽ bởi Có một giả thuyết thường được chấp nhận các cơ chế điều hoà biểu hiện gen của rằng quá trình phát sinh ung thư qua trung virus. gian papillomavirus đòi hỏi phải có sự tích Protein E2 đóng vai trò quan trọng trong luỹ thêm các thay đổi di truyền xảy ra qua điều hoà biểu hiện của protein E6/E7. Quá 36
THÔNG TIN CẬP NHẬT trình tích hợp thường dẫn tới hệ quả mất turnover of the p53 tumour suppressor protein. EMBO J. 16, 318–331 E2, có thể dẫn tới cản trở điều hòa biểu 9. 9 Duensing, S., Duensing, A., Flores, E. R., Do, hiện của E6/E7. A., Lambert, P. F. and Munger, K. (2001) Việc mất điều hoà biểu hiện protein Centrosome abnormalities and genomic instability by episomal expression of human E6/E7 là yếu tố thuận lợi dẫn đến ung thư papillomavirus type 16 in raft cultures of human cổ tử cung. keratinocytes. J. Virol. 75, 10. Schaeffer, A. J., Nguyen, M., Liem, A. et al. Tài liệu tham khảo (2004) E6 and E7 oncoproteins induce distinct 1. Bernard, H. U. (2005) The clinical importance of patterns of chromosomal aneuploidy in skin the nomenclature, evolution and taxonomy of tumors from transgenic mice. Cancer Res. 64, human papillomaviruses. J. Clin. Virol. 32 538–546 (Suppl. 1), S1–S6 11. Duensing, S. and Munger, K. (2004) 2. Villiers de, E. M. (2001) Taxonomic Mechanisms of genomic instability in human classification of papillomaviruses. cancer: insights from studies with human Papillomavirus Rep. 12, 57–63 papillomavirus oncoproteins. Int. J. Cancer 109, 3. Peto, J., Gilham, C., Fletcher, O. and Matthews, 157–162 F. E. (2004) The cervical cancer epidemic that 12. Huibregtse, J. M., Scheffner, M. and Howley, P. screening has prevented in the UK. Lancet 364, M. (1993) Localization of the E6AP regions that 249–256 direct human papillomavirus E6 binding, 4. Peh, W. L., Middleton, K., Christensen, N. et al. association with p53 and ubiquitination of (2002) Life cycle heterogeneity in animal models associated proteins. Mol. Cell. Biol. 13, 4918– of human papillomavirus-associated disease. J. 4927 Virol. 76, 10401–10416 13. Storey, A., Thomas, M., Kalita, A. et al. (1998) 5. Middleton, K., Peh, W., Southern, S. A. et al. Role of a p53 polymorphism in the development (2003) Organisation of the human of human papillomavirus-associated cancer. papillomavirus productive cycle during Nature (London) 393, 229–234 neoplastic progression provides a basis for the 14. Hawley-Nelson, P., Vousden, K. H., Hubbert, N. selection of diagnostic markers. J. Virol. 77, L., Lowy, D. R. and Schiller, J. T. (1989) HPV16 10186–10201 E6 and E7 proteins cooperate to immortalize 6. Yu, T., Ferber, M. J., Cheung, T. H., Chung, T. human foreskin keratinocytes. EMBO J. 8, K., Wong, Y. F. and Smith, D. I. (2005) The role 3905–3910 of viral integration in the development of cervical 15. Castle, P. E. (2004) Beyond human cancer. Cancer Genet. Cytogenet. 158, 27–34 papillomavirus: the cervix, exogenous 7. Fournier, N., Raj, K., Saudan, P. et al. (1999) secondary factors and the development of Expression of human papillomavirus 16 E2 cervical precancer and cancer. J. Low. Genit. protein in Schizosaccharomyces pombe delays Tract Dis.8, 224–230 the initiation of mitosis. Oncogene 18, 4015– 16. Moodley, J. (2004) Combined oral 4021 contraceptives and cervical cancer. Curr. Opin. 8. Frattini, M. G., Hurst, S. D., Lim, H. B., Obstet. Gynecol. 16, 27–29 Swaminathan, S. and Laimins, L. (1997) 17. Hellberg, D. and Stendahl, U. (2005) The Abrogation of a mitotic checkpoint by E2 biological role of smoking, oral contraceptive proteins from oncogenic human use and endogenous sexual steroid hormones papillomaviruses correlates with increased in invasive squamous epithelial cervical cancer. Anticancer Res. 25, 3041–3046 37

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

THÔNG TIN

TRỢ GIÚP

HỖ TRỢ KHÁCH HÀNG

Theo dõi chúng tôi

Chịu trách nhiệm nội dung:

Nguyễn Công Hà - Giám đốc Công ty TNHH TÀI LIỆU TRỰC TUYẾN VI NA

LIÊN HỆ

Địa chỉ: P402, 54A Nơ Trang Long, Phường 14, Q.Bình Thạnh, TP.HCM

Hotline: 093 303 0098

Email: support@tailieu.vn

Giấy phép Mạng Xã Hội số: 670/GP-BTTTT cấp ngày 30/11/2015 Copyright © 2022-2032 TaiLieu.VN. All rights reserved.