Đặc điểm của trẻ mắc hội chứng Alagille tại Bệnh viện Nhi Đồng 1

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> <br /> ĐẶC ĐIỂM CỦA TRẺ MẮC HỘI CHỨNG ALAGILLE<br /> TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1<br /> Nguyễn Việt Trường, Tạ Văn Trầm, Nguyễn Anh Tuấn<br /> <br /> TÓMTẮT<br /> Mục tiêu: Xác định đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và các kiểu đột biến gen trẻ mắc hội chứng Alagille.<br /> Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang tiến hành trên tất cả bệnh nhi mắc hội chứng<br /> Alagille được điều trị tại Khoa Tiêu hóa, bệnh viện Nhi Đồng 1 từ tháng 09/2014 đến tháng 09/2017.<br /> Kết quả: Qua nghiên cứu 30 trẻ HCA tại khoa Tiêu hóa Bệnh viện Nhi Đồng 1 cho thấy đa số trẻ đến các<br /> tỉnh thành khác ngoài thành phố Hồ Chí Minh, nhập viện chủ yếu là vàng da và không có sự khác biệt đáng kể về<br /> nhóm tuổi, giới tính. Các bất thường thường gặp nhất là gan (96,67%), cột sống (80%) và khuôn mặt (86,67%).<br /> Bất thường tim ít gặp hơn (76,67%), chủ yếu liên quan hẹp nhánh động mach phổi (95,65%) và tỷ lệ bất thường<br /> mắt rất thấp (56,67%). Về đặc điểm cận lâm sàng, chỉ số Bilirubin TT, GGT tăng rất cao, lần lượt gấp 23,21 lần<br /> và 21,4 lần so với ngưỡng bình thường. Đột biến gen JAG1 (73,33%) được phát hiện ở hầu hết các trường hợp<br /> HCA và chủ yếu là đột biến vô nghĩa (36%). Đột biến xuất hiện hầu hết trên các Exon, nhiều nhất là Exon 4 (7<br /> trường hợp).<br /> Kết luận: Bất thường gan, cột sống và khuôn mặt là thường gặp nhất ở trẻ HCA. Chỉ số Bilirubin TT, GGT<br /> tăng cao trong tất cả các trường hợp. Đột biến gen JAG1 là nguyên nhân chủ yếu gây HCA. Tuy nhiên, nghiên<br /> cứu này còn mới, cần có nhiều nghiên cứu hơn về HCA được thực hiện tại Việt Nam.<br /> Từ khóa: Hội chứng Alagille.<br /> ABSTRACT<br /> CHARACTERISTICS OF CHILDREN WITH ALAGILLE SYNDROME AT CHILDREN’S HOSPITAL 1<br /> Nguyen Viet Truong, Ta Van Tram, Nguyen Anh Tuan<br /> * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 22 - No 4- 2018: 103 – 108<br /> <br /> Objectives: To determine ALGS children’s clinical, subclinical and genetic mutations characteristics.<br /> Method: A cross-sectional study was carried on all ALGS children who are being treated at<br /> Gastroenterology department in Chirdren’s Hospital 1 from September 2014 to September 2017.<br /> Result: Researching 30 ALGS’s cases, most patients came from other provinces, admitted to hospital mainly<br /> due to jaundice, no significant difference of age group and sex. The results of clinical features showed 96.67% liver<br /> abnormalities, 80% skeletal abnormalities and 86.67% characteristic facial features. About subclinical features,<br /> direct bilirubin, GGT increase significantly. 73.33% cases are JAG1 mutations, included missence (32%),<br /> nonsense (36%), and frameshift (23%) and splice site (9%). The most of mutation position is in Exon 4 (23.33%),<br /> the remainder is located almost in whole gene JAG1.<br /> Conclusion: Liver abnormalities, skeletal abnormalities and characteristic facial features are the most<br /> common in ALGS children. Direct bilirubin, GGT index highly increase in all cases. JAG1 mutation is main<br /> cause in ALGS. ALGS is novel in Vietnam, so more research should be done.<br /> Keywords: Alagille syndrome.<br /> <br /> <br /> * Bệnh viện Nhi Đồng 1 , ** Bệnh viện đa khoaTiền Giang, *** ĐH Y Dược TP.HCM<br /> Tác giả liên lạc: BS. Nguyễn Việt Trường ĐT: 0906462926 Email: nguyenviettruongnd1@gmail.com<br /> <br /> 103<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 4 * 2018<br /> <br /> <br /> ĐẶTVẤNĐỀ Tiêu chí đưa vào<br /> Trẻ nhỏ hơn hoặc bằng 15 tuổi, có từ ba<br /> Hội chứng Alagille (HCA) là một rối loạn<br /> triệu chứng lâm sàng trở lên (bất thường gan,<br /> tính trội nhiễm sắc thể thường, ảnh hưởng chủ<br /> bất thường tim, bất thường mắt, bất thường<br /> yếu đến gan, tim, mắt, cột sống và khuôn<br /> cột sống và khuôn mặt đặc trưng).<br /> mặt(7). Bệnh xảy ra do đột biến một trong hai<br /> gen Jagged1 (JAG1) hay NOTCH2 thuộc con Tiêu chí loại ra<br /> đường tín hiệu Notch. Chẩn đoán HCA dựa Trẻ có biểu hiện < 3 triệu chứng lâm sàng,<br /> vào sự hiện diện của gen đột biến cộng với đã được chẩn đoán do nguyên nhân khác như<br /> một triệu chứng lâm sàng chính. Điều trị chủ teo đường mật ngoài gan, người nhà không<br /> yếu là nâng đỡ, chế độ dinh dưỡng hợp lý. đồng ý tham gia nghiên cứu.<br /> Tiên lượng chủ yếu dựa vào bệnh lý của gan Phương pháp nghiên cứu<br /> và tim.<br /> Nghiên cứu mô tả cắt ngang. Số liệu được<br /> Trên thế giới, có rất nhiều nghiên cứu nhập liệu bằng phần mềm Epidata 3.1và phân<br /> khảo sát về đặc điểm lâm sàng của HCA được tích số liệu bằng Stata 13.<br /> thực hiện. Ngoài ra, kết quả từ các nghiên cứu<br /> Các bước tiến hành<br /> di truyền cũng giúp phát hiện được hơn 90%<br /> Đầu tiên sẽ chọn những trẻ nhập khoa<br /> kiểu đột biến gen khác nhau từ các trường hợp<br /> Tiêu hóa có các biểu hiện nghi ngờ. Sau đó,<br /> chẩn đoán lâm sàng HCA(2,4,7). Tuy nhiên, nếu<br /> khám chuyên khoa và cho thực hiện các xét<br /> chỉ dựa vào các biểu hiện lâm sàng, HCA<br /> nghiệm. Trẻ đủ 3 triệu chứng lâm sàng trở lên<br /> thường dễ chẩn đoán nhầm với các nguyên<br /> sẽ được tiếp tục nghiên cứu. Cuối cùng là xét<br /> nhân khác, nhất là teo đường mật trong giai<br /> nghiệm di truyền học tìm đột biến gen JAG1<br /> đoạn nhũ nhi. Điều đó, dẫn đến hậu quả trẻ<br /> và NOTCH2.<br /> phải chịu các can thiệp không phù hợp làm<br /> ảnh hưởng đến tiên lượng của bệnh. Hiện tại, KẾT QUẢ<br /> ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào về HCA<br /> Đặc tính mẫu nghiên cứu<br /> được thực hiện. Chúng tôi tiến hành nghiên<br /> Bảng 1: Đặc tính mẫu nghiên cứu (N=30)<br /> cứu này với mục đích mô tả các đặc điểm lâm<br /> Tần số(%)<br /> sàng, cận lâm sàng và các kiểu đột biến gen<br /> Tuổi* (tháng) 8 (2 : 54)<br /> của trẻ mắc HCA nhằm góp phần chẩn đoán<br /> ≤ 1 tuổi 14 (46,67)<br /> sớm, chẩn đoán xác định, cũng như phát hiện Nhóm tuổi<br /> >1 tuổi 16 (53,33)<br /> các kiểu đột biến di truyền đặc trưng của trẻ<br /> Nữ 13 (43,33)<br /> mắc HCA tại Việt Nam. Giới<br /> Nam 17 (56,67)<br /> Mục tiêu nghiên cứu Thành phố 7 (23,33)<br /> Địa chỉ<br /> Tỉnh 23 (76,67)<br /> Xác định đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và các<br /> Vàng da 19 (63,33)<br /> kiểu đột biến gen của trẻ mắc hội chứng Alagille.<br /> Ngứa 4 (13,33)<br /> Lýdo nhập viện<br /> ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU Báng bụng 4 (13,33)<br /> Khác 3 (0,1)<br /> Đối tượng nghiên cứu<br /> 3 triệu chứng 7 (23,33)<br /> Tất cả bệnh nhi được chuẩn đoán lâm sàng Tần suất xuất<br /> 4 triệu chứng 17 (56,67)<br /> hội chứng Alagille được điều trị tại Khoa Tiêu hiện<br /> 5 triệu chứng 6 (20)<br /> hóa, bệnh viện Nhi Đồng 1 từ tháng 09/2014<br /> *Mô tả bằng trung vị, tứ phân vị<br /> đến tháng 09/2017.<br /> <br /> <br /> <br /> 104<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Nhận xét: Trung vị tuổi của trẻ là 8 tháng trường hợp đều biểu hiện thiểu sản ống mật<br /> tuổi. Không có sự khác biệt đáng kể về nhóm trong gan.<br /> tuổi trên dưới 1 tuổi và giới. Đa số trẻ đến từ các Bảng 4. Bất thường tim (N=30)<br /> tỉnh ngoài TPHCM (76,67%). Lý do nhập viện Tần số(%)<br /> chủ yếu là vàng da (63,33) và đa phần trẻ thường Không 10 (33,33)<br /> có 4 triệu chứng lâm sàng (56,67%). Âm thổi tim<br /> Có 20 (66,67)<br /> Đặc điểm lâm sàng của trẻHCA Hẹp nhánh ĐMP (T) 2 (8,7)<br /> Bảng 2: Đặc điểm lâm sàng (N=30) Hẹp nhánh ĐMP (P) 1 (4,35)<br /> Tần số (%) Hẹp 2 nhánh ĐMP 4 (17,39)<br /> Siêu âm tim<br /> Không 1 (3,33) Hẹp van ĐMP 1 (4,35)<br /> Bất thường gan<br /> Có 29 (96,67) Hẹp ĐMP và khác 14 (60,87)<br /> Không 7 (23,33) Bất thường khác 1 (4,35)<br /> Bất thường tim<br /> Có 23 (76,67) Nhận xét: có 66,67% trẻ có âm thổi tim. Bất<br /> Không 6 (20)<br /> Bất thường cột sống thường trên siêu âm tim chủ yếu là bất thường<br /> Có 24 (80)<br /> động mạch phổi, có một trường hợp tứ chứng<br /> Không 13 (43,33)<br /> Bất thường mắt Fallot.<br /> Có 17 (56,67)<br /> Không 4 (13,33) Bảng 5. Bất thường mắt và cột sống (N=30)<br /> Khuôn mặt đặc trưng<br /> Có 26 (86,67) Tần số(%)<br /> Không 29 (96,67) Không 13 (43,33)<br /> Bất thường thận Bất thường mắt<br /> Có 1 (3,33) Vòng đục sau giác mạc 17 (56,67)<br /> Nhận xét: Đa phần trẻ có biểu hiện bất Bất thường cột Không 6 (20)<br /> thường gan, bất thường cột sống, khuôn mặt đặc sống Đốt sống hình cánh bướm 24 (80)<br /> trưng (≥ 80%). Bất thường tim chiếm 76,67% và Nhận xét: Có 17 trường hợp trẻ có vòng đục<br /> thấp nhất là bất thường mắt (43,44%). Chỉ có 1 sau giác mạc và 24 trường hợp trẻ có đốt sống<br /> trường hợp bất thường thận. hình cánh bướm.<br /> Bảng 3. Bất thường gan (N=30) Đặc điểm cận lâm sàng của trẻ mắc HCA<br /> Tần số (%) Bảng 6: Xét nghiệm cận lâm sàng (N=30)<br /> Không 1 (3,33)<br /> Ứ mật mãn tính Cao hơn bình<br /> Có 29 (96,67) TV (TPV)*<br /> thường<br /> Không 21 (70) Bilirubin TP (µmol/L) 146,97(59,3:206,2) 7,16<br /> Gan to<br /> Có 9 (30) Bilirubin TT (µmol/L) 79,4(32,6:108,5) 23,21<br /> Bình thường 10 (33,33)<br /> SGOT (U/L) 212,67(174,9:306,1) 3,54<br /> Gan to/ lách to 10 (33,33)<br /> SGPT (U/L) 197,6(97,6:302) 4,39<br /> Siêu âm bụng Túi mật co nhỏ 3 (10)<br /> ALP (U/L) 476,4(393,6:759) 1,38<br /> Xơ gan 5 (16,67)<br /> GGT (U/L) 470,9(230:1094,5) 21,4<br /> Bất thường khác 2 (6,67)<br /> Cholesterol (mmol/L) 6,2(5,31:10,9) 1,18<br /> Sinh thiết gan Thiểu sản ống mật<br /> 9 (30)<br /> (n=9) trong gan Triglycerid (mmol/L) 2,5(2,1:3,9) 1,45<br /> <br /> Nhận xét: Đa số trẻ biểu hiện ứ mật mãn *Mô tả bằng trung vị, tứ phân vị<br /> tính (96,67%), 30% trẻ có gan to. Siêu âm bụng Nhận xét: Các chỉ số cận lâm sàng đều tăng<br /> bất thường chủ yếu là gan to/lách to, có 1 hơn so với bình thường. Trung vị chỉ số GGT và<br /> trường hợp loạn sản thận hai bên và một Bilirubin trực tiếp tăng cao nhất lần lượt gấp 21,4<br /> trường hợp hemangioma gan. Sinh thiết gan 9 lần và 23,21 lần so với ngưỡng bình thường.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 105<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 4 * 2018<br /> <br /> Đặc điểm di truyền trẻ mắc HCA nghiên cứu cho thấy bất thường gan (96,67%),<br /> Bảng 7: Tỷ lệ đột biến(N=30) bất thường khuôn mặt (86,67%) thường gặp<br /> Tần số (%) nhất. Kết quả này tương tự với nghiên cứu của<br /> Có 8 (26,67) tác giả Cho JM (2014) được thực tại Hàn Quốc<br /> Đột biến JAG1<br /> Không 22 (73,33) với bất thường gan là 89% và bất thường<br /> khuôn mặt là 100%, tác giả Emerick KM (1999)<br /> Nhận xét: 73,33% trẻ mắc HCA có đột biến<br /> với tỷ lệ lần lượt là 85% và 96%, tác giả<br /> JAG1.<br /> Alagille Daniel (1987) là 91% và 95%. Ngoài ra,<br /> nghiên cứu chúng tôi cho thấy bất thường cột<br /> 9%<br /> 32% sống (80%) tương đồng với tác giả Alagille<br /> 23% Daniel (1987) là 87%, nhưng cao hơn nghiên<br /> cứu của tác giả Cho JM (2014) và Emerick KM<br /> (1999) với tỷ lệ lần lượt là 47% và 51%. Kết quả<br /> 36%<br /> bất thường tim (76,67%) thấp hơn so với 3 tác<br /> giả trên, tương ứng Cho JM (95%), Emerick<br /> Sai nghĩa Vô nghĩa Lệch khung Cắt nối KM (97%) và Alagille Daniel (87%). Còn lại về<br /> Hình 1: Các kiểu đột biến (N=22) bất thường mắt thì kết quả (56,67%) tương tự<br /> với tác giả Cho JM (2014), nhưng thấp hơn<br /> Nhận xét: Kiểu đột biến chủ yếu là đột biến<br /> nhiều so với 2 tác giả còn lại, với Emerick KM<br /> vô nghĩa (36%), đột biến sai nghĩa (32%). Đột<br /> (78%)và Alagille Daniel (88%)(1,2,7). Về bất<br /> biến cắt. nối chiếm tỷ lệ ít nhât (9%).<br /> thường khác, chúng tôi ghi nhận có 1 trường<br /> 8 7 hợp bất thường thận thấp hơn nhiều so với tác<br /> 7<br /> Emerick KM là 40%. Qua đó, chúng tôi thấy<br /> 6<br /> 5 rằng sự khác biệt tất cả các bất thường trên có<br /> 4 thể là do khác nhau về cỡ mẫu, đối tượng<br /> 3 2 2 2 nghiên cứu và vị trí địa lý.<br /> 2 1 111 1 1 1 1 1 Gần như tất các trẻ bất thường gan đều có<br /> 1<br /> 0 biểu hiện ứ mật mãn tính. Có khoảng 1/3 trẻ<br /> 2<br /> n<br /> o<br /> 4<br /> n<br /> o<br /> 6<br /> n<br /> o<br /> 8<br /> n<br /> o<br /> 9<br /> n<br /> o<br /> 0<br /> 1<br /> n<br /> 2<br /> 1<br /> n<br /> 5<br /> 1<br /> n<br /> 8<br /> 1<br /> n<br /> 0<br /> 2<br /> n<br /> 1<br /> 2<br /> n<br /> 4<br /> 2<br /> n<br /> 6<br /> 2<br /> n<br /> có biểu hiện gan to khi khám thực thể và trên<br /> x x x x x o<br /> x o<br /> x o<br /> x o<br /> x o<br /> x o<br /> x o<br /> x o<br /> x<br /> E E E E E E E E E E E E E siêu âm bụng. Ngoài ra, kết quả siêu âm bụng<br /> Hình 2: Các vị trí đột biến (N=22) còn cho thấy rằng trẻ có túi mật co nhỏ (tương<br /> tự biểu hiện teo đường mật), biểu hiện xơ gan.<br /> Nhận xét: Đột biến phân bố hầu hết trên các<br /> Đặc biệt có 2 trường hợp: loạn sản thận 2 bên<br /> Exon gen JAG1, trong đó Exon 4 là thường gặp<br /> và hemangioma. Khi tiến hành sinh thiết 9<br /> nhất (7 trường hợp).<br /> trường hợp HCA cho thấy có thiểu sản ống<br /> BÀN LUẬN mật trong gan.<br /> Về đặc điểm của đối tượng nghiên cứu cho Khi thăm khám lâm sàng, chúng tôi ghi<br /> thấy trung vị tuổi của trẻ là 8 tháng tuổi và nhận 20 trường hợp có âm thổi tim. Tất cả 30<br /> không có sự khác biệt đáng kể về giới và nhóm trường hợp đều được thực hiện siêu âm tim,<br /> tuổi ≤ 1 tuổi và > 1 tuổi. Đa số các trẻ đến từ các tỉnh trong đó có 23 trường hợp là có bất thường.<br /> ngoài TPHCM. Trẻ nhập viện chủ yếu vì vàng da Bất thường chủ yếu là bất thường động mạch<br /> và đa phần trẻ có biểu hiện 4 triệu chứng lâm sàng phổi (có thể là bất thường hẹp đơn độc nhánh<br /> chính của hội chứng HCA. T, nhánh P, cả 2 nhánh, hẹp van ĐMP hay hẹp<br /> Về đặc điểm lâm sàng trẻ HCA, kết quả ĐMP kết hợp với bất thường khác như thông<br /> <br /> <br /> 106<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> liên thất, thông liên nhĩ, hẹp động mạch chủ, Tuy nhiên, theo các tác giả trên thì đột biến<br /> còn ống động mạch, hẹp hở van 2 lá, 3 lá). thường gặp nhất là đột biên lệch khung. Còn<br /> Ngoài ra, có một trường hợp là tứ chứng nghiên cứu của chúng tôi đột biến thường gặp<br /> Fallot. Kết quả chúng tôi cho thấy chủ yếu là nhất là vô nghĩa (36%).Ngoài ra, chúng tôi<br /> bất thường động mạch phổi kết hợp bất không phát hiện trường hợp nào đột biến mất<br /> thường khác (60.87%), khác với tác giả đoạn. Trong khi đó, đột biến mất đoạn trong<br /> Siberbach (1994) và tác giả Emerick (1999) với nghiên cứu của Li L (2015) chiếm 7,1% và<br /> bất thường thường gặp là hẹp động mạch phổi Jurkiewicz D (2014) chiếm 30,7(5,7). Sự khác biệt<br /> ngoại biên đơn độc (lần lượt là 71% và 67%). này có thể là do cỡ mẫu nghiên cứu, kỹ thuật<br /> Chỉ có 1 trường hợp tứ chứng Fallot, thấp hơn phân tích đột biến. Tương tự với các tác giả<br /> nhiều so với hai tác giả trên (Siberbach 8% và trên, các kiểu đột biến phân bố hầu hết trên<br /> Emerick 11%). Sự khác biệt này có thể do sự các Exon gen JAG1. Trong đó, nhiều nhất là<br /> khác biệt về cỡ mẫu. Tương tự các nghiên cứu tập trung ở Exon 4.<br /> trước đây, nghiên cứu của chúng tôi cho thấy KẾT LUẬN<br /> bất thường mắt thường gặp là vòng đục sau<br /> giác mạc và bất thường cột sống là hình ảnh Kết quả nghiên cứu trên 30 trẻ HCA tại bệnh<br /> đốt sống hình cánh bướm trên X-quang cột viện Nhi đồng 1 từ tháng 9/2014 đến tháng<br /> sống thẳng. 9/2017 cho thấy.<br /> Kết quả nghiên cứu về các chỉ số cận lâm Về đặc điểm mẫu nghiên cứu, không có sự<br /> sàng cho thấy giá trị Bilirubin TP, Bilirubin TT, khác biệt đáng kể về nhóm tuổi, giới tính. Đa số<br /> SGOT, SGPT, ALP, GGT, Cholesterol, ở các tỉnh thành khác ngoài thành phố Hồ Chí<br /> Triglycerid đều tăng so với ngưỡng bình Minh và nhập viện chủ yếu là vàng da.<br /> thường. Trong đó, Bilirubin TT, GGT tăng rất Các bất thường thường gặp nhất là gan, cột<br /> cao. Điều này phù hợp với tình trạng ứ mật sống và khuôn mặt. Bất thường tim ít gặp hơn,<br /> mãn tính của trẻ HCA. chủ yếu liên quan hẹp nhánh động mach phổi và<br /> Về đặc điểm di truyền chúng tôi phát hiện tỷ lệ bất thường mắt rất thấp.<br /> được 73,33% trẻ HCA có đột biến gen JAG1.<br /> Về đặc điểm cận lâm sàng thì chỉ số Bilirubin<br /> Tỷ lệ này tương đương với các tác giả Li L<br /> TT, GGT tăng rất cao.<br /> (2015), Jurkiewicz D (2014), Cho JM (2014),<br /> Crosnier C (1999) và Krantz ID (1998)(2,3,5,7). Đột biến gen JAG1 được phát hiện ở hầu hết<br /> các trường hợp HCA và chủ yếu là đột biến vô<br /> Về đặc điểm kiểu đột biến gen JAG1, các<br /> nghĩa. Đột biến xuất hiện hầu hết trên các Exon,<br /> dạng đột biến trong gen như đột biến sai nghĩa,<br /> nhiều nhất là Exon 4.<br /> vô nghĩa, lêch khung, cắt nối xuất hiện tương tự<br /> như các nghiên cứu của các tác giả đã thực hiện TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> trước đây. 1. Alagille D, Estrada A, Hadchouel M, Gautier M (1987)<br /> "Syndromic paucity of interlobular bile ducts (Alagille<br /> Bảng 8. Theo các tác giả syndrome or arteriohepatic dysplasia): review of 80 cases".<br /> Lệch The Journal of pediatrics, 110 (2), pp.195-200.<br /> Đột biến Sai nghĩa Vô nghĩa Cắt nối 2. Cho JM, Oh SH, Kim HJ (2015) "Clinical features, outcomes,<br /> khung<br /> and genetic analysis in Korean children with Alagille<br /> 16<br /> Li L(2015) 6 (9,4%) 8 (11,4%) 35 (50%) syndrome". Pediatrics international, 57 (4), pp.552-7.<br /> (22,9%)<br /> 3. Crosnier C, Driancourt C, Raynaud N (1999) "Mutations in<br /> JurkiewiczD(2014) 4 (15,4%) 5 (19,2%) 2 (7,7%) 7 (26,9%)<br /> JAGGED1 gene are predominantly sporadic in Alagille<br /> Cho JM(2014) 3 (21,4%) 3 (21,4%) 0 8 57,2% syndrome". Gastroenterology, 115 (5), pp.1141-8.<br /> 14 31 4. Emerick KM, Rand EB, Goldmuntz E (1999) "Features of<br /> Crosnier C(1999) 13(18,8%) 11 (16%)<br /> (20,3%) (44,9%) Alagille syndrome in 92 patients: frequency and relation to<br /> Krantz ID(1998) 2 (6%) 9 (26%) 4 (11,4%)20 (57%) prognosis". Hepatology, 29 (3), pp.822-829.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 107<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 4 * 2018<br /> <br /> 5. Jurkiewicz D, Gliwicz D, Ciara E (2014) "Spectrum of JAG1<br /> gene mutations in Polish patients with Alagille syndrome".<br /> Journal of applied genetics, 55 (3), pp.329-336. Ngày nhận bài báo: 09/03/2018<br /> 6. Krantz ID, Colliton RP, Genin A (1998) "Spectrum and Ngày phản biện nhận xét bài báo: 11/05/2018<br /> frequency of jagged1 (JAG1) mutations in Alagille<br /> syndrome patients and their families". American journal of Ngày bài báo được đăng: 30/06/2018<br /> human genetics, 62 (6), pp.1361-9.<br /> 7. Li L, Dong J, Wang X (2015) "JAG1 Mutation Spectrum and<br /> Origin in Chinese Children with Clinical Features of<br /> Alagille Syndrome". PLoS ONE 10 (6), e0130355.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 108<br />