intTypePromotion=1
zunia.vn Tuyển sinh 2024 dành cho Gen-Z zunia.vn zunia.vn
ADSENSE
 » 
 » 

Còi xương phụ thuộc vitamin D typ 1A do đột biến gen CYP27B1

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:7

Thêm vào BST
Báo xấu
4
lượt xem 1
download
 
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Còi xương phụ thuộc vitamin D type 1A là bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường do đột biến gen CYP27B1 mã hóa cho enzyme1α - hydroxylase. Bài viết mô tả kiểu hình và kiểu gen của bệnh nhân còi xương phụ thuộc vitamin D.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Còi xương phụ thuộc vitamin D typ 1A do đột biến gen CYP27B1

  1. TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 497 - THÁNG 12 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2020 CÒI XƯƠNG PHỤ THUỘC VITAMIN D TYP 1A DO ĐỘT BIẾN GEN CYP27B1 Nguyễn Thu Hà*, Vũ Chí Dũng* TÓM TẮT 28 SUMMARY Còi xương phụ thuộc vitamin D type 1A là MUTATIONS OF CYP27B1 IN bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường do PATIENTS WITH VITAMIN D- đột biến gen CYP27B1 mã hoá cho enzyme1α - DEPENDENT RICKETS hydroxylase. Mục tiêu: mô tả kiểu hình và kiểu Vitamin D-dependent rickets is a recessive gen của bệnh nhân còi xương phụ thuộc vitamin inherited disease on chromosomes often caused D. Đối tượng và phương pháp: 5 bệnh nhân by a mutation of the gene CYP27B1 coded for 25 được chẩn đoán còi xương phụ thuộc vitamin D. - hydroxyvitamin D - 1α - hydroxylase. Nghiên cứu một loạt ca bệnh bao gồm biểu hiện Objectives: to describe phenotype and genotype of patients with vitamin D-dependent rickets. lâm sàng, hóa sinh, chẩn đoán hình ảnh và phân Methods: This is a case series study including tích phân tử bằng hệ thống giải trình tự gen thế clinical manifestations, laboratory tests, Xray hệ mới cho bệnh nhân còi xương phụ thuộc symptoms and mutations analysis using next vitamin D. Kết quả: Tất cả các trẻ có biểu hiện generation sequencing of 5 patients with vitamin chậm phát triển vận động, giảm cơ lực, chậm D-dependent rickets. Results: All cases had tăng cân, biến dạng các xương dài và lồng ngưc. delayed motor development, hypotonia, failure to Xét nghiệm sinh hoá có hạ calci, phospho máu, thrive. They had also deformations of long bones trong khi ALP, PTH tăng cao, và 25OHD bình and rib cage. The investigations showed thường hoặc cao. Xquang xương dài cho thấy hypocalcemia, hypophosphoemia, elevated ALP, hình ảnh giảm mật độ xương, đầu xương dài PTH, normal or high 25OHD concentration. X- nham nhở, gãy xương bệnh lý. 5 bệnh nhân đều ray of long bones showed decreased of bone mang đột biến gây bệnh trên gen CYB27B1. Các density, widening and splaying of the epiphyses bệnh nhân được điều trị bằng Calcitriol, Calci và and bones fracture. All patients were confirmed Phospho uống, đem lại hiệu quả tốt. Kết luận: with vitamin D-dependent type rickets type 1A by identificating compound heterozygous or phân tích phân tử giúp khẳng định chẩn đoán homozygous mutations in CYP27B1 gene. bệnh còi xương phụ thuộc Vitamin D type 1, Conclusion: Molecular testing using next giúp điều trị hiệu quả và tư vấn di truyền phòng generation sequencing helps confirmation of the bệnh. vitamin D-dependent rickets, better treatment Từ khoá: còi xương phụ thuộc vitamin - D, and genetic counseling. đột biến gen CYP27B1 Keywords: vitamin D - dependent ricket, mutations in CYP27B1 *Bệnh viện Nhi Trung Ương Chịu trách nhiệm chính: Vũ Chí Dũng I. ĐẶT VẤN ĐỀ Email: dungvu@nch.org.vn Vitamin D giúp cơ thể hấp thu tốt calci và Ngày nhận bài: 2.10.2020 phospho để hình thành và duy trì hệ xương, Ngày phản biện khoa học: 14.10.2020 răng vững chắc và đặc biệt trong quá trình Ngày duyệt bài: 19.11.2020 211
  2. CHUYÊN ĐỀ SÀNG LỌC VÀ CHẨN ĐOÁN BỆNH DI TRUYỀN biệt hoá tế bào. Thiếu vitamin D ở trẻ em có P450, đầu tiên là vitamin D hydroxylase. Sản thể dẫn tới bệnh còi xương. Vitamin D có hai phẩm thu được là 25-hydroxy vitamin D dạng là Ergocalciferol (Vitamin D2) có (25OHD). 25OHD được chuyển thành nguồn gốc từ thực vật và Cholecalciferol 1α,25(OH)2D bởi enzyme25OHD 1α- (Vitamin D3) có nguồn gốc từ động vật. hydroxylase (Hình 1). Enzyme 25OHD 1α- Trong cơ thể người: Vitamin D3 được tổng hydroxylase được mã hoá bởi gen CYP27B1. hợp dưới tác dụng của ánh sáng mặt trời từ Enzyme này có mặt ở phần xoắn và phần một loại cholesterol có tên là 7-dehydro- thẳng của ống lượn gần của thận, tuy nhiên cholesterol nằm ở lớp hạ bì của da, đây là enzyme này cũng hoạt động ở các tế bào nguồn cung cấp 80% nhu cầu Vitamin D cho khác như nguyên bào xương, tế bào sừng, đại cơ thể hàng ngày. Tuy nhiên lượng vitamin thực bào, tế bào lympho. 1α,25(OH)2D là D được tổng hợp trong da phụ thuộc vào dạng vitamin D hoạt động thông qua Vitamin màu da và mức độ tiếp xúc. Sau khi tổng D receptor. Chất này được kích thích bởi hợp, chất này sẽ gắn với protein mang đặc hormone tuyến cận giáp (PTH), hạ calci máu hiệu và chuyển đến mô mỡ và gan để tích trữ và hạ phospho máu. PTH tác động lên hoạt và tiếp tục quá trình chuyển hoá. Hai dạng tính của enzyme 1α - hydroxylase thông qua vitamin D này đều là các tiền hormone và cAMP hoặc protein kinase của nó. Hạ calci không tham gia vào hoạt động chuyển hoá, máu có thể làm kích thích hoạt động của 1α ‐ chúng cần phải trải qua quá trình hydroxyl hydroxylase nhưng tác động này thường qua hoá liên tiếp ở gan và thận. Tất cả các bước trung gian PTH. Nồng độ phospho trong máu trong quá trình chuyển hoá vitamin D đều có ảnh hưởng trực tiếp đến hoạt động 1α - được xúc tác bởi các enzyme cytochrome hydroxylase 1. Hình 1. Sơ đồ chuyển hoá vitamin D 1. “Còi xương dinh dưỡng” kinh điển nghiệm sinh hoá thường thấy là hạ calci máu thường xuất hiện ở trẻ lớn và trẻ mới biết đi nhẹ, giảm phospho máu, ALP tăng rất nhiều, nhưng cũng có thể gặp khi trẻ lớn hơn. Xét và khi tình trạng còi xương nặng hơn thì có 212
  3. TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 497 - THÁNG 12 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2020 thể có triệu chứng của hạ calci máu. Bệnh xác định 3. Một số đột biến trên gen nhân gặp khó khăn khi đi lại, do yếu cơ và CYP27B1 khá phổ biến ở những quần thể cong chân. Vòng kiềng chữ X hoặc chữ O đặc biệt 4, 5. Để giúp các nhà lâm sàng hoặc cả hai. Vòng cổ tay và vòng cổ chân, có chẩn đoán chính xác để lựa chọn liệu chuỗi tràng hạt khá thường gặp. Trẻ thường pháp thích hợp và tư vấn di truyền phòng bị chậm phát triển vận động. Hình ảnh X bệnh. Nghiên cứu được thực hiện với mục quang kinh điển của còi xương như điểm cốt tiêu: mô tả kiểu hình và kiểu gen của bệnh hoá xuất hiện chậm; giảm mật độ xương, đầu nhân còi xương phụ thuộc vitamin D. xương bè ra, đường cốt hoá nham nhỏ và lõm (hình càng cua); đôi khi có hình ành gãy II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU xương; ở phim chụp ngực có hình ảnh "nút Đối tượng nghiên cứu gồm 5 bệnh nhân chai" tại chỗ tiếp nối xương sườn và sụn có biểu hiện lâm sàng, xquang xương dài và sườn 1. hóa sinh của còi xương nhưng định lượng Những thay đổi về sinh hóa nhìn thấy ở 25OHD bình thường hoặc tăng. bệnh còi xương liên quan đến sự bất thường Nghiên cứu một loạt ca bệnh bao gồm mô của chuyển hóa vitamin D tương tự như tả các triệu chứng lâm sàng, chụp Xqang tuổi trong tình trạng thiếu vitamin D do dinh xương, xương dài và xương dẹp, cột sống, dưỡng, ngoại trừ các chất chuyển hóa xét nghiệm hóa sinh bao gồm: canxi toàn vitamin D. Còi xương phụ thuộc Vitamin phần, ion, phospho, photphatase kiềm, định D type 1 (do thiếu hụt 1α- hydroxylase) do lượng 25OHD, TPH, urea, creatinine, GOT, đột biến đồng hợp tử hoặc dị hợp tử kép trên GPT, khí máu. DNA được chiết tách từ máu gen CYP27B1, và thường xuất hiện khi trẻ ở ngoại vi và ứng dụng giải trình tự gen thế hệ tuổi biết đi với biểu hiện giảm trương lực cơ, mới cho 5447 gen gây bệnh theo quy luật yếu cơ, chậm tăng trưởng, có thể có co giật Mendel. do hạ calci và có hình ảnh điển hình của còi xương trên hình ảnh Xquang. Nồng độ III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 1α,25(OH)2D thường thấp hoặc có thể trong Năm bệnh nhân còi xương phụ thuộc giới hạn bình thường trong khi nồng độ vitamin D được chẩn đoán xác định dựa các 25OHD và PTH cao. Điều trị bằng bổ sung biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh và trên phân tích đột biến của gen CYP27B1. Calcitriol và Calci đem lại hiệu quả tốt. Bệnh Biểu hiện lâm sàng và sinh hoá được mô tả nhân cần được theo dõi và giảm liều để ngăn trong bảng 1. ngừa tăng calci niệu hoặc tăng calci máu 2. Bệnh nhân 1 đi khám lần đầu tiên lúc 9 Gen CYP27B1 nằm trên nhiễm sắc thể số tháng tuổi vì chưa biết ngồi. Tại thời điểm đó 12 ở vị trí 12q13.1 - q13.3, gen dài xấp xỉ trẻ ăn kém, chậm tăng cân, hay quấy khóc, 5Kb, và có 9 exon. Bệnh lý còi xương phụ lồng ngực biến dạng. Trẻ được chẩn đoán thuộc Vitamin D type 1 được di truyền lặn suy dinh dưỡng nặng, chậm phát triển vận trên nhiễm sắc thể thường. Cho đến nay có động không rõ nguyên nhân và không có khoảng hơn 80 đột biến khác nhau đã được điều trị đặc hiệu. Lúc 17 tháng trẻ đi khám vì 213
  4. CHUYÊN ĐỀ SÀNG LỌC VÀ CHẨN ĐOÁN BỆNH DI TRUYỀN co giật. Tại thời điểm này trẻ mới biết ngồi, phổi nặng. Các xét nghiệm sinh hoá cho thấy chưa biết đi, cơ lực yếu, có biến dạng xương tình trạng hạ calci, phospho; tăng ALP, PTH lồng ngực nặng, chân vòng kiềng chữ X, và 25OHD bình thường. Ngoài ra Xquang bướu trán. Xét nghiệm cho thấy tình trạng hạ xương cho thấy hình ảnh điển hình của còi calci máu, phospho máu thấp, ALP và PTH xương. Bệnh nhân đã được điều trị bằng đều cao (bảng 2).Xquang xương cho thấy Calcitriol, Calci, Phospho. hình ảnh điển hình của còi xương.Trẻ được Bệnh nhân 4 đến viện lúc trẻ 19 tháng điều trị bằng Calcitriol, Calci và phospho tuổi vì lí do co giật. Cách vào viện khoảng 3 uống. Hiện tại bệnh nhân 22 tuổi, đi lại tốt, tuần trẻ xuất hiện co giật toàn thân, đã được cơ lực bình thường, không biến dạng xương chẩn đoán hạ calci máu, tuy nhiên không có dài, mật độ xương tốt. Xét nghiệm sinh hoá: điều trị đặc hiệu. Bệnh nhân đến khám tại nồng đồ Calci, phopsho, ALP, PTH bình bệnh viện chúng tôi để tìm nguyên nhân. thường. Ngoài ra trẻ có tình trạng chậm phát triển thể Bệnh nhân 2 đi khám lúc 17 tháng tuổi vì chất nặng (chiều cao và cân nặng theo tuổi < lí do trẻ chưa biết đi. Trẻ biết ngồi, đã biết -3SD), kèm theo chậm phát triển vận động nói từ đơn. Trương lực cơ giảm, biến dạng (trẻ mới biết đi men), trẻ đi lại yếu, cơ lực xương lồng ngực với chuỗi hạt sườn 2 bên. giảm, hay quấy khóc về đêm. Trẻ đã biết nói Trẻ có vòng cổ tay, cổ chân và biến dạng các từ đơn. Xương lồng ngực và xương dài biến xương dài (bảng 2). Xét nghiệm máu cho dạng nhiều. Các xét nghiệm sinh hoá và hình thấy hạ calci và phosphomáu, trong khi ALP, ảnh cho thấy tình trạng còi xương nặng. PTH tăng cao. Xquang xương dài có hình Bệnh nhân đáp ứng tốt với điều trị bằng ảnh giảm mật độ xương, đầu xương dài bè ra Calcitriol, calci và phospho uống. nham nhở và lõm xuống, hình ảnh “nút chai” Bệnh nhân 5 đến viện lúc 18 tháng vì lí do quan sát thấy trên xquang ngực (hình 2). chậm biết đi và yếu hai chân. Trẻ phát triển Bệnh nhân được điều trị bằng Calcitriol, tinh thần bình thường, hay quấy khóc, chậm Calci và Phospho uống. Sau 6 tháng điều trị, tăng cân. Xương lồng ngực biến dạng năng, bệnh nhân đã biết đi, nhanh nhẹn, ít quấy vòng cổ tay, cổ chân. Xét nghiệm sinh hoá khóc, tăng cân. có hạ calci, phosphovà tăng cao ALP, PTH. Bệnh nhân 3 đến viện khi trẻ 15 tháng vì Xquang xương dài cho thấy nhiều điểm gãy lí do chậm biết đi. Trẻ mới biết ngồi cách đó xương cẳng tay, cẳng chân bên cạnh hình 1 tháng, chậm tăng cân, cơ lực yếu, hay quấy ảnh điển hình của còi xương. Bệnh nhân đáp khóc. Anh trai của trẻ có biểu hiện tương tự ứng tốt với điều trị bằng Calcitriol, calci và và tử vong lúc 3 tuổi trong bệnh cảnh viêm phosphor uống. Bảng 1. Triệu chứng lâm sàng và hóa sinh của các bệnh nhân Tuổi Calci Calci Lí do Phospho ALP 25OHD PTH STT chẩn TP ion vào viện (nmol/l) (U/L) (nmol) (pg/ml) đoán (mmol/l) (mmol/l) 17 1 Co giật 1,12 0,42 1,77 338 86,1 83,8 tháng 2 17 Chậm 2,17 1,05 0,57 2823 450 834,6 214
  5. TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 497 - THÁNG 12 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2020 tháng biết đi 15 3 Co giật 1,25 0,53 0,89 1867 99,92 500,8 tháng 19 Chậm 4 1,18 0,53 1,04 403,7 70 248,8 tháng biết đi 18 Chậm 5 1,49 0,67 1,06 2952 120,8 627,7 tháng biết đi (a) (b) (c) Hình 2: Hình ảnh xquang của bệnh nhân trước điều trị (a) xương chi dưới của bệnh nhân 2. (b) xquang ngực thẳng của bệnh nhân 2 với hình ảnh “nút chai”. (c) xương dài của bệnh nhân 4 với hình ảnh gãy bệnh lý. Bảng 3. Xét nghiệm sinh hoá sau 3 tháng điều trị Calci TP Calci ion Phospho ALP 25OHD PTH STT (mmol/l) (mmol/l) (nmol/l) (U/L) (nmol) (ng/ml) 1 2,26 1,2 1,18 124 45 79 2 2,09 0,99 1 155,17 165 352,7 3 1,51 0,7 1,2 1705 96 335,2 4 2,0 0,91 1,19 721,5 323 245 5 1,73 0,75 0,8 2642 94 478,1 215
  6. CHUYÊN ĐỀ SÀNG LỌC VÀ CHẨN ĐOÁN BỆNH DI TRUYỀN Hình 3. Xquang bệnh nhân 1 sau nhiều năm điều trị Dựa trên biểu hiện lâm sàng, xét nghiệm sinh hoá và hình ảnh Xquang, các bệnh nhân trong nghiên cứu được chẩn đoán là còi xương phụ thuộc Vitamin D. Tất cả các bệnh nhân đều có đột biến đồng hợp tử hoặc dị hợp tử kép trên gen CYP27B1. Kiểu gen của các bệnh nhân được mô tả trong bảng 3. Bảng 3. Các đột biến của gen CYP27B1 và kiểu gen của các bệnh nhân Bệnh nhân cDNA Protein đột biến p.F443PfsX24/ 1 c.1319_1325dup/c.96_97del p.A33TfsX299 p.F443PfsX24/ 2 c.1319_1325dup/c.1319_1325dup p.F443PfsX24 p.F443PfsX24/ 3 c.1319_1325dup/c.1319_1325dup p.F443PfsX24 p.F443PfsX24/ 4 c.1319_1325dup/c.96_97del p.A33TfsX299 p.F443PfsX24/ 5 c.1319_1325dup/c.96_97del p.A33TfsX299 IV. BÀN LUẬN CYP2R1 (dẫn đến thiếu hụt 25-hyrdoxylase); Bệnh lý còi xương được chia thành 2 còi xương phụ thuộc Vitamin D típ 2A hay nhóm lớn: còi xương dinh dưỡng và còi còn gọi là còi xương kháng vitamin D là do xương do di truyền, trong đó còi xương dinh bất thường của Vitamin D receptor; và cuối dưỡng phổ biến hơn nhiều. Còi xương do di cùng là còi xương phụ thuộc vitamin D típ truyền thường liên quan đến bất thường 2B, đây là nhóm hiếm gặp nhất do bất chuyển hoá Vitamin D. Trong các nhóm liên thường biểu hiện của protein liên kết với yếu quan đến bất thường chuyển hoá Vitamin D, tố phản ứng hormone làm mất chức năng của người ta chia thành 4 nhóm sau: còi xương vitamin D receptor 5, 6. phụ thuộc Vitamin D típ 1A do đột biến trên Biểu hiện lâm sàng và các xét nghiệm gen CYP27B1 (dẫn đến thiếu hụt 25OHD sinh hoá, chẩn đoán hình ảnh của các bệnh 1α-hydroxylase); còi xương phụ thuộc nhân còi xương phụ thuộc vitamin D típ 1A Vitamin D típ 1B do đột biến trên gen gần tương đồng với các bệnh nhân còi xương 216
  7. TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 497 - THÁNG 12 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2020 dinh dưỡng và còi xương do hạ phopsho. biến. Đột biến c.1319_1325dup Tuy nhiên nồng độ 25OHD bình thường (Phe443Profs*24) thường gặp ở bệnh nhân hoặc cao giúp phân biệt còi xương phụ thuộc Hàn Quốc, Nhật Bản… 2. Đây là đột biến vitamin D típ 1A với còi xương dinh dưỡng; lặp đoạn 7 nucleotid có trình tự CCCACCC nồng độ PTH tăng cao và 1,25(OH)2D thấp dẫn đến xuất hiện sớm bộ ba kết thúc. Đột giúp phân biệt còi xương phụ thuộc vitamin biến c.96_97del (p.Ala33Thrfs*299) cũng là D típ 1A với còi xương hạ phospho khác. đột biến làm xuất hiện sớm bộ ba kết thúc do PTH làm tăng calci máu bằng cách tăng tái xoá đoạn 2 nucleotid. hấp thu calci ở ống lượn gần và tăng giải phóng từ xương, đồng thời cũng làm tăng V. KẾT LUẬN ALP(1). Hầu hết các trường hợp còi xương Chẩn đoán còi xương phụ thuộc vitamin phụ thuộc vitamin D típ 1A đều có nồng độ D típ 1A nên được xem xét khi bệnh nhân có 1,25(OH)2D rất thấp, tuy nhiên cũng có ít các biểu hiện của còi xương nhưng nồng độ trường hợp nồng độ này bình thường. Do vậy 25OHD bình thường và không đáp ứng với ở những ca bệnh còi xương cónồng độ 25OHD bình thường hoặc cao mặc dù nồng điều trị bằng vitamin D thông thường. Xét độ 1,25(OH)2D trong giới hạn bình thường nghiệm di truyền phân tử giúp khẳng định thì vẫn cần phải nghĩ đến còi xương phụ chẩn đoán, từ đó giúp điều trị hiệu quả và thuộc vitamin D típ 1A 7. tiên lượng bệnh nhân tốt hơn và tư vấn di Gen CYP27B1 là một gen nằm trên nhiễm truyền phòng bệnh. sắc thể 12 ở vị trí 12q13.3, gen có 9 exon. TÀI LIỆU THAM KHẢO Gen này mã hoá cho enzyme 1α - 1. Allgrove J.M.C. (2020). The Parathyroid and hydroxylase nằm ở màng trong ti thể tế bào Disorders of Calcium and Bone Metabolism. thận. Enzyme này giúp chuyển 25OHD In: Mehul T. Dattani CGDB, editor. Brook's thành 1,25 (OH)2D, đây là dạng hoạt tính của Clinical Pediatric Endocrinology seventh vitamin D và điều hoà chuyển hoá calci. Đột edition. p. 71. biến đồng hợp tử và dị hợp tử kép ở trên gen 2. Kim C.J. (2011). Vitamin D dependent này di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường. rickets type I. Korean J Pediatr. 54(2):51-4. 3. The Human Gene Mutation Database Theo Dữ liệu đột biến gen người thì cho đến http://www.hgmd.cf.ac.uk/2019 nay 85 đột biến đã được biết đến, trong đó 4. Kim C.J., Kaplan L.E., Perwad F. et al. phần lớn là các đột biến điểm (48/71 đột biến (2007). Vitamin D 1alpha-hydroxylase gene là đột biến vô nghĩa hay vô nghĩa hay đột mutations in patients with 1alpha-hydroxylase biến sai nghĩa) và đột biến thêm mất đoạn deficiency. J Clin Endocrinol Metab. nhỏ (13/71 đột biến) 3. Một vài đột biến 92(8):3177-82. trên gen CYP27B1 khá thường gặp trong các 5. Wang J.T., Lin C.J., Burridge S.M. et al. quần thể đặc biệt. Ví dụ như đột biến mất (1998). Genetics of vitamin D 1alpha- nucleotid G tại vị trí 958 (958delG) ở hơn 20 hydroxylase deficiency in 17 families. Am J Hum Genet. 1998;63(6):1694-702. gia đình người Canada nói tiếng Pháp, hay 6. Malloy P.J., Feldman D. (2012). Genetic đột biến lặp đoạn 7 nucleotid trên exon 8 disorders and defects in vitamin D action. (Phe443Profs*24) tìm thấy trên 14 gia đình Rheum Dis Clin North Am. 2012;38(1):93- khác nhau ở các quần thể khác nhau 5. 106. Trong nghiên cứu của chúng tôi, mặc dù 7. Acar S., Demir K., Shi Y. (2017). Genetic trên 5 bệnh nhân đến từ 5 gia đình, không có Causes of Rickets. J Clin Res Pediatr quan hệ cận huyết, chỉ tìm thấy 2 loại đột Endocrinol. 9(Suppl 2):88-105. 217
ADSENSE

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

THÔNG TIN
TRỢ GIÚP
HỖ TRỢ KHÁCH HÀNG
Theo dõi chúng tôi

Chịu trách nhiệm nội dung:

Nguyễn Công Hà - Giám đốc Công ty TNHH TÀI LIỆU TRỰC TUYẾN VI NA

LIÊN HỆ

Địa chỉ: P402, 54A Nơ Trang Long, Phường 14, Q.Bình Thạnh, TP.HCM

Hotline: 093 303 0098

Email: support@tailieu.vn

Giấy phép Mạng Xã Hội số: 670/GP-BTTTT cấp ngày 30/11/2015 Copyright © 2022-2032 TaiLieu.VN. All rights reserved.

 

Đồng bộ tài khoản
3=>0