Đánh giá đáp ứng virut ở bệnh nhân viêm gan virut C mạn tính điều trị bằng phác đồ Peg-interferon alpha 2a kết hợp ribavirin tại Bệnh viện Nhân dân 115

TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1 - 2016<br /> <br /> ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG VIRUT Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN VIRUT C<br /> MẠN TÍNH ĐIỀU TRỊ BẰNG PEG-INTERFERON ALPHA 2a<br /> KẾT HỢP RIBAVIRIN TẠI BỆNH VIỆN NHÂN DÂN 115<br /> Lê Thị Tuyết Phượng*; Hoàng Vũ Hùng**; Nguyễn Thị Bạch Tuyết***<br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu: tìm hiểu tỷ lệ đáp ứng virut khi điều trị phối hợp giữa Peg-IFN và ribavirin. Đối tượng<br /> và phương pháp: nghiên cứu tiến cứu, mô tả, theo dõi dọc 68 bệnh nhân (BN) viêm gan virut<br /> (VGVR) C mạn tính, điều trị nội - ngoại trú tại Khoa Nội tiêu hóa, Bệnh viện Nhân dân 115 từ<br /> tháng 6 - 2009 đến 6 - 2012. Kết quả: tỷ lệ đáp ứng virut nhanh (RVR) đạt 42,6%, có thể rút<br /> ngắn thời gian điều trị từ 48 tuần xuống 24 tuần. Tỷ lệ đáp ứng virut sớm (EVR) đạt 82,4%.<br /> Tỷ lệ đáp ứng virut kéo dài (SVR) đạt 80,9%. 19,1% BN bỏ trị hoặc điều trị thất bại sau 48 tuần.<br /> 1 BN tái phát virut sau khi đã đạt EVR. Kết luận: phối hợp giữa Peg-IFN và ribavirin đã nâng<br /> tỷ lệ SVR lên khá cao.<br /> * Từ khóa: Virut viêm gan C; Đáp ứng virut; Peg-interferon; Ribavirin.<br /> <br /> Evaluation of Viral Response in Patients with Chronic Hepatitis C<br /> Treated by Peg-Interferon Alpha 2a Combined with Ribavirin in the<br /> People’s Hospital 115<br /> Summary<br /> Objectives: To find out the effectiveness of combined treatment of Peg-IFN-α 2a plus<br /> ribavirin in hepatitis C virus. Patients and methods: A descriptive, longitudinal cross-sectional<br /> study on 68 patients with chronic hepatitis C treated internally or outpatiently in the Digestive<br /> Department of the 115 People’s Hospital from June, 2009 to June, 2012. Results: The rate of<br /> RVR was 42.6% and these patients may be shortened the duration of treatment from 48 to 24<br /> weeks; the rate of EVR was 82.4% and SVR was 80.9%. 19.1% of patients had given up the<br /> treatment or failed to treatment. There was only 1 patient with viral relapse after achieving EVR.<br /> Conclusion: Patients with chronic HCV showed good responses when treated by Peg-IFN-α<br /> combined with RBV.<br /> * Key words: Hepatitis C virus; Viral response; Peg-interferon; Ribavirin.<br /> * Bệnh viện Nhân dân 115 TP. Hồ Chí Minh<br /> ** Bệnh viện Quân y 103<br /> *** Bệnh viện Đa khoa Hà Đông<br /> Người phản hồi (Corresponding): Lê Thị Tuyết Phượng (bstuyetphuong@yahoo.com)<br /> Ngày nhận bài: 10/11/2015; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 24/12/2015<br /> Ngày bài báo được đăng: 28/12/2015<br /> <br /> 27<br /> <br /> t¹p chÝ y - d-îc häc qu©n sù sè 1-2016<br /> <br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> Viêm gan virut C hiện vẫn còn là gánh<br /> nặng trên toàn cầu. Theo Tổ chức Y tế<br /> Thế giới (WHO), hiện có khoảng 150 200 triệu người trên thế giới mang virut<br /> viêm gan C (HCV) [5]. Theo các nhà nghiên<br /> cứu, việc điều trị VGVR C mạn tính bằng<br /> thuốc kháng virut đơn trị liệu (ribavirin),<br /> tỷ lệ đáp ứng virut bền vững (SVR) chỉ<br /> đạt < 5% [4]. Từ thập niên 90 của thế kỷ 20,<br /> interferon alpha (IFN-) được chấp thuận<br /> trong điều trị VGVR C mạn tính. IFN- có<br /> tác dụng bình thường hóa men gan, giảm<br /> tải lượng HCV-ARN dưới ngưỡng phát<br /> hiện ở thời điểm ngưng điều trị và sau khi<br /> ngưng điều trị 6 tháng, đạt hiệu quả đáp<br /> ứng virut bền vững, nhưng tỷ lệ chưa cao:<br /> nếu dùng IFN- đơn trị liệu trong 6 tháng,<br /> tỷ lệ SVR đạt 15 - 20%, nếu điều trị kéo<br /> dài 12 - 18 tháng, SVR có thể tăng lên<br /> 25 - 30% [7]. Sử dụng kết hợp IFN- và<br /> ribavirin làm tăng hiệu quả điều trị hơn<br /> IFN đơn trị liệu, nhưng tỷ lệ đạt SVR cũng<br /> chỉ dưới 50%, một số trường hợp virut<br /> xuất hiện trở lại sau khi ngưng thuốc [7].<br /> Từ 1998, Peg-IFN ra đời đã mở ra một<br /> kỷ nguyên mới trong điều trị VGVR C<br /> mạn tính. Sự phối hợp giữa Peg-IFN và<br /> ribavirin đã nâng tỷ lệ SVR lên khá cao<br /> (50 - 80%) [5].<br /> Chúng tôi tiến hành nghiên cứu này<br /> nhằm: Tìm hiểu tỷ lệ đáp ứng virut sau<br /> điều trị Peg-interferon alpha-2a kết hợp<br /> ribavirin, từ đó góp phần đánh giá hiệu<br /> quả của thuốc trong điều trị bệnh VGVR<br /> C mạn tính.<br /> 28<br /> <br /> ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP<br /> NGHIÊN CỨU<br /> 1. Đối tƣợng nghiên cứu.<br /> 68 BN được chẩn đoán viêm gan mạn<br /> do HCV, điều trị nội, ngoại trú tại Bệnh viện<br /> Nhân dân 115, Thành phố Hồ Chí Minh từ<br /> tháng 6 - 2009 đến 6 - 2012.<br /> * Tiêu chuẩn lựa chọn [4]:<br /> - BN chấp nhận nghiên cứu.<br /> - Xét nghiệm HCV-ARN (+) (> 15 UI/ml).<br /> - Mô bệnh học có hình ảnh viêm gan<br /> mạn hoạt động.<br /> * Tiêu chuẩn loại trừ:<br /> - Nghiện rượu nặng (> 250 ml/ngày).<br /> - Đồng nhiễm với HBV, HIV.<br /> - Bị bệnh gan khác kèm theo.<br /> - Xơ gan Child B, C.<br /> 2. Phƣơng pháp nghiên cứu.<br /> * Thiết kế nghiên cứu: tiến cứu, mô tả<br /> cắt ngang. Cỡ mẫu: 68 BN.<br /> * Các bước tiến hành:<br /> - BN nghiên cứu được đăng ký theo<br /> một mẫu chung, thống nhất.<br /> - Thu thập các số liệu về đặc điểm dịch<br /> tễ học (tuổi, giới) và cận lâm sàng:<br /> + Xác định genotype HCV và đếm tải<br /> lượng HCV-ARN: thực hiện tại Khoa Xét<br /> nghiệm, Bệnh viện Nhân dân 115, Trung<br /> tâm Chẩn đoán Y khoa TP. Hồ Chí Minh<br /> và Khoa Xét nghiệm, Bệnh viện Đại học<br /> Y Dược TP. Hồ Chí Minh. Bộ kit chẩn<br /> đoán HCV dựa trên kỹ thuật realtime-PCR,<br /> phương pháp Taq-Man realtime RT-PCR<br /> có độ nhạy cao, không ngoại nhiễm như<br /> PCR thông thường, tránh được dương<br /> tính giả.<br /> <br /> TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1 - 2016<br /> <br /> + Sinh thiết gan: đánh giá theo thang<br /> điểm METAVIR, thực hiện tại Đơn vị Giải<br /> phẫu bệnh, Bệnh viện Nhân dân 115 bằng<br /> kim sinh thiết Magnum 1616 hoặc 1816;<br /> súng sinh thiết Magnum (Hãng BARD),<br /> dài 12 cm, làm từ hợp kim nhẹ, bền, có<br /> thể tiệt trùng bằng hấp tiệt trùng, ETO<br /> hoặc Cydex; sử dụng với nhiều cỡ kim<br /> khác nhau, độ sâu có thể điều chỉnh 15 mm<br /> hoặc 22 mm. Tiêu chuẩn mẫu mô sinh thiết<br /> gan phải đạt chiều dài ≥ 20 mm, có ≥ 5<br /> khoảng cửa.<br /> - Tiến hành điều trị cho BN bằng phác<br /> đồ:<br /> + Peg-interferon- 2a, biệt dược PEGASYS<br /> (Hãng ROCHE). Thuốc được Cục Quản<br /> lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ<br /> (FDA) công nhận từ ngày 14 - 11 - 2002.<br /> Liều sử dụng 180 microgam/tuần (tiêm<br /> dưới da). Thời gian sử dụng: 48 tuần đối<br /> với HCV genotype 1 và 6; 24 tuần đối với<br /> các genotype còn lại.<br /> + Ribavirin: biệt dược RIBAZOLE (Công<br /> ty GETZ-PHARMA). Thuốc được FDA<br /> công nhận, dùng phối hợp với interferon<br /> để điều trị VRVG C từ năm 1998. Liều sử<br /> dụng: đường uống 1.000 mg/ngày nếu<br /> < 75 kg và 1.200 mg/ngày nếu ≥ 75 kg.<br /> Dùng kết hợp hàng ngày với PEGASYS.<br /> - Theo dõi BN, đếm tải lượng HCVARN tại các thời điểm: 4 tuần, 12 tuần<br /> sau điều trị; thời điểm cuối đợt điều trị<br /> (24 hoặc 48 tuần tùy theo đáp ứng) và<br /> thời điểm sau khi ngưng điều trị 24 tuần.<br /> - Phân tích và xử lý số liệu nghiên cứu<br /> theo các thuật toán thống kê.<br /> <br /> KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ<br /> BÀN LUẬN<br /> 1. Đặc điểm nhóm BN trƣớc điều trị.<br /> Bảng 1:<br /> Số<br /> ƣợng<br /> <br /> Tỷ lệ<br /> %<br /> <br /> Nam<br /> <br /> 44<br /> <br /> 64,7<br /> <br /> Nữ<br /> <br /> 24<br /> <br /> 35,3<br /> <br /> 5<br /> <br /> 7,4<br /> <br /> 63<br /> <br /> 92,6<br /> <br /> 34<br /> <br /> 50,0<br /> <br /> Đặc điểm<br /> Tuổi<br /> <br /> Nhỏ nhất: 24 tuổi<br /> Lớn nhất: 69 tuổi<br /> Trung bình 48,82 ± 11,53<br /> <br /> Giới<br /> <br /> Phân bố tải<br /> lượng HCV<br /> Genotype 1<br /> <br /> 4<br /> <br /> < 10 UI/ml<br /> 4<br /> <br /> 8<br /> <br /> 10 - 10 UI/ml<br /> <br /> Tuổi trung bình của BN VGVR C mạn<br /> tính trong nghiên cứu này là 48,82 ±<br /> 11,53, trong đó lớn nhất 69 tuổi, nhỏ nhất<br /> 24 tuổi. Tỷ lệ nam cao hơn nữ (64,7% so<br /> với 35,3%). Điều này phù hợp với các<br /> khảo sát dịch tễ trước đây ghi nhận tỷ lệ<br /> nhiễm HCV ở nam cao gấp 2,5 lần nữ [1,<br /> 2], có thể do nam có nhiều yếu tố nguy cơ<br /> bị lây nhiễm hơn nữ.<br /> Kết quả nghiên cứu cho thấy genotype 1<br /> chiếm đa số (50%). Nhiều nghiên cứu đã<br /> khẳng định tải lượng virut trước điều trị có<br /> ảnh hưởng đến tỷ lệ SVR, đặc biệt là<br /> genotype 1. Nghiên cứu của chúng tôi ghi<br /> nhận tải lượng virut trước điều trị tập<br /> trung nhiều ở mức 104 - 108 UI/ml (92,6%).<br /> 7,4% BN có tải lượng virut trước điều trị<br /> thấp (< 104 UI/ml) và không BN nào có tải<br /> lượng virut cao (> 108 UI/ml)<br /> 2. Đánh giá đáp ứng virut sau điều trị.<br /> * RVR: HCV-ARN dưới ngưỡng phát hiện<br /> (< 15 UI/ml) sau 4 tuần điều trị:<br /> 29<br /> <br /> t¹p chÝ y - d-îc häc qu©n sù sè 1-2016<br /> <br /> < 15 UI/ml: 29 BN (42,6%): < 104 UI/ml:<br /> 11 BN (16,2%); 104 - 108 UI/ml: 27 BN<br /> (39,7%): bỏ trị sau 4 tuần: 1 BN (1,5%).<br /> <br /> * Đáp ứng virut cuối đợt điều trị (EOT):<br /> HCV-ARN dưới ngưỡng phát hiện (< 15 UI/ml)<br /> vào cuối đợt điều trị:<br /> <br /> Nhiều tác giả trong và ngoài nước đều<br /> nhận định khó khăn trong điều trị VGVR C<br /> mạn tính hiện nay là do thời gian điều trị<br /> quá kéo dài, BN phải chịu đựng những<br /> tác dụng không mong muốn của thuốc,<br /> tốn kém và ảnh hưởng đến công việc<br /> hàng ngày cũng như chất lượng cuộc<br /> sống. Do vậy, rút ngắn được thời gian<br /> điều trị mà không ảnh hưởng đến hiệu<br /> quả điều trị là mục tiêu hàng đầu của<br /> nhiều nghiên cứu.<br /> <br /> < 15 UI/ml: 55 BN (80,9%); tái phát ở<br /> tuần thứ 18: 1 BN (1,5%); bỏ trị hoặc thất<br /> bại sau 48 tuần: 12 BN (17,6%).<br /> <br /> Nếu BN nhiễm HCV genotype 2 và 3<br /> có tải lượng virut thấp lúc khởi đầu điều<br /> trị (< 108 UI/ml) mà đạt được RVR có thể<br /> rút ngắn thời gian điều trị còn 16 tuần<br /> thay vì 24 tuần; BN nhiễm HCV genotype<br /> 1 và 6 có tải lượng virut thấp lúc khởi đầu<br /> điều trị, nếu đạt được RVR có thể điều trị<br /> 24 tuần thay vì 48 tuần [5]. Nghiên cứu<br /> của chúng tôi ghi nhận 42,6% BN đạt<br /> được RVR, những BN này có thể xem xét<br /> ngưng điều trị sau 24 tuần thay vì phải<br /> kéo dài 48 tuần. 1 BN bỏ trị sau 4 tuần do<br /> bị hội chứng giả cúm quá nặng.<br /> * EVR: HCV-ARN dưới ngưỡng phát hiện<br /> (< 15 UI/ml) sau 12 tuần điều trị:<br /> < 15 UI/ml: 56 BN (82,4%): giảm < 2 log:<br /> 5 BN (7,4%); bỏ trị sau 4 tuần: 1 BN<br /> (1,5%): bỏ trị hoặc thất bại sau 12 tuần:<br /> 6 BN (8,7%).<br /> Kết quả cho thấy 56 BN (82,4%) thải<br /> trừ hết virut sau 12 tuần (đạt EVR) (trong<br /> đó 29 BN đạt RVR sau 4 tuần). Số BN bỏ<br /> trị hoặc thất bại điều trị sau 12 tuần là<br /> 7/68 BN (10,2%).<br /> 30<br /> <br /> 80,9% BN đáp ứng virut cuối đợt điều<br /> trị (EOT) (tại thời điểm 24 tuần là 42,6% và<br /> 48 tuần là 38,3%). 1 BN xuất hiện virut trở<br /> lại ở tuần thứ 18.<br /> * SVR: HCV-ARN dưới ngưỡng phát<br /> hiện (< 15 UI/ml) sau khi ngưng điều trị<br /> 24 tuần.<br /> Tải lượng virut sau khi ngưng điều trị<br /> 24 tuần: < 15 UI/ml: 55 BN (80,9%): tái<br /> phát ở tuần thứ 18: 1 BN (1,5%); bỏ trị<br /> hoặc thất bại sau 48 tuần: 12 BN (17,6%).<br /> Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỷ lệ<br /> SVR là 80,9% và tất cả 29 BN có RVR<br /> sau rút ngắn thời gian điều trị còn 24 tuần<br /> đều đạt SVR (100%), phù hợp với khuyến<br /> cáo của EASL 2011: “Có thể rút ngắn thời<br /> gian điều trị từ 48 tuần xuống 24 tuần nếu<br /> BN đạt RVR” [5].<br /> Tỷ lệ SVR thay đổi tùy thuộc vào nhiều<br /> yếu tố: tuổi, giới, chỉ số khối cơ thể (BMI),<br /> mô học gan, genotype, lượng virut lúc<br /> khởi đầu điều trị… Tỷ lệ SVR sẽ thấp hơn<br /> với người lớn tuổi, nam giới, béo phì, gan<br /> xơ hóa nhiều… Fasiha và CS (2007) sử<br /> dụng phác đồ interferon-α 2a phối hợp<br /> ribavirin trên 260 BN VRVG C mạn tại<br /> California cho thấy: tỷ lệ SVR genotype 1:<br /> 32,8%; genotype 2: 77,8%; genotype 6:<br /> 69,2%; với phác đồ Peg-interferon-α 2a +<br /> ribavirin: tỷ lệ SVR là 42 - 60% với genotype 1;<br /> 76 - 95% với genotype 2, 3; 72 - 79% với<br /> genotype 6 [6].<br /> <br /> TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1 - 2016<br /> <br /> Nghiên cứu của Hadziyannis: tỷ lệ đạt<br /> SVR của phác đồ Peg-interferon-α + ribavirin<br /> khoảng 42 - 52%, cao hơn khi sử dụng<br /> interferon + ribavirin. Tỷ lệ SVR genotype<br /> 1b là 53%; genotype 1a là 45%; BN<br /> genotype 1 có tải lượng virut lúc khởi đầu<br /> điều trị thấp (< 2 x 106 copies/ml) có SVR<br /> cao hơn so với BN có tải lượng virut lúc<br /> khởi đầu điều trị cao (> 2 x 106 copies/ml):<br /> 35% so với 31% (EASL) [5].<br /> KẾT LUẬN<br /> Qua nghiên cứu 68 BN VGVR C mạn<br /> tính, điều trị tại Bệnh viện Nhân dân 115,<br /> Thành phố Hồ Chí Minh, chúng tôi nhận<br /> thấy:<br /> - Tỷ lệ RVR đạt 42,6%; số BN này có<br /> thể rút ngắn thời gian điều trị từ 48 tuần<br /> xuống còn 24 tuần do đạt RVR.<br /> - 82,4% đạt EVR.<br /> - 80,9% đạt SVR.<br /> - 17,6% BN bỏ trị hoặc thất bại điều trị<br /> sau 48 tuần. 1 BN (1,5%) tái phát virut sau<br /> khi đã đạt EVR (1,5%).<br /> <br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> 1. Châu Hữu Hầu. Dịch tễ học HCV viêm<br /> gan virut C. 2006, tr.115-117.<br /> 2. Phạm Hoàng Phiệt, Lê Thị Thúy Hằng,<br /> Lê Trần Thụy Vi. Phân bố týp gen của HCV:<br /> phân tích kết quả từ một cơ sở chuyên khoa<br /> bệnh gan mật trên địa bàn TP. HCM. Tạp chí<br /> Gan mật Việt Nam. 2011, 15, tr. 5-12.<br /> 3. Phạm thị Thu Thủy, Hồ Tấn Đạt. So sánh<br /> hai loại peginterferon alfa trong điều trị viêm<br /> gan siêu vi C mạn tính. Thông tin Y học. Bộ Y tế.<br /> 2006, tr.81-90.<br /> 4. Doris B. Strader et al. Diagnosis,<br /> management, and treatment of hepatitis C.<br /> AASLD practice guideline. American Association<br /> for the study of liver diseases. Hepatology.<br /> 2004, Vol 39, No 4, pp.23-27.<br /> 5. EASL. Diagnosis, management, and<br /> treatment of hepatitis C. Journal of Hepatology.<br /> 2011, Vol 54, No 1, No 2, No 3, No 4.<br /> 6. Fasiha Kanwal et al. Predictors of treatment<br /> in patients with chronic hepatitis C infection Role of patient versus nonpatient factors.<br /> Hepatology. 2007, Vol 46, No 6, December,<br /> pp.1741-1743.<br /> 7. Foster GR. past, present, and future hepatitis<br /> C treatments. 2009, pp.31-43; 44-57; 97-104.<br /> <br /> 31<br /> <br />