Giải đoán cấu trúc của các sterol và triterpen cô lập từ lá Bần ổi - Sonneratia ovata

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> <br /> GIẢI ĐOÁN CẤU TRÚC CỦA CÁC STEROL VÀ TRITERPEN<br /> CÔ LẬP TỪ LÁ BẦN ỔI – SONNERATIA OVATA<br /> Nguyễn Thị Hoài Thu*, Nguyễn Kim Phi Phụng**<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mở đầu: Cây Bần ổi cũng như các cây thuộc chi Bần được sử dụng trong dân gian để chữa hen suyễn, loét,<br /> bong gân, viêm gan và xuất huyết. Tuy nhiên các nghiên cứu về thành phần hóa học về Bần ổi chưa nhiều. Vì<br /> vậy, bài báo này tiếp tục công bố về các nghiên cứu hóa học trên lá Bần ổi.<br /> Mục đích: Khảo sát thành phần hóa học của cao ether dầu hỏa lá cây Bần ổi, Sonneratia ovata, mọc ở rừng<br /> ngập mặn Cần Giờ TP HCM.<br /> Phương pháp: Sử dụng phương pháp sắc ký cột silica gel pha thường, sắc ký điều chế, sắc ký lớp mỏng để cô<br /> lập các hợp chất hữu cơ, sau đó xác định cấu trúc hóa học của các hợp chất cô lập bằng các phương pháp phổ<br /> nghiệm.<br /> Kết quả: đã cô lập và xác định cấu trúc của β–sitosterol (1), 3–O–palmitoyl–β–sitosterol (2), corosolic acid<br /> (3) và 3β–O–acetylursolic acid (4) từ cao ether dầu hỏa của lá Bần ổi.<br /> Kết luận: Lần đầu tiên ba hợp chất(2–4) được báo cáo có hiện diện trong lá Bần ổi. Nghiên cứu này, góp<br /> phần làm sáng tỏ thành phần hóa học của cây Bần ổi nói riêng và chi Sonneratia nói chung.<br /> Từ khóa: Bần ổi, Sonneratia ovata, Sonneratiaceae, sterol, triterpen<br /> ABSTRACT<br /> STRUCTURE ELUCIDATION OF STEROLS AND TRITERPENS ISOLATED FROM LEAVES OF<br /> SONNERATIA OVATA<br /> Nguyen Thi Hoai Thu, Nguyen Kim Phi Phung<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 22 - No 1- 2018: 383 – 388<br /> <br /> Introduction: The Sonneratia ovata and other Sonneratia species have been used in folk medicine to treat<br /> different diseases such as asthma, febrifuge, ulcers, hepatitis, piles, sprain, and hemorrhages. However, the<br /> Sonneratia ovata has not much been chemically studied. Therefore, this paper reported the continuous study on<br /> chemical constituents of this species.<br /> Objectives: To investigate the chemical constituents from petroleum ether extract of leaves of Sonneratia<br /> ovata, growing in Can Gio mangrove forest in Ho Chi Minh City.<br /> Method: Using column chromatography on normal phase silica gel, preparative chromatography, and thin<br /> layer chromatography to isolate the organic compounds, and then determining the chemical structure of the<br /> isolated compounds by using spectroscopy methods.<br /> Results: Four compounds (β–sitosterol (1), 3–O–palmitoyl–β–sitosterol (2), corosolic acid (3) and 3β–O–<br /> acetylursolic acid (4)) were isolated and indentified the chemical structures from the petroleum ether extract of<br /> leaves of Sonneratia ovata.<br /> Conclusions: Three compounds (2–4) were reported for the first time in Sonneratia ovata species.<br /> Key words: Sonneratia ovata, Sonneratiaceae, sterol, triterpen<br /> <br /> <br /> <br /> * Đại học Y Dược TP. HCM ** ĐH Khoa Học Tự Nhiên-ĐHQG TP. HCM<br /> Tác giả liên lạc: TS. Nguyễn Thị Hoài Thu ĐT: 0904203342 Email: hoaithudhyd@gmail.com 383<br /> Khoa học Cơ bản<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018<br /> <br /> <br /> ĐẶT VẤN ĐỀ 3/2010. Tên khoa học của cây được định danh<br /> bởi Tiến sỹ Võ Văn Chi. Mẫu cây (số US–B006)<br /> Từ lâu trái, vỏ và lá một số loài cây Bần – được lưu trữ trong quyển tiêu bản thực vật, tại<br /> Sonneratia – được dùng trong dân gian để chữa bộ môn Hóa, Đại học Khoa học tự nhiên, ĐH<br /> hen suyễn, loét, bong gân, viêm gan và xuất Quốc gia TP HCM.<br /> huyết(1). Các khảo sát trước đây về dược tính cho<br /> Phương pháp nghiên cứu<br /> thấy, polysaccharide thu được từ dịch trích lá<br /> Bột lá cây khô (10,9 kg) được ngâm dầm<br /> cây Bần trắng S. alba có khả năng trị tiểu<br /> trong methanol (50L x 3) tại nhiệt độ phòng<br /> đường(4).<br /> trong vòng 24h. Lọc phần dịch trích, cô quay thu<br /> Trái Bần vô cánh S. apetala, đặc biệt là hạt, hồi dung môi thu được cao methanol thô 1,5 kg.<br /> giàu các hợp chất phenol, flavonoid, chất kháng Trích lỏng – lỏng cao methanol thô với các dung<br /> oxid hóa, chất có khả năng trị tiểu đường và các môi lần lượt là ether dầu hỏa (60–80ᵒC), sau đó là<br /> hợp chất kháng khuẩn(3). Cao methanol của hạt ethyl acetate. Sau khi cô quay thu hồi dung môi,<br /> Bần chua S. caseolaris có hoạt tính ức chế thu được cao ether dầu hỏa (245 g), cao ethyl<br /> acetylcholinesterase với giá trị IC50 là 10,52 acetate (390 g) và cao methanol (800 g).<br /> g/mL(10).<br /> Cao ether dầu hỏa được thực hiện sắc ký cột<br /> Trái Bần ổi được sử dụng trong dân gian để silica gel pha thường (cột: 120 x 6 cm), giải ly với<br /> chống xuất huyết(1). Các hợp chất (–)–(R)–nyasol, hệ dung môi ether dầu hỏa – ethyl acetate (9:1,<br /> (–)–(R)–4’–O–metylnyasol và acid maslinic cô lập 4:1, 1:1, 0:1) và sau đó giải ly tiếp với hệ ethyl<br /> từ trái Bần ổi, cho thấy có khả năng gây độc trên acetate – methanol (9:1, 4:1, 1:1), thu được 9 phân<br /> dòng tế bào u thần kinh đệm (C–6) của chuột với đoạn từ E1 đến E9. Phân đoạn E2 (17,4 g) được<br /> giá trị IC50 lần lượt là 19,02; 20,21 và 31,77 thực hiện sắc ký cột silica gel pha thường (cột:<br /> μg/mL(11). Tuy nhiên, hiện nay mới có vài tài liệu 100 x 4,5 cm), giải ly với hệ dung môi ether dầu<br /> công bố về việc nghiên cứu thành phần hóa hỏa – cloroform (9:1, 4:1, 1:1, 1:0) thu được 3<br /> học(5,6,7,11,12) của loài cây này. Bài báo này tiếp tục phân đoạn E2.1–E.2.3). Tiếp tục thực hiện sắc ký<br /> công bố việc cô lập và giải đoán cấu trúc hóa học cột trên phân đoạn E2.2 (3,4 g), giải ly với với hệ<br /> của 4 hợp chất (bao gồm β–sitosterol (1), 3–O– dung môi ether dầu hỏa – cloroform (9:1; 4:1; 1:1)<br /> palmitoyl–β–sitosterol (2), corosolic acid (3) và thu được 1 (260,4 mg), 2 (10,1 mg), 3 (15,1 mg) và<br /> 3β–O–acetylursolic acid (4)) (Hình 1) từ cao ether 4 (972,3 mg).<br /> dầu hỏa của lá cây Bần ổi mọc ở rừng ngập mặn<br /> KẾT QUẢ<br /> Cần Giờ TP HCM.<br /> Từ cao ether dầu hỏa của lá Bần ổi, 4 hợp<br /> ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU<br /> chất được cô lập. Cấu trúc hóa học của các hợp<br /> Thiết bị<br /> chất được xác định dựa trên các phân tích phổ<br /> Phổ NMR được đo trên máy Bruker Avance NMR một chiều và hai chiều, cũng như so sánh<br /> III, 400 MHz đối với phổ 1H, 100 MHz đối với các dữ liệu phổ của các chất khảo sát với các<br /> phổ 13C. Sắc kí lớp mỏng được thực hiện trên bản công bố trước đó trong tài liệu tham khảo. Cấu<br /> mỏng Silica gel 60 F254 hoặc Silica gel 60 RP–18 trúc hóa học của 4 hợp chất được xác định là β–<br /> F254 (Merck) và hiện hình bằng acid sulfuric 30%, sitosterol (1), 3–O–palmitoyl–β–sitosterol (2),<br /> đun nóng bảng. Sắc kí cột trên Silica gel 60 (0.040 corosolic acid (3) và 3β–O–acetylursolic acid (4).<br /> – 0.063 mm, Himedia). Các hợp chất này thu được ở dạng rắn, màu<br /> Đối tượng trắng. Phổ 1H và 13C–NMR của các hợp chất<br /> Lá Bần ổi Sonneratia ovata được thu hái ở được trình bày trong bảng 1.<br /> rừng ngập mặn Cần Giờ TP HCM vào tháng<br /> <br /> <br /> 384 Chuyên Đề Y tế Công cộng – Khoa học Cơ bản<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 1. Cấu trúc hóa học của các chất cô lập từ cao ether dầu hỏa của lá Bần ổi.<br /> BÀN LUẬN δC 29,3–29,9 của các nhóm methylen và tín hiệu<br /> tại 14,2 của nhóm methyl.<br /> Hợp chất 1 thu được từ cao ether dầu hỏa<br /> Khối phổ phân giải cao cho mũi ion phân tử<br /> với dạng hình kim màu trắng. Phổ 1H–NMR của<br /> giả tại m/z 675,6079 [M+Na]+ (tính toán lý thuyết<br /> 1 cho thấy có tín hiệu proton olefin tại δH 5,35<br /> của C45H80O2+Na là 675,6056). Từ những phân<br /> (=CH–, H–6) và tín hiệu proton carbinol tại δH<br /> tích trên, kết hợp với so sánh dữ liệu NMR của 2<br /> 3,52 (>CH–O, H–3). Phổ 13C–NMR của 1 có tín<br /> với tài liệu tham khảo(8), 2 được xác định là 3–O–<br /> hiệu của 29 carbon, bao gồm 2 tín hiệu carbon tại<br /> palmitoyl–β–sitosterol.<br /> δC 141,0 và 121,8 của nối đôi (>C=CH–), một tín<br /> hiệu carbon oxymethine tại δC 72,0 của C–3 đặc Phổ 1H và 13C–NMR của 3 cho thấy hợp chất<br /> trưng cho –sitosterol. So sánh dữ liệu phổ NMR có 30 carbon, trong đó có tín hiệu carbon tại δC<br /> của 1 với –sitosterol cho thấy có sự tương hợp, 178,2 của nhóm chức acid, cặp tín hiệu đặc trưng<br /> vì vậy 1 được đề nghị có cấu trúc là – của nối đôi C=C trong khung ursan–12–en tại δC<br /> sitosterol(8). 138,2 (C–13) và 124,4 (C–12), tương ứng với tín<br /> hiệu proton tại δH 5,14 ppm (1H, brs, H–12).<br /> –Sitosterol là sterol thường gặp trong thực<br /> Ngoài ra, phổ proton còn có 2 tín hiệu proton<br /> vật, nó có nhiều hoạt tính sinh học, bao gồm<br /> methyl mũi đôi và 5 tín hiệu proton methyl mũi<br /> chống đột biến gen, kháng viêm, chữa ho, gây<br /> đơn ở vùng trường cao từ δH 1,04–0,70 ppm<br /> độc một số dòng tế bào ung thư P388 (ED50 =<br /> trong khung ursan. Dự đoán hợp chất 3 là loại<br /> 15,87 μg/mL), A549 (ED50 > 50 μg/mL) và HT29<br /> hợp chất acid triterpen có khung ursan–12–en.<br /> (ED50 > 50 μg/mL)(13).<br /> Phổ 13C–NMR của 3 còn cho thấy 2 tín hiệu<br /> So sánh dữ liệu NMR của 2 với 1 cho thấy 2<br /> carbon oxymethine tại δC 67,1 và 82,2. Điều này<br /> cũng có cấu trúc của β–sitosterol. Tuy nhiên, 2 có<br /> phù hợp với phổ proton của 3 có hai tín hiệu<br /> thêm một nhóm alcyl của acid béo dây dài, mạch<br /> proton carbinol tại δH 3,42 (1H, m, H–2) và 2,75<br /> thẳng. Điều này được xác định dựa trên phổ<br /> (1H, d, 9,2 Hz, H–3). Hằng số ghép lớn 9,2 Hz<br /> proton của 2 còn có thêm tín hiệu proton tại δH<br /> của proton H–2 và H–3 giúp xác định vị trí 2β–<br /> 2,26 (t, 7,5 Hz, H–2’) là proton của nhóm<br /> và 3α của hai proton này. Từ những dữ kiện<br /> methylen (H–2’) kề bên nhóm >C=O, nhiều tín<br /> trên, kết hợp với việc so sánh dữ liệu phổ NMR<br /> hiệu proton methylen xuất hiện ở vùng trường<br /> của 3 với tài liệu tham khảo(9) cho thấy có sự<br /> cao δH 1,16–1,33 của dây béo dài và tín hiệu<br /> tương hợp, cấu trúc của hợp chất 3 được xác<br /> proton mũi ba tại δH 0,88 (3H, t, 7,5 Hz) của<br /> định là 2α,3β–dihydroxyurs–12–ene–28–oic acid<br /> nhóm methyl đầu mạch. Bên cạnh đó, phổ 13C–<br /> hay corosolic acid. Nhiều thử nghiệm cho thấy,<br /> NMR của 2 cũng cho thấy 1 tín hiệu carbon tại δC<br /> corosolic acid có khả năng hạ đường huyết,<br /> 173,4 của nhóm –COO–, nhiều tín hiệu carbon tại<br /> kháng viêm, ức chế protein kinase C(9).<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Khoa học Cơ bản 385<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018<br /> <br /> <br /> Bảng 1. Dữ liệu phổ của các chất (1) đến (4)<br /> 1c 2c 3d 4c–m<br /> STT<br /> δH; J (Hz) δC δH; J (Hz) δC δH; J (Hz) δC δH; J (Hz) δC<br /> 1 37,2 47,0 38,4<br /> 37,5<br /> <br /> 2 22,8 67,1 28,6<br /> 31,9 3,42 m<br /> <br /> 3 3,52 m 72,0 4,62 m 73,9 2,75 d (9,2) 82,2 4,46 dd (11,0; 5,0) 82,3<br /> 4 38,4<br /> 42,5 * 37,7<br /> <br /> 5 140,0<br /> 141,0 54,7 56,3<br /> <br /> 6 5,35 m 121,8 5,38 m 122,7 18,0 19,0<br /> 7 32,1<br /> 32,1 32,6 33,8<br /> <br /> 8 32,1<br /> 32,1 * 39,9<br /> <br /> 9 50,3<br /> 50,4 47,0 42,9<br /> <br /> 10 36,8<br /> 37,5 37,5 37,7<br /> <br /> 11 21,2 22,9 21,5<br /> 21,3<br /> <br /> 12 40,0<br /> 40,0 5,14 brs 124,4 5,22 m 126,3<br /> <br /> 13 42,6<br /> 42,5 138,2 139,2<br /> <br /> 14 56,9<br /> 57,0 41,7 40,0<br /> <br /> 15 24,5<br /> 24,5 27,5 25,0<br /> <br /> 16 28,4<br /> 28,4 23,8 24,3<br /> <br /> 17 56,3<br /> 56,3 46,8 40,4<br /> <br /> 18 1,00 s 19,2 1,02 s 19,3 52,4 53,9<br /> 19 0,68 s 12,0 0,68 s 12,0 38,5 39,2<br /> 20 36,3 36,3 38,4 39,9<br /> 21 0,92 d (6,5) 19,0 0,93 d (6,5) 19,0 30,2 31,5<br /> 22 34,2<br /> 34,1 36,3 37,7<br /> <br /> 23 26,5<br /> 26,0 0,92 s 28,8 0,87 s 28,9<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 386 Chuyên Đề Y tế Công cộng – Khoa học Cơ bản<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> 1c 2c 3d 4c–m<br /> STT<br /> δH; J (Hz) δC δH; J (Hz) δC δH; J (Hz) δC δH; J (Hz) δC<br /> 24 46,1<br /> 46,1 0,74 s 17,1 0,87 s 17,1<br /> <br /> 25 29,5<br /> 29,4 0,70 s 16,9 0,83 s 16,0<br /> <br /> 26 0,82 d (7,0) 19,9 0,82 d (6,5) 20,0 0,92 s 16,9 0,96 s 17,5<br /> 27 0,84 d (6,5) 19,5 0,84 d (6,5) 19,5 1,04 s 23,2 1,10 s 24,1<br /> 28 23,3<br /> 23,3 178,2 181,3<br /> <br /> 29 0,84 t (7,5) 12,1 0,85 t (7,5) 12,2 0,82 d (6,4) 16,4 0,86 d (6,0) 17,5<br /> 30 21,3<br /> 0,92 d (6,4) 21,0 0,95 d (6.0)<br /> <br /> 1' 173,4 172,7<br /> 2' 2,26 t (7,5) 34,9 2,03 s 24,3<br /> 3' 1,59 m 25,3<br /> 4'–13' 1,16–1,33 m 29,3–29,9<br /> 14' 1,16–1,33 m 32,1<br /> 15' 1,16–1,33 m 22,8<br /> 16' 0,88 t (7,5) 14,2<br /> Ghi chú: Độ dịch chuyển hóa học (δ), đơn vị là ppm. Hằng số ghép (J) được viết trong dấu ( ), đơn vị là Hz<br /> c: CDCl3 d: DMSO–d6 m: CD3OD *: Các tín hiệu bị che bởi dung môi<br /> Phân tích dữ liệu phổ NMR của 4 cho thấy, thấy có sự tương hợp, cấu trúc của 4 được đề<br /> 4 cũng có các tín hiệu của acid triterpen khung nghị là 3β–O–acetylursolic acid.<br /> ursan–12–en như hợp chất 3, bao gồm tín hiệu KẾT LUẬN<br /> proton olefin tại δH 5,22 (1H, m, H–12), 2 tín<br /> Từ cao ether dầu hỏa của lá cây Bần ổi, 4 hợp<br /> hiệu proton methyl mũi đôi và 5 tín hiệu<br /> chất bao gồm β–sitosterol (1), 3–O–palmitoyl–β–<br /> proton methyl mũi đơn cộng hưởng trong<br /> sitosterol (2), corosolic acid (3) và 3β–O–<br /> vùng trường cao từ 1,10–0,86 ppm trên phổ<br /> 1H–NMR; cũng như phổ 13C–NMR có tín hiệu acetylursolic acid (4) đã được cô lập. Ngoại trừ<br /> hợp chất (1), cả 3 hợp chất còn lại lần tiên được<br /> carbon của nhóm carboxyl tại δC 181,3, tín hiệu<br /> báo cáo có hiện diện trong cây Bần ổi. Các<br /> của carbon olefin tại δC 139,2 (C–13) và 126,3<br /> nghiên cứu tiếp theo trên loài cây này vẫn đang<br /> (C–12). Tuy nhiên, so với 3, hợp chất 4 có ít<br /> được tiếp tục.<br /> hơn 1 tín hiệu proton carbinol và 1 tín hiệu<br /> carbon carbinol, chứng tỏ 4 chỉ có một nhóm TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> hydroxyl tại C–3. Ngoài ra, phổ NMR của 4 1. Bandaranayake WM (2002). Bioactivities, bioactive compounds<br /> and chemical constituents of mangrove plants. Wetl. Ecol.<br /> còn cho thấy có sự hiện diện của một nhóm<br /> Manag., 10: 421–452.<br /> acetyl. Điều này được chứng minh bởi tín hiệu 2. Gnoatto SCB, Dassonville–Klimpt A, Nascimento SD, Gale P,<br /> proton tại δH 2,03 (3H, s, H–2') của nhóm Boumediene K, Gosmann G, Sonnet P, Moslemi S (2008).<br /> Evaluation of ursolic acid isolated from Ilex paraguariensis and<br /> methyl gắn vào nhóm carbonyl, tương ứng với derivatives on aromatase inhibition. Eur. J. Med. Chem., 43: 1865–<br /> phổ 13C–NMR có thêm hai tín hiệu carbon tại 1877.<br /> δC 172,7 (C–1') và 24,3 (C–2'). So sánh dữ liệu 3. Hossain SJ, Basar MH, Rokeya B, Arif KMT, Sultana MS &<br /> Rahman MH (2013). Evaluation of antioxidant, antidiabetic and<br /> phổ NMR của 4 với tài liệu tham khảo(2) cho antibacterial activities of the fruit of Sonneratia apetala (Buch.–<br /> Ham.). Orient. Pharm. Exp. Med., 13: 95–102.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Khoa học Cơ bản 387<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018<br /> <br /> 4. Morada NJ, Metillo EB, Uy MM and Oclarit JM (2011). Anti– glycogen phosphorylases. Bioorg. Med. Chem. Lett., 15: 4944–<br /> diabetic polysaccharide from mangrove plant. International 4948.<br /> Conference on Asia Agriculture and Animal, IPCBEE, 13: 197– 10. Wetwitayaklung P, Limmatvapirat C, Phaechamud (2013).<br /> 200. Antioxidant and anticholinesterase activities in various parts of<br /> 5. Nguyen THT, Poul EH, Nguyen KPP (2014). Thành phần hóa Sonneratia caseolaris (L.). Indian J. Pharm. Sci., 75: 649.<br /> học của cao etyl acetat của lá Bần ổi Sonneratia ovata, mọc ở rừng 11. Wu SB, Wen Y, Li XW, Zhao Y, Zhao Z, Hu JF (2009). Chemical<br /> ngập mặn Cần Giờ TP HCM. Tạp chí Y học TP HCM, 18 (1): 217– constituents from the fruits of Sonneratia caseolaris and Sonneratia<br /> 221. ovata (Sonneratiaceae). Biochem. Syst. Ecol., 37: 1–5.<br /> 6. Nguyen THT, Pham NKT, Khanitha P, Poul EH, Nguyen KPP 12. Zheng and Pei (2008). Chemical constituents from Sonneratia<br /> (2014). Structure elucidation of four new megastigmanes from ovata. J. Shenyang Pharm. Univ., 25(1): 35–38.<br /> Sonneratia ovata Backer (Lythraceae). Magn. Reson. Chem., 52: 13. Zhou J, Xie G, Yan X (2011). Encyclopedia of traditional Chinese<br /> 795–802. medicines, molecular structures, pharmacological activities, natural<br /> 7. Nguyen THT, Ca TT, Nguyen KPP (2017). Các hợp chất lignan sources and applications. Springer Heidelberg Dordrecht London<br /> cô lập từ cao ethyl acetate của lá Bần ổi Sonneratia ovata. Tạp chí Y New York, 4: 561.<br /> học TP HCM, 21(1): 1–6.<br /> 8. Tian M, Dai H, Li X, Wang B (2009). Chemical constituents of<br /> marine medicinal mangrove plant Sonneratia caseolaris. Chin. J.<br /> Ngày nhận bài báo: 08/11/2017<br /> Oceanol. Limnol., 27(2): 288–296. Ngày phản biện nhận xét bài báo: 12/11/2017<br /> 9. Wen X, Sun H, Liu J, Wu G, Zhang L, Wu X, Ni P (2005). Ngày bài báo được đăng: 15/03/2018<br /> Pentacyclic triterpenes. Part 1: The first examples of naturally<br /> occurring pentacyclic triterpenes as a new class of inhibitors of<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 388 Chuyên Đề Y tế Công cộng – Khoa học Cơ bản<br />