Đánh giá hiệu quả của phác đồ MTX/AF trong điều trị u nguyên bào nuôi nguy cơ thấp theo figo

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ MTX/AF TRONG ĐIỀU TRỊ<br /> U NGUYÊN BÀO NUÔI NGUY CƠ THẤP THEO FIGO 2000<br /> VÀ CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG KHÁNG THUỐC<br /> Lê Sỹ Phương*, Lê Minh Toàn*, Phạm Đăng Khoa*<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả của phác đồ MTX/AF (methotrexate xen kẽ acide folinic) trong điều trị nhóm<br /> bệnh nguyên bào nuôi nguy cơ thấp theo phân loại mới, đồng thời rút ra các yếu tố tiên lượng kháng thuốc.<br /> Thiết kế nghiên cứu: Tiến hành nghiên cứu theo phương pháp mô tả cắt ngang, tiến cứu trên 41 trường<br /> hợp bệnh nguyên bào nuôi có điểm số nguy cơ theo FIGO2000 từ 0-6 và ở giai đoạn từ I-III tại khoa Phụ-Sản<br /> bệnh viện Trung Ương Huế từ 6/2007- 6/2008, được điều trị với phát đồ MTX/AF.<br /> Kết quả: Tỷ lệ thành công là 78,0% (32/41); một số yếu tố tiên lượng có ý nghĩa thống kê gồm: điểm số<br /> nguy cơ > 4 OR: 15 (CI: 2,5- 92,2), thời gian tiềm ẩn > 4 tháng OR: 6,6 (CI: 1,0-42,6), tiền sử không phải thai<br /> trứng OR: 3,4 (CI: 1,3-8,9) và mức β-hCG trước điều trị cao (trên điểm cắt 17609mIU/ml, nguy cơ kháng thuốc<br /> tăng gấp 10 lần).<br /> Kết luận: phát đồ MTX/AF có hiệu quả tốt trong điều trị bệnh nguyên bào nuôi nhóm nguy cơ thấp theo<br /> phân loại FIGO 2000. Điểm số nguy cơ > 4, thời gian tiềm ẩn, tiền sử không phải thai trứng và mức β-hCG<br /> trước điều trị là các yếu tố tiên lượng kháng thuốc.<br /> <br /> ABSTRACT<br /> EVALUATION OF EFFICACY OF REGIMEN MTX/AF IN TREATMENT OF LOW-RISK<br /> GESTATIONAL TROPHOBLASTIC NEOPLASIA ACCORDING TO FIGO 2000 AND THE<br /> PROGNOSTIC FACTORS FOR DRUG RESISTANCE<br /> Le Sy Phuong, Le Minh Toan, Pham Đang Khoa<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 13 – Supplement of No 2 - 2009: 53 – 62<br /> Objective: Our purpose was to evaluate the efficacy of methotrexate/acide folinic regimen in the treatment of<br /> low-risk gestational trophoblastic neoplasia according to new classification and identify the prognostic fators of<br /> MTX resistance.<br /> Study design: We performed prospective observational study of 41 patients with gestational trophoblastic<br /> neoplasia from June 2007 to June 2008, according to new FIGO criteria with score of 0 to 6, staging I-III, who<br /> received MTX/AF regimen at Hue Central Hospital.<br /> Results: The overall complete remission rate was 78.0% (32/41). Prognostic factors showed statistical<br /> significance: risk factor score > 4 OR: 15 (CI: 2.5- 92.2); latent period > 4 months OR: 6.6 (CI: 1.0-42.6);<br /> nonmolar antecedent pregnancy OR: 3.4 (CI: 1.3-8.9); pretreatment human chorionic gonadotropin level (cut-off<br /> point above 17609 mIU/ml, resistant risk increases 10 times).<br /> Conclusion: MTX/AF regimen has the good effect in the treatment of low-risk gestational trophoblastic<br /> neoplasia according to classification of FIGO 2000. Risk factor score > 4, latent period >4 months, nonmolar<br /> antecedent pregnancy and high level of pretreatment hCG were prognostic factors of MTX resistance.<br /> U nguyên bào nuôi là bệnh lý xuất phát do<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> * Bệnh viện Trung Ương Huế<br /> <br /> 53<br /> <br /> sự tăng sinh bất thường tế bào nuôi dị ghép, xảy<br /> ra sau thai trứng hoặc thai thường. Đây là một<br /> bệnh lý ác tính đáp ứng tốt với điều trị hoá chất.<br /> Hiện nay, khả năng chữa lành gần 100% đối với<br /> nhóm nguy cơ thấp và hơn 90% đối với nhóm<br /> nguy cơ cao(3,6,22). Tuy nhiên, vấn đề khó khăn là<br /> người ta không biết làm thế nào để chọn ra phác<br /> đồ tốt nhất cho mỗi nhóm, nhất là đối với nhóm<br /> nguy cơ thấp, vì mỗi trung tâm nghiên cứu lại<br /> theo một cách phân chia và một phác đồ khác<br /> nhau(1,6,8,17,22). Để tìm phác đồ chuẩn cho loại<br /> bệnh lý này, hội nghị FIGO tháng 9 năm 2000<br /> họp ở Washington DC đã thống nhất sửa đổi lại<br /> cách phân chia giai đoạn giải phẫu và điểm số<br /> nguy cơ, bỏ nhóm trung bình và chia lại thành 2<br /> nhóm: nguy cơ thấp và nguy cơ cao(10). Đồng<br /> thời, đề xuất chỉ dùng khởi đầu đơn hóa trị đối<br /> với nhóm nguy cơ thấp và đa hóa trị cho nhóm<br /> nguy cơ cao(5,9,20).<br /> Ở nước ta, chưa thấy báo cáo nào nhận xét<br /> về phân loại mới này cũng như công bố phác đồ<br /> nào phù hợp nhất cho từng nhóm nguy cơ. Vì<br /> vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài<br /> “Đánh giá hiệu quả của phác đồ MTX/AF trong<br /> điều trị u nguyên bào nuôi nguy cơ thấp theo<br /> phân loại mới và các yếu tố tiên lượng kháng<br /> thuốc”, nhằm các mục tiêu sau:<br /> Đánh giá hiệu quả của phác đồ đối với bệnh<br /> u nguyên bào nuôi thuộc nhóm nguy cơ thấp<br /> theo phân loại của FIGO 2000<br /> Rút ra các yếu tố nguy cơ gây kháng thuốc<br /> <br /> ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU<br /> Đối tượng nghiên cứu<br /> Chúng tôi tiến hành nghiên cứu trên 41<br /> trường hợp bệnh nhân bệnh lý nguyên bào nuôi<br /> nguy cơ thấp sau nạo thai trứng hoặc sẩy thai,<br /> nạo thai lưu, điều hòa kinh nguyệt hoặc sau đẻ<br /> được điều trị tại khoa Phụ Sản Bệnh viện Trung<br /> ương Huế từ 4/2007 - 6/2008.<br /> <br /> Tiêu chuẩn chọn mẫu<br /> Là những bệnh nhân được chẩn đoán bệnh<br /> nguyên bào nuôi biến chứng thỏa mãn yêu cầu<br /> sau: (1) Bệnh nhân theo dõi sau nạo thai trứng có<br /> <br /> ít nhất một trong các tiêu chuẩn sau đây: Biểu đồ<br /> β-hCG bình nguyên (± 10%) kéo dài trong 3 tuần<br /> hoặc hơn, hoặc β-hCG tăng (>10%) kéo dài trong<br /> 2 tuần hoặc hơn, hoặc β-hCG vẫn còn tồn tại > 6<br /> tháng (>25mIU/ml), hoặc có bằng chứng mô học<br /> chẩn đoán bệnh lý nguyên bào nuôi ác tính đối<br /> với bệnh phẩm được gởi xét nghiệm giải phẫu<br /> bệnh sau nạo. (2) Bệnh nhân sau nạo trứng, sẩy<br /> thai, nạo thai lưu, điều hòa kinh nguyệt hoặc sau<br /> đẻ có biến chứng bệnh u nguyên bào nuôi tân<br /> sinh biểu hiện với mức β-hCG huyết thanh<br /> dương tính (mức β-hCG bình thường được chọn<br /> ≤ 25mUI/mL) kèm theo: hoặc khám lâm sàng có<br /> nhân chorio ở âm đạo, hoặc siêu âm có nhân<br /> choriocarcinoma ở tử cung, hoặc chụp X-quang<br /> phổi thấy có nhân di căn điển hình dạng bong<br /> bóng bay. Tất cả những bệnh nhân này đều<br /> được khám, đánh giá chặt chẽ và chỉ chọn vào<br /> mẫu các trường hợp thuộc giai đoạn từ I - III có<br /> điểm số nguy cơ từ 0 - 6 theo hệ thống tính điểm<br /> nguy cơ và xếp loại giai đoạn của FIGO 2000.<br /> Những bệnh nhân này có thể đã được cắt tử<br /> cung hay còn bảo tồn tử cung.<br /> <br /> Tiêu chuẩn loại trừ<br /> Những bệnh nhân không tuân thủ theo liệu<br /> trình điều trị; những bệnh nhân bị u nguyên bào<br /> nuôi vùng rau bám.<br /> Phương pháp nghiên cứu<br /> Nghiên cứu theo phương pháp mô tả ngang,<br /> tiến cứu và không đối chứng.<br /> Các bước tiến hành<br /> Chẩn đoán<br /> Bệnh nhân được chẩn đoán, xếp loại giai<br /> đoạn và tính điểm nguy cơ, rồi chọn vào mẫu<br /> những bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ thấp<br /> theo phân loại FIGO 2000 (Giai đoạn I, II, III có<br /> điểm nguy cơ ≤ 6).<br /> Điều trị<br /> Tất cả bệnh nhân đều được điều trị theo<br /> phác đồ của Bagshawe and Wilde- Anh với:<br /> Methotrexate liều 1mg/kg TB ngày thứ 1, 3, 5, 7;<br /> acide folinic liều 0,1mg/kg TB ngày thứ 2, 4, 6, 8.<br /> Ngoài ra được xử trí độc tính và tác dụng phụ<br /> 54<br /> <br /> khi cần thiết. Kết thúc 1 liệu trình như trên, bệnh<br /> nhân được nghỉ ngơi trong vòng 1 tuần (thời<br /> gian cửa sổ) để đợi hồi phục tế bào chuẩn bị đợt<br /> điều trị kế tiếp. Nếu có biểu hiện dấu hiệu bất<br /> thường về gan, thận, viêm loét niêm mạc họng<br /> nhiều có thể trì hoãn khoảng cách cửa sổ đến tối<br /> đa 2 tuần để điều chỉnh. Nếu sau 2 tuần vẫn<br /> chưa cải thiện thì ngưng điều trị và chuyển sang<br /> phác đồ khác. Trường hợp như vậy cũng được<br /> xem như điều trị thất bại. Nếu bệnh đáp ứng tốt,<br /> nghĩa là sau mỗi 2 tuần β-hCG giảm ít nhất ><br /> 10% so với lần kế trước chúng tôi lại tiếp tục<br /> điều trị theo quy trình như trên cho đến khi βhCG âm tính 3 tuần liên tục. Ngoài ra, chúng tôi<br /> chỉ định cắt tử cung khi: vỡ nhân di căn ở tử<br /> cung gây băng huyết nặng điều trị nội khoa<br /> không kết quả, bệnh nhân trên 40 tuổi hoặc<br /> nhiều con; đối với những bệnh nhân trẻ chúng<br /> tôi để lại 1 buồng trứng. Đối với di căn ở âm đạo:<br /> bóc nhân di căn cấp cứu để cầm máu nếu có tình<br /> trạng vỡ nhân gây chảy máu nhiều. Đối với<br /> nhân di căn ở phổi: không can thiệp gì thêm<br /> ngoài điều trị theo phác đồ trên và theo dõi diễn<br /> biến qua chụp X-quang hằng tháng hoặc CT<br /> Scan.<br /> Theo dõi trong điều trị<br /> Các biểu hiện lâm sàng của tác dụng phụ và<br /> độc tính do hóa chất: buồn nôn, nôn, loét niêm<br /> mạc miệng, đường tiêu hóa, rụng tóc, khô mắt,<br /> loét da…Theo dõi đáp ứng với điều trị bằng xét<br /> nghiệm định lượng β-hCG huyết thanh, mỗi<br /> tuần 1 lần cho đến khi âm tính liên tục 3 tuần.<br /> Xét nghiệm chức năng gan thận, công thức máu<br /> hằng tuần để theo dõi độc tính hóa chất. Siêu âm<br /> tử cung phần phụ được tiến hành 2 tuần/ lần để<br /> đánh giá co hồi tử cung và thoái triển nhân di<br /> căn, ghi nhận về kích thước, tình trạng tăng sinh<br /> mạch máu khối u. Chụp phổi được chỉ định 1<br /> tháng/lần để theo dõi thoái triển nhân di căn<br /> phổi hoặc phát hiện nhân di căn mới.<br /> Đánh giá kết quả<br /> Chúng tôi đánh giá đáp ứng điều trị khi: (1)<br /> Lâm sàng: hết ra máu bất thường, kinh nguyệt<br /> trở lại bình thường, nhân di căn âm đạo biến<br /> <br /> mất, tử cung co hồi lại như bình thường. (2) Cận<br /> lâm sàng: siêu âm không còn thấy hình ảnh<br /> nhân di căn ở tử cung, chụp phổi thấy nhân di<br /> căn đã mất hoặc còn dấu vết xơ mờ không đáng<br /> kể, β-hCG âm tính liên tục 3 tuần. Chúng tôi<br /> cũng đánh giá thất bại khi có biểu hiện kháng<br /> thuốc với β-hCG bình nguyên (± 10%) kéo dài 3<br /> tuần liên tục trong quá trình điều trị, hoặc βhCG tăng (> 10%) liên tục 2 tuần, xuất hiện nhân<br /> di căn mới. Ngoài ra, tình trạng nhiễm độc các cơ<br /> quan: tủy xương, gan thận, ống tiêu hóa vẫn<br /> chưa cải thiện sau tối đa 2 tuần nghỉ ngơi và<br /> điều trị hỗ trợ vẫn được xem như thất bại.<br /> Đánh giá độc tính và tác dụng phụ của methotrexate:<br /> Theo phân độ của WHO.<br /> Khảo sát các yếu tố tiên lượng có thể ảnh<br /> hưởng kết quả điều trị từ: giai đoạn bệnh, điểm<br /> số nguy cơ, mức β-hCG ban đầu, kích thước<br /> nhân di căn, số lượng nhân di căn, nang hoàng<br /> tuyến, thời gian tiềm ẩn, vị trí nhân di căn và<br /> tiền sử thai.<br /> <br /> Xử lý số liệu<br /> Theo phương pháp thống kê y học, sử dụng<br /> phần mềm SPSS, Medcalc. Hệ số tương quan và<br /> hồi quy logistic được sử dụng để xác định các<br /> yếu tố nguy cơ kháng thuốc. Đường cong ROC<br /> được dùng để tìm điểm cắt tối ưu cho các yếu tố<br /> tiên lượng.<br /> <br /> KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU<br /> Đặc điểm chung, lâm sàng và cận lâm sàng<br /> của mẫu nghiên cứu:<br /> Về tuổi, nhóm tuổi mắc bệnh cao nhất từ 20 39 tuổi (73,2%), tuổi thấp nhất là 19 cao nhất là<br /> 53 tuổi, tuổi trung bình là 33,8 ± 9,1.<br /> Tỷ lệ bệnh nhân bị biến chứng gặp sau nạo<br /> hút trứng < 2 tháng, chiếm 48,8%, trên 4 tháng<br /> chiếm 22,0%. Tỷ lệ bệnh nhân đã có 1 con chiếm<br /> 39%, chưa có đứa con nào chiếm 19,5%. Về mức<br /> β-hCG trước điều trị, 73% có mức β-hCG <<br /> 15000mIU/ml, β-hCG trung bình 14537,8 ±<br /> 10643,3 (thấp nhất là 59 và cao nhất là<br /> 83941mIU/ml). Về phân bố theo giai đoạn bệnh,<br /> đa số ở giai đoạn I, chiếm 70,7%; ở giai đoạn III,<br /> 55<br /> <br /> chiếm 22,0%. Về phân bố theo điểm số nguy cơ<br /> theo FIGO 2000, 28/41 trường hợp có điểm số<br /> nguy cơ ≤ 4, chiếm 68,3% và 13 trường hợp 5- 6,<br /> chiếm 31,7%. Về vị trí di căn, 9 trường hợp<br /> không tìm thấy nhân di căn, có nhân di căn ở tử<br /> cung 18 trường hợp, ở âm đạo có 5 trường hợp<br /> và ở phổi có 9 trường hợp. Trong đó, nhân di<br /> căn đường kính < 3cm chiếm 71,9; từ 3-5cm<br /> chiếm 21,5% và > 5cm chiếm 6,2%. Về số lượng,<br /> có 1- 4 nhân di căn chiếm 56,3%; nhân di căn từ 5<br /> - 8, chiếm 28,0% và > 8 nhân di căn chiếm 15,6%.<br /> <br /> Kết quả thành công chung<br /> Bảng 1. Kết quả thành công chung<br /> Số trường hợp Tỷ lệ %<br /> <br /> 32<br /> <br /> 78,0<br /> <br /> 9<br /> 41<br /> <br /> 22,0<br /> 100,0<br /> <br /> 0,006<br /> <br /> Thời gian di căn mất, β-hCG về âm tính và số<br /> đợt sử dụng MTX trong điều trị<br /> Bảng 2. Thời gian di căn mất, β-hCG về âm tính và<br /> số đợt sử dụng MTX trong điều trị<br /> Thời gian di căn mất sau ñiều trị<br /> Thời gian β-hCG về âm tính<br /> Số ñợt sử dụng MTX<br /> <br /> X ± SD<br /> 2,9 ± 1,7<br /> 6,5 ± 3,1<br /> 5,3 ± 1,4<br /> <br /> 2 – 6 ñợt<br /> 2 – 12 tuần<br /> 3 – 8 ñợt<br /> <br /> 95% trường hợp không còn thấy nhân di<br /> căn sau 4 liệu trình điều trị. Gần 80% BN có βhCG trở về âm tính trước 8 tuần điều trị. Đa số<br /> trường hợp lành bệnh hẳn sau 6 đợt, 25/32 BN,<br /> chiếm 78%.<br /> <br /> Kết quả điều trị<br /> <br /> Kết quả<br /> <br /> Đáp ứng tốt<br /> Kháng thuốc<br /> Tổng<br /> <br /> p<br /> <br /> Các yếu tố nguy cơ gây thất bại điều trị<br /> Bảng 3. Các yếu tố nguy cơ kháng thuốc<br /> Yếu tố nguy cơ<br /> Giai ñoạn<br /> <br /> Mức βhCG trước ñiều trị<br /> <br /> Điểm số nguy cơ<br /> <br /> Kích thước nhân di căn<br /> <br /> Số lượng nhân di căn<br /> <br /> Thời gian tiềm ẩn<br /> <br /> Vị trí di căn<br /> <br /> Tiền sử thai<br /> <br /> Nang hoàng tuyến<br /> <br /> I<br /> II<br /> III<br /> 3<br /> < 10<br /> 3<br /> 4<br /> 10 -10<br /> 4<br /> > 10<br /> 1-2<br /> 3-4<br /> 5-6<br /> Không có nhân<br /> < 3 cm<br /> 3- 5cm<br /> > 5cm<br /> 1-4<br /> 5-8<br /> >8<br /> < 4 tháng<br /> >4 tháng<br /> Không di căn<br /> Tử cung<br /> Âm ñạo<br /> Phổi<br /> Thai trứng<br /> Thai thường<br /> < 5 cm<br /> 5-10 cm<br /> > 10 cm<br /> <br /> Tỉ lệ kháng thuốc<br /> 4/29 (13,8%)<br /> 1/3 (33,3%)<br /> 4/9 (44,4%)<br /> 1/8 (12,5%)<br /> 2/14 (14,3 %)<br /> 6/19 (31,6%)<br /> 0/7 (0%)<br /> 2/21 (9,5%)<br /> 7/13 (53,8%)<br /> 1/9 (11,1%)<br /> 4/23 (17,4%)<br /> 3/7 (42,9%)<br /> 1/2 (50,0%)<br /> 3/18 (16,7%)<br /> 4/9 (44,4%)<br /> 1/5 (20,0%)<br /> 2/30 (6,7%)<br /> 7/11 (63,6)<br /> 1/9 (11,1%)<br /> 3/18 (16,7%)<br /> 1/5 (20,0%)<br /> 4/9 (44,4%)<br /> 5/36 (13,9%)<br /> 4/5 (80,0%)<br /> 3/15 (20,0%)<br /> 2/4 (50,0%)<br /> 0/2 (0,0%)<br /> <br /> HSTQ (r)<br /> <br /> OR<br /> <br /> 95%CI<br /> <br /> p<br /> <br /> 0,28<br /> <br /> 0,23<br /> <br /> 0,46-1,17<br /> <br /> 0,13<br /> <br /> 0,43<br /> <br /> 10<br /> <br /> 1,6-62<br /> <br /> 0,005<br /> <br /> 0,56<br /> <br /> 15<br /> <br /> 2,49-92,2<br /> <br /> 0,001<br /> <br /> 0,27<br /> <br /> 0,12<br /> <br /> 0.16<br /> <br /> 0,38<br /> <br /> 0,61<br /> <br /> 0,34<br /> <br /> 0,2<br /> <br /> 6,6<br /> <br /> 1,1 -42,5<br /> <br /> 0,001<br /> <br /> 2,4<br /> <br /> 0,18-3,8<br /> <br /> 0,28<br /> <br /> 3,4<br /> <br /> 1,3-8,9<br /> <br /> 0,01<br /> <br /> 0,94<br /> <br /> 56<br /> <br /> Die m so nguy co va k hang thuoc<br /> 100<br /> <br /> Do nhay<br /> <br /> ĐSNC>4<br /> OR=15 (95%80CI:2,5- 92,2)<br /> 60<br /> 40<br /> <br /> AUC=0,88<br /> 20<br /> 0<br /> 0<br /> <br /> 20<br /> <br /> 40<br /> <br /> 60<br /> <br /> 80<br /> <br /> 100<br /> <br /> Do dac hieu<br /> <br /> Độ nhạy 85,7% và độ đặc hiệu 78,8%<br /> Biểu đồ 1. Đường cong ROC biểu diễn tương quan giữa điểm số nguy cơ và kháng thuốc<br /> <br /> 17609mIU/ml<br /> <br /> AUC=0,75 ; OR=10 (95% CI:1,6-62)<br /> <br /> Độ nhạy 57,1% và độ đặc hiệu 90%<br /> Biểu đồ 2. Đường cong ROC biểu thị mối quan hệ β-hCG trước điều trị và kháng thuốc<br /> Một số yếu tố tiên lượng có nghĩa thống kê: mức βhCG cao trước điều trị, điểm số nguy<br /> cơ > 4, thời gian tiềm ẩn > 4 tháng và tiền sử không phải thai trứng.<br /> <br /> Tác dụng phụ và độc tính của MTX<br /> Bảng 4. Tác dụng phụ và độc tính của MTX trên<br /> Triệu<br /> chứng<br /> Buồn nôn<br /> Nôn<br /> Mệt mỏi<br /> Đi lỏng<br /> Chán ăn<br /> Gan<br /> <br /> Độ 1<br /> n<br /> %<br /> 12 29,3<br /> 3<br /> 7,3<br /> 7<br /> 17,0<br /> 1<br /> 2,4<br /> 6<br /> 14,6<br /> 8<br /> 19,5<br /> <br /> Độ 2<br /> n<br /> 0<br /> 0<br /> 0<br /> 0<br /> 0<br /> 2<br /> <br /> %<br /> 0<br /> 0<br /> 0<br /> 0<br /> 0<br /> 4,9<br /> <br /> n<br /> 0<br /> 0<br /> 0<br /> 0<br /> 0<br /> 0<br /> <br /> Độ 3<br /> %<br /> 0<br /> 0<br /> 0<br /> 0<br /> 0<br /> 0<br /> <br /> Tổng<br /> 41<br /> <br /> 57<br /> <br />