zunia.vn

Tuyển sinh 2024 dành cho Gen-Z

zunia.vn

» Y Tế - Sức Khoẻ

» Y khoa - Dược

Cập nhật cơ chế sinh học phân tử và các thử nghiệm lâm sàng trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ kháng trị EGFR-TKIs

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:5

Báo xấu

42
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Đề kháng với trị liệu bằng EGFR-TKIs là một tình huống thường gặp trên lâm sàng và đặt ra nhiều thách thức trong điều trị đối với bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa di căn. Các thử nghiệm tiền lâm sàng đã chứng minh cơ chế sinh học phân tử kháng thuốc qua các con đường tín hiệu khác nhau từ các thụ thể xuyên màng tế bào như đột biến thứ phát EGFR (HER1), hay đột biến mới HER2, HER3/MET, đến sự thay đổi của phức hợp protein dẫn truyền tín hiệu trong bào tương như PI3K/Akt/mTOR, RAS/RAF/MAPK, dẫn đến sự thay đổi các yếu tố phiên mã nằm trên ADN trong nhân tế bào.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Cập nhật cơ chế sinh học phân tử và các thử nghiệm lâm sàng trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ kháng trị EGFR-TKIs

PHỔI - LỒNG NGỰC CẬP NHẬT CƠ CHẾ SINH HỌC PHÂN TỬ VÀ CÁC THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ KHÁNG TRỊ EGFR-TKIs VÕ THỊ NGỌC ĐIỆP1, NGUYỄN HOÀNG QUÝ2 TÓM TẮT Đề kháng với trị liệu bằng EGFR-TKIs là một tình huống thường gặp trên lâm sàng và đặt ra nhiều thách thức trong điều trị đối với bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa di căn. Các thử nghiệm tiền lâm sàng đã chứng minh cơ chế sinh học phân tử kháng thuốc qua các con đường tín hiệu khác nhau từ các thụ thể xuyên màng tế bào như đột biến thứ phát EGFR (HER1), hay đột biến mới HER2, HER3/MET, đến sự thay đổi của phức hợp protein dẫn truyền tín hiệu trong bào tương như PI3K/Akt/mTOR, RAS/RAF/MAPK, dẫn đến sự thay đổi các yếu tố phiên mã nằm trên ADN trong nhân tế bào. Kết quả cuối cùng là tế bào ung thư thoát khỏi cơ chế chết theo chương trình và tiếp tục tăng sinh, ảnh hưởng đến những biến đổi mô học trên tế bào như tình trạng chuyển dạng tế bào từ nội mô sang trung mô hay chuyển đổi hình thái mô học thành dạng tế bào nhỏ. Liệu pháp đích nhắm vào các thụ thể để ức chế các con đường tín hiệu kháng thuốc đã và đang cho thấy có hiệu quả trên nghiên cứu in vitro, in vivo và các pha thử nghiệm lâm sàng. Trong bài tổng quan này, chúng tôi sẽ cập nhật và đi sâu vào cơ chế sinh học phân tử kháng thuốc của EGFR-TKI, cũng như các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng và chấp thuận trên thế giới trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến xa di căn kháng trị với EGFR TKI. ABSTRACT Update on molecular biology mechanisms and clinical trials in the resistant treatment of non-small cell lung cancer to EGFR-TKIs Resistance to EGFR-TKIs is a common clinical problem and presents many challenges in the treatment of patients with advanced/metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). Preclinical studies have demonstrated many genetic aberrations across different signaling pathways from transmembrane receptors such as development of secondary EGFR (HER1) mutation, HER2, HER3/MET mutation, thus changes in the cytoplasmic signaling complexes such as PI3K/Akt/mTOR, RAS/ RAF/MAPK, lead to changes in transcription factors located on the DNA in the nucleus. As a result, cancer cells can escape from the apoptotic mechanism and continue to proliferate, affecting cellular changes such as endothelial-mesenchymal transitions or small cellular transformations. Targeted therapy via inhibiting receptor resistance signaling pathways has been shown to be effective in in vitro, in vivo, and clinical trials. In this review, we will update and explore the molecular biology mechanisms to resistance EGFR-TKIs, as well as the clinical trials and approval in the world in the resistance of EGFR-TKIs treatment in NSCLC. GIỚI THIỆU cisplatin/docetaxel, carboplatin/paclitaxel, hay cisplatin/paclitaxel) và trong nghiên cứu pha III của Ung thư phổi là một trong những nguyên nhân Scagliotti và cộng sự năm 2008 tử vong hàng đầu trong các loại ung thư ở cả (cisplatin/gemcitabine, cisplatin/pemetrexed) vẫn là giới nam và nữ. Ung thư phổi không tế bào nhỏ điều trị chuẩn cho đối với UTPKTBN giai đoạn IV (UTPKTBN) chiếm khoảng từ 80 - 85% trong các khi xét nghiệm không có đột biến của yếu tố tăng bệnh nhân được chẩn đoán ung thư phổi. Sống còn trưởng thượng bì (EGFR), không có tình trạng toàn bộ 5 năm ở bệnh nhân UTPKTB giai đoạn IV chuyển tái sắp xếp hay chuyển vị của rất xấu, tỉ lệ dưới 5%. Phác đồ hóa trị với bộ đôi ALK/ROS1[1],[2]. Tuy nhiên, tỉ lệ đáp ứng khi điều trị platin trong nghiên cứu pha III của Schiller và toàn thân bằng hóa trị chỉ khoảng 19% với thời gian cộng sự năm 2002 (cisplatin/gemcitabine, sống còn trung vị 7,9 tháng và tỉ lệ sống còn 1 năm 1 BSCKII. Khoa Nội 1 - Bệnh viện Ung Bướu TP.HCM 2 ThS.BS. Bộ môn Ung thư - Đại học Y Dược TP.HCM 188 TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM
PHỔI - LỒNG NGỰC là 33%[1]. Kể từ khi sinh học phân tử phát triển trong phần bào tương, dẫn đến một dòng thác tín hiệu từ việc chẩn đoán ở bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IV bào tương vào nhân tế bào thông qua các lộ trình thì chiến lược điều trị đã có những bước thay đổi khác nhau như PI3K/AKT/mTOR và MAPK. Khi tín đáng kể, đặc biệt là điều trị thông qua ức chế EGFR- hiệu vào trong nhân của tế bào, sẽ điều hòa quá TKIs được chỉ định ở bước 1 khi bệnh nhân có tình trình sống sót, tăng sinh của tế bào ung thư, ức chế trạng đột biến EGFR đi kèm. Nghiên cứu PIONEER quá trình chết tế bào theo chương trình, và kích hoạt của Shi và cộng sự năm 2014 đã cho thấy tỉ lệ đột quá trình tăng sinh mạch thông qua các yếu tố biến EGFR ở Việt Nam là 64.2%, cao nhất so với phiên mã đặc hiệu nằm trên ADN trong nhân tế bào. những nước trong khu vực Châu Á[3]. Trong một Chính vì điều này, các tế bào ung thư tiếp tục phát phân tích tổng hợp được công bố cuối năm 2016 triển, tăng sản và thúc đẩy tình trạng di căn. Cơ sở nghiên cứu trên 30466 bệnh nhân có kèm theo đột của việc phát triển các thuốc EGFR-TKIs (gefitinib, biến EGFR trong tổng số 115815 bệnh nhân erlotinib, afatinib và osimertinib) đã ra đời. UTPKTBN. Dân số châu Á có tỉ lệ đột biến EGFR Đột biến EGFR và EGFR-TKIs thế hệ thứ nhất cao nhất (38,4% ở Trung Quốc; 36,6% ở Nhật Bản và Hàn Quốc chiếm khoảng 32,4%), tiếp theo là Đối với bệnh nhân có đột biến EGFR, chỉ định Bắc Mỹ và Nam Mỹ chiếm 24,4%; và ở Châu Âu là điều trị bước một bằng EGFR TKIs (gefitinib hay thấp nhất với tỉ lệ 14,1%. Tỉ lệ đột biến ghi nhận cao erlotinib) cho thấy hiệu quả so với hóa trị toàn thân. hơn ở nhóm không hút thuốc lá 49,3% so với nhóm Tuy nhiên bệnh nhân khi điều trị với EGFR-TKIs thế hút thuốc 21,5% và nữ giới có đột biến cao hơn ở hệ một sẽ xuất hiện tình trạng kháng thuốc trong nam giới với tỉ lệ lần lượt tương ứng là 43,7% và khoảng từ 9 – 13 tháng[6]. Chính vì vậy mà các thuốc 24%[4]. Tuy nhiên, một số lượng lớn bệnh nhân xuất EGFR-TKIs thế hệ thứ hai và thứ ba đã ra đời hiện tình trạng kháng EGFR-TKIs trong vòng 1 năm để khắc phục tình trạng kháng thuốc của bệnh nhân. sau khi bắt đầu điều trị. Rosell và cộng sự đưa ra Trong điều kiện tối ưu, khi có tình trạng kháng các cơ chế sinh học phân tử sau để giải thích EGFR-TKIs xuất hiện (lâm sàng hoặc hình ảnh học) khả năng kháng thuốc mắc phải của EGFR-TKIs[5]: nên có mẫu bệnh phẩm sinh thiết lại (hoặc sinh thiết lỏng) để đánh giá tình trạng đột biến mới của Đột biến thứ phát EGFR tại vị trí T790M trên bệnh nhân. exon 20. Đột biến EGFR exon 19 và exon 21 L858R, đột Kích hoạt các tín hiệu khác đi kèm với đột biến biến EGFR ở L861Q, G719X và/ hoặc S768I và EGFR (HER1) trên màng tế bào, bao gồm MET, EGFR TKIs thế hệ thứ hai HER2, HER3, Integrin. Afatinib và Dacomitinib là các EGFR thế hệ thứ Kích hoạt các con đường dẫn truyền tín hiệu hai đã chứng minh có hiệu quả trong các thử nghiệm trong bào tương như PI3K và BRAF. lâm sàng pha III đối với bệnh nhân UTPKTBN tiến xa di căn kháng EGFR-TKIs. Afatinib là một trong Sự chuyển đổi mô học (chuyển tiếp từ tế bào nội những EGFR-TKIs được FDA phê duyệt năm 2013 mô sang trung mô hay chuyển dạng thành tế bào nhỏ). trong chỉ định điều trị UTPKTBN di căn khi có đột Trong bài tổng quan y văn này, chúng tôi sẽ biến tại exon 19 và exon 21 L858R. Năm 2016, tổng hợp các tài liệu để tìm hiểu cơ chế sinh học Afatinib tiếp tục được FDA thông qua chỉ định trên phân tử của tình trạng kháng thuốc EGFR-TKIs, từ nhóm bệnh nhân ung thư tế bào gai tiến triển khi cơ sở đó chúng tôi tổng hợp các nghiên cứu thử đang hóa trị với platin. Tháng 1/2018 FDA phê duyệt nghiệm lâm sàng hiện có trong y văn tính đến tháng Afatinib cho chỉ định điều trị UTPKTBN di căn có đột 1 năm 2018 về điều trị bệnh nhân khi bệnh tiến triển biến EGFR ở L861Q, G719X và/ hoặc S768I là với điều trị EGFR-TKIs. những đột biến ít gặp thông qua các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng của LUX-Lung 2, LUX-Lung 3, and ĐỘT BIẾN TRÊN MÀNG TẾ BÀO EGFR (HER1) LUX-Lung 6 với tỉ lệ đáp ứng toàn bộ là 66%[7]. Đột biến mới trên EGFR Cùng với Afatinib thì Dacomitinib đã được EGFR hay còn gọi là HER1 là một trong các nghiên cứu trong thử nghiệm lâm sàng pha III thành phần của thụ thể protein xuyên màng tế bào. ARCHER 1050 của nhóm tác giả Wu công bố năm EGFR là một thành viên trong nhóm EGF (HER1) 2017, phân bố ngẫu nhiên, so sánh giữa EGFR-TKIs cùng với các protein khác như ErbB2 (HER2/neu), thế hệ 1 và Dacomitinib trong điều trị bước một ErbB3 (HER3), ErbB4 (HER4). Phần thụ thể bên UTPKTBN giai đoạn IIIB/IV có đột biến EGFR. ngoài màng tế bào sẽ gắn kết với thụ thể nằm bên Dacomitinib cho thấy có hiệu quả trên sống còn trong màng tế bào là tyrosine kinase thông qua một không bệnh tiến triển so với gefitinib (14,7 tháng so đoạn xoắn xuyên màng tế bào. Kích hoạt thụ thể với 9,2 tháng). Tuy nhiên, độc tính về da liễu và tiêu màng tế bào sẽ dẫn truyền tín hiệu vào thụ thể trong TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 189
PHỔI - LỒNG NGỰC chảy lại ghi nhận nhiều hơn ở nhóm sử dụng gắn với kháng thể kháng HER2 (T-DM1, được công Dacomitinib[6]. nhận điều trị trong ung thư vú di căn) cũng đang được nghiên cứu trên pha II với tỉ lệ đáp ứng 20% Đột biến T790M và EGFR TKIs thế hệ thứ ba đối với những bệnh nhân UTPKTBN có tình trạng Năm 2003, Trong nghiên cứu tiền lâm sàng, biểu hiện trên hóa mô miễn dịch của HER2 là 3+[6]. Blencke và cộng sự đã lần đầu tiên tìm ra đột biến T790M nằm trên gen EGFR, kháng với các EGFR Đột biến tại HER3 TKIs thế hệ thứ nhất[6]. Đột biến T790M chiếm Tương tự HER1 (EGFR) và HER2, khếch đại khoảng 50 - 60% trong UTPKTBN ở nhóm bệnh biểu hiện của HER3 trên màng tế bào cũng được nhân từng có đột biến EGFR tiến triển với điều trị quan sát thấy trên bệnh nhân UTPKTBN kháng trị bằng gefitinib và erlotinib và thường kèm theo các với EGFR-TKIs. Dựa trên cơ sở này, thử nghiệm đột biến khác trên exon 18, 19 hay 21, đặc biệt đối lâm sàng pha I của Shimizu và cộng sự đã được tiến với bệnh nhân chưa từng điều trị với EGFR-TKIs thì hành và cho thấy hiệu quả ức chế biểu hiện của đột biến T790M thường kết hợp với đột biến L858R phân tử HER3 bằng Patritumab kết hợp với điều trị trên exon 21. Đột biến T790M làm giảm sự cạnh tiếp tục EGFR-TKIs bằng erlotibinib trên bệnh nhân tranh của các thuốc EGFR TKI thế hệ thứ nhất khi UTPKTBN tiến triển di căn. HER3 hứa hẹn sẽ là liệu gắn trên thụ thể của EGFR. Chính vì vậy mà các pháp đích nhắm mới trên bệnh nhân đề kháng với thuốc EGFR TKIs thế hệ 3 ra đời để khắc phục điều trị bước 1[10]. tình trạng kháng thuốc trước đó và nhắm vào đột biến tại T790M. Đột biến tại MET Osimertinib, Rociletinib và Olmutinib là nhóm Đột biến MET trên màng tế bào được ghi nhận thuốc EGFR-TKIs thế hệ thứ ba được nghiên cứu khoảng từ 3 – 22%, thường đi kèm song song với với đặc điểm ức chế chọn lọc đột biến EGFR, bao đột biến EGFR. MET là thụ thể tyrosine kinase nằm gồm cả đột biến T790M. Tuy nhiên chỉ có trên màng tế bào được kích hoạt bởi yếu tố tăng Osimertinib là EGFR-TKIs thế hệ thứ ba được FDA trưởng tế bào gan (hepatocyte growth factor), liên và EMA chấp thuận cho bệnh nhân UTPKTBN di căn quan chặt chẽ với lộ trình tín hiệu PI3K-AKT, RAS- có đột biến T790M, thất bại với điều trị EGFR-TKIs MAP kinase. Liên quan đến đột biến tại MET, trước đó. Trong nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng Crizotinib hiện đang được nghiên cứu trên bệnh pha III (AURA3) của tác giả Mok và cộng sự đã cho nhân UTPKTBN có tình trạng khếch đại MET đi kèm thấy hiệu quả điều trị của Osimertinib cao hơn so với với đột biến EGFR[6]. hóa trị bằng muối platin và pemetrexed. Sống còn KÍCH HOẠT CÁC LỘ TRÌNH TÍN HIỆU TRONG không bệnh tiến triển ở Osimertinib là 10,1 tháng so TẾ BÀO với hóa trị là 4,4 tháng. Đặc biệt, tỉ lệ đáp ứng toàn bộ ở Osimertinib là 71 % so với hóa trị là 31%[8]. Các lộ trình tín hiệu liên quan với đột biến EGFR (HER1), HER2, HER3 và MET được dẫn Đột biến C797S trên EGFR truyền vào bên trong tế bào ở phần bào tương, tác Với sự ra đời và triển vọng của Osimertinib, thì động đến các protein, tạo thành các dòng thác tín cũng là lúc đột biến mới của EGFR xuất hiện tại hiệu liên tục để dẫn truyền vào trong nhân tế bào, C797S kháng với EGFR-TKIs thế hệ ba được ghi tác động vào yếu tố phiên mã để mã hóa cho nhận. Các nghiên cứu thử nghiệm tiền lâm sàng và protein, làm cho tế bào UTPKTBN tiếp tục sống sót, thử nghiệm lâm sàng khác đã và đang tiến hành chống lại sự chết tế bào theo chương trình và tiếp nhằm tìm ra liệu pháp đích nhắm lên phân tử đề tục tăng sinh phát triển theo hai lộ trình tín hiệu tác kháng với điều trị EGFR-TKIs thế hệ ba[6]. động nhiều nhất trong tế bào là PI3K-AKT-mTOR và RAS (KRAS, NRAS, and HRAS)-RAF (BRAF, CRAF, Đột biến tại HER2 and ARAF)-MEK-ERK1/2. Kể từ khi được phát hiện năm 2001 do Slamon Lộ trình tín hiệu PI3K-Akt-mTOR và cộng sự, HER2 được xem như là gen thúc đẩy ung thư trong nhiều loại bướu đặc tăng sinh ác tính Trong một nghiên cứu năm 2017 của Jacobsen như ung thư vú, ung thư dạ dày[9]. Khếch đại HER2 và cộng sự, 60% mẫu mô của bệnh nhân UTPKTBN trong UTPKTBN có tỉ lệ thay đổi từ 1-13%. Tuy nhiên kháng EGFR-TKIs có tình trạng biểu hiện đột biến tại khác với ung thư vú, thì hiệu quả của Trastuzumab Akt[11]. Chính từ cơ sở này, điều trị kết hợp ức chế trên ung thư phổi vẫn còn nhiều tranh cãi và chưa có Akt và EGFR-TKIs đang được tiến hành nghiên cứu nhiều bằng chứng mặc dù có tình trạng khếch đại và hứa hẹn sẽ mang lại hiệu quả cho bệnh nhân tiến HER2. Báo cáo một ca lâm sàng điều trị bằng triển khi đang điều trị EGFR-TKIs. Tuy nhiên độc tính Trastuzumab kết hợp với paclitaxel cho thấy bệnh khi kết hợp nhiều TKIs là một trở ngại cho việc thực ổn định sau 6 và 12 tuần. Ngoài ra, sử dụng thuốc hiện nghiên cứu[6]. 190 TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM
PHỔI - LỒNG NGỰC Lộ trình tín hiệu RAS (KRAS, NRAS, and HRAS)- chết theo chương trình và tiếp tục tăng sinh, ảnh RAF (BRAF, CRAF, and ARAF)-MEK-ERK1/2. hưởng đến những biến đổi mô học trên tế bào như tình trạng chuyển dạng tế bào từ nội mô sang trung Có khoảng dưới 1% đột biến EGFR có kèm mô hay chuyển đổi hình thái mô học thành dạng tế theo đột biến BRAF V600E, chính vì vậy việc điều trị bào nhỏ. Liệu pháp đích nhắm vào các thụ thể để ức ức chế BRAF đã được nghiên cứu trong các thử chế các con đường tín hiệu kháng thuốc đã và đang nghiệm lâm sàng pha II cho thấy có hiệu quả trên cho thấy có hiệu quả trên nghiên cứu in vitro, in vivo bệnh nhân UTPKTBN đề kháng với EGFR TKIs[6]. và các pha thử nghiệm lâm sàng, nhiều thuốc cũng CHUYỂN DẠNG CẤU TRÚC MÔ HỌC đã được phê duyệt để đưa vào trong các phác đồ điều trị kháng EGFR-TKIs bước một. Chuyển tiếp từ nội mô sang trung mô (EMT: Epithelial-to-mesenchymal transition) Khi một phân tử thuốc mới được phát hiện ra thì cũng đồng nghĩa với việc kháng thuốc điều trị sẽ Chuyển tiếp tế bào từ nội mô sang trung mô đi kèm sau đó do tình trạng biến đổi gen của tế bào chiếm khoảng dưới 1% trong đột biến kháng thuốc ung thư thay đổi liên tục. Càng hiểu biết rõ hơn về EGFR-TKIs. Sự chuyển tiếp tế bào cũng được giải cơ chế sinh học phân tử, các nghiên cứu thử nghiệm thích gây nên tình trạng xâm lấn và di căn. Nghiên tiền lâm sàng, sẽ là nền tảng cho việc thực hiện các cứu thử nghiệm lâm sàng pha II bằng phân tử nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng nhằm giúp mang Etinostat đã được thực hiện trên bệnh nhân có tình lại cơ hội sống thêm cho bệnh nhân UTPKTBN tiến trạng chuyển dạng tế bào khi bệnh tiến triển với xa di căn kháng trị với EGFR-TKIs. Tuy nhiên, cá thể EGFR-TKIs, tuy nhiên kết quả cho thấy không có sự hóa điều trị bệnh nhân kháng EGFR-TKIs bước một khác biệt về sống còn toàn bộ và tỉ lệ đáp ứng so với không đơn thuần chỉ dựa trên đặc điểm sinh học những điều trị khác. Các nghiên cứu thử nghiệm lâm phân tử, đặc tính biểu hiện lâm sàng mà còn dựa sàng khác đang được tiến hành với hy vọng mở ra trên hoàn cảnh kinh tế xã hội cụ thể của từng bệnh hướng điều trị mới cho bệnh nhân[6]. nhân nhằm mang lại lợi ích lâu dài cho bệnh nhân Chuyển dạng sang thành ung thư phổi tế bào nhỏ trong kỷ nguyên của điều trị y khoa chính xác. Khoảng từ 3 - 14% bệnh nhân UTPKTBN kháng TÀI LIỆU THAM KHẢO EGFR TKIs khi sinh thiết lại thấy ghi nhận có sự 1. J. H. Schiller et al., “Comparison of four chuyển đổi giải phẫu bệnh thành ung thư phổi tế bào chemotherapy regimens for advanced non-small- nhỏ. Đặc biệt, ung thư phổi tế bào nhỏ được ghi cell lung cancer,” N. Engl. J. Med., vol. 346, no. nhận có nguồn gốc từ các tế bào thần kinh nội tiết 2, pp. 92–98, Jan. 2002. khu trú trên vách của đường hô hấp. Hóa trị bằng nhóm platin kết hợp với etoposide cho thấy có hiệu 2. G. V. Scagliotti et al., “Phase III study comparing quả trong bối cảnh lâm sàng của bệnh nhân cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus UTPKTBN kháng trị với EGFR-TKIs có sự thay đổi pemetrexed in chemotherapy-naive patients with cấu trúc giải phẫu bệnh[6]. advanced-stage non-small-cell lung cancer,” J. Clin. Oncol. Off. J. Am. Soc. Clin. Oncol, vol. 26, KẾT LUẬN no. 21, pp. 3543–3551, Jul. 2008. Kể từ khi Schiller[1] và Scagliotti[2] đặt nền tảng 3. Y. Shi et al., “A Prospective, Molecular cho việc điều trị UTPKTBN tiến triển di căn với hóa Epidemiology Study of EGFR Mutations in Asian trị bộ đôi platin, thì trải qua gần 16 năm, điều trị Patients with Advanced Non–Small-Cell Lung UTPKTBN đã có những thành tựu thay đổi đáng kể. Cancer of Adenocarcinoma Histology Sử dụng EGFR-TKIs cho thấy có hiệu quả ở bước 1 (PIONEER),” J. Thorac. Oncol. vol. 9, no. 2, pp. (erlotinib, gefitinib) tuy nhiên vấn đề kháng thuốc lại 154–162, Feb. 2014. đặt ra cho các nhà nghiên cứu sinh học phân tử cũng như các nhà lâm sàng những thách thức của 4. Y.-L. Zhang et al., “The prevalence of EGFR liệu pháp trị liệu này. Các thử nghiệm tiền lâm sàng mutation in patients with non-small cell lung và thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh cơ chế sinh cancer: a systematic review and meta-analysis,” học phân tử kháng thuốc qua các con đường tín Oncotarget, vol. 7, no. 48, pp. 78985–78993, hiệu khác nhau, từ các thụ thể xuyên màng tế bào Oct. 2016. như đột biến thứ phát EGFR, hay đột biến mới 5. R. Rosell, T. G. Bivona, and N. Karachaliou, HER2, HER3/MET, đến sự thay đổi của phức hợp “Genetics and biomarkers in personalisation of protein dẫn truyền tín hiệu trong bào tương như lung cancer treatment,” Lancet Lond. Engl, vol. PI3K/Akt/mTOR, RAS/RAF/MAPK, dẫn đến sự thay 382, no. 9893, pp. 720–731, Aug. 2013. đổi các yếu tố phiên mã nằm trên ADN trong nhân tế bào. Kết quả là tế bào ung thư thoát khỏi cơ chế TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 191
PHỔI - LỒNG NGỰC 6. C. Tomasello et al., “Resistance to EGFR 9. D. J. Slamon et al., “Use of chemotherapy plus a inhibitors in non-small cell lung cancer: Clinical monoclonal antibody against HER2 for management and future perspectives,” Crit. Rev. metastatic breast cancer that overexpresses Oncol. Hematol, vol. 123, pp. 149–161, Mar. HER2,” N. Engl. J. Med., vol. 344, no. 11, pp. 2018. 783–792, Mar. 2001. 7. J. C.-H. Yang et al., “Clinical activity of afatinib in 10. T. Shimizu et al., “Phase 1 study of new patients with advanced non-small-cell lung formulation of patritumab (U3-1287) Process 2, a cancer harbouring uncommon EGFR mutations: fully human anti-HER3 monoclonal antibody in a combined post-hoc analysis of LUX-Lung 2, combination with erlotinib in Japanese patients LUX-Lung 3, and LUX-Lung 6,” Lancet Oncol., with advanced non-small cell lung cancer,” vol. 16, no. 7, pp. 830–838, Jul. 2015. Cancer Chemother. Pharmacol, vol. 79, no. 3, pp. 489–495, Mar. 2017. 8. T. S. Mok et al., “Osimertinib or Platinum- Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung 11. K. Jacobsen et al., “Convergent Akt activation Cancer,” N. Engl. J. Med., vol. 376, no. 7, pp. drives acquired EGFR inhibitor resistance in lung 629–640, 16 2017. cancer,” Nat. Commun., vol. 8, Sep. 2017. 192 TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

THÔNG TIN

TRỢ GIÚP

HỖ TRỢ KHÁCH HÀNG

Theo dõi chúng tôi

Chịu trách nhiệm nội dung:

Nguyễn Công Hà - Giám đốc Công ty TNHH TÀI LIỆU TRỰC TUYẾN VI NA

LIÊN HỆ

Địa chỉ: P402, 54A Nơ Trang Long, Phường 14, Q.Bình Thạnh, TP.HCM

Hotline: 093 303 0098

Email: support@tailieu.vn

Giấy phép Mạng Xã Hội số: 670/GP-BTTTT cấp ngày 30/11/2015 Copyright © 2022-2032 TaiLieu.VN. All rights reserved.