Giáo trình Dược lâm sàng (Nghề: Dược - Trung cấp) - Trường Cao đẳng Bách khoa Nam Sài Gòn (2022)

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:129

Thêm vào BST

Báo xấu

8
lượt xem 3
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Giáo trình "Dược lâm sàng (Nghề: Dược - Trung cấp) trình bày các nội dung chính sau đây: Đại cương về Dược lâm sàng; Dược động học lâm sàng; Tương tác thuốc; Cảnh giác dược; Thông tin thuốc; Xét nghiệm lâm sàng và nhận định kết quả; Sử dụng thuốc cho các đối tượng đặc biệt;... Mời các bạn cùng tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Giáo trình Dược lâm sàng (Nghề: Dược - Trung cấp) - Trường Cao đẳng Bách khoa Nam Sài Gòn (2022)

ỦY BAN NHÂN DÂN THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRƯỜNG CAO ĐẲNG BÁCH KHOA NAM SÀI GÒN GIÁO TRÌNH MÔN HỌC/MÔ ĐUN: DƯỢC LÂM SÀNG NGÀNH/NGHỀ: DƯỢC TRÌNH ĐỘ: TRUNG CẤP Ban hành kèm theo Quyết định số: 453/QĐ-NSG - ngày 29 tháng 08 năm 2022 của Hiệu trưởng Trường Cao đẳng Bách Khoa Nam Sài Gòn Tp Hồ Chí Minh, năm 2022
TUYÊN BỐ BẢN QUYỀN Tài liệu này thuộc loại sách giáo trình nên các nguồn thông tin có thể được phép dùng nguyên bản hoặc trích dùng cho các mục đích về đào tạo và tham khảo. Mọi mục đích khác mang tính lệch lạc hoặc sử dụng với mục đích kinh doanh thiếu lành mạnh sẽ bị nghiêm cấm.
LỜI GIỚI THIỆU Thực hiện một số điều của Luật Giáo dục, Bộ Lao động Thương binh & Xã hội đã ban hành chương trình khung đào tạo Dược sĩ trung cấp. Trường Cao đẳng Bách khoa Nam Sài Gòn - Khoa Y Dược tổ chức biên soạn tài liệu dạy - học các môn cơ sở và chuyên môn theo chương trình trên nhằm từng bước xây dựng bộ sách đạt chuẩn chuyên môn trong công tác đào tạo nhân lực y tế. Giáo trình Dược lâm sàng được biên soạn dựa trên chương trình giáo dục của Trường Cao đẳng Bách Khoa Nam Sài Gòn trên cơ sở chương trình khung đã được phê duyệt. Dược lâm sàng là môn học rất gần gũi và thật sự cần thiết cho người dược sỹ. Hiển nhiên, các kiến thức về dược lâm sàng không chỉ bao gồm trong chương trình giảng dạy nhưng nội dung căn bản về dược lý trong giáo trình là hành trang không thể thiếu của người dược sỹ trong tương lai. Cùng với sự phát triển của xã hội, của ngành dược các văn bản quy định cũng thường xuyên được điều chỉnh cho phù hợp. Để đáp ứng cho việc học của sinh viên Trường Cao đẳng Bách khoa Nam Sài Gòn, Khoa Y Dược đã cố gắng cập nhật và biên soạn, giúp cho người học có được tài liệu và nắm bắt một cách tốt nhất. Lần đầu biên soạn, không thể tránh khỏi những thiếu sót. Giáo trình Dược lâm sàng sẽ được chỉnh sửa dần, rất mong sự thông cảm. Thành phố Hồ Chí Minh, ngày 20 tháng 07 năm 2022 Tham gia biên soạn: DSCKI. Bùi Vân Thanh
LỜI MỞ ĐẦU Môn học Dược lâm sàng đã được giảng dạy tại các trường từ thập niên 60 ở nhiều nước trên thế giới. Tại Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh môn Dược lâm sàng đã được đưa vào chương trình giảng dạy chính thức cho sinh viên dược từ năm 2003. Luật Duật 105/2016/ QH13 quy định người đứng đầu cơ sở khám bệnh, chữa bệnh có hoạt động sử dụng thuốc phải tổ chức và triển khai hoạt động dược lâm sàng tại cơ sở. Do đó, việc xây dựng một chương trình đào tạo phù hợp với điều kiện thực tế, bắt kịp những khuynh hướng giảng dạy và thực hành Dược lâm sàng trên thế giới với chuẩn đầu ra đáp ứng nhu cầu xã hội đã trở thành một nhu cầu cấp thiết. Với mong muốn có một giáo trình giảng dạy cập nhật, phù hợp với yêu cầu của phương pháp giảng dạy tích cực, đáp ứng được mục tiêu đào tạo và chuẩn đầu ra của ngành học, bộ môn Dược lâm sàng đã kết hợp những kinh nghiệm từ các Thầy Cô, đồng nghiệp với nhiều nguồn tài liệu tham khảo cập nhật để biên soạn tài liệu này. Tài liệu là giáo trình giảng dạy chính thức môn Dược lâm sàng cho sinh viên ngành dược. Trong việc biên soạn, các thiếu sót là điều không thể tránh khỏi. Ban biên soạn rất mong đón nhận những ý kiến quý báo từ quý Thầy Cô, quý đồng nghiệp và các em sinh viên, học viên để cho tài liệu này được ngày càng hoàn thiện hơn.
MỤC LỤC Trang Bài 1: Đại cương về Dược lâm sàng 1 1 0 1 Bài 2: Dược động học lâm sàng 5 4 1 4 Bài 3: Tương tác thuốc 5 5 0 17 Bài 4. Cảnh giác dược 4 1 2 1 26 Bài 5. Thông tin thuốc 3 1 2 33 Bài 6. Xét nghiệm lâm sàng và nhận định kết quả 3 1 2 43 Bài 7. Sử dụng thuốc cho các đối tượng đặc biệt 3 1 2 54 Bài 8. Nguyên tắc sử dụng kháng sinh An toàn hợp lý 3 1 2 67 Bài 9. Nguyên tắc sử dụng vitamin và chất khoáng 3 1 2 77 Bài 10. Nguyên tắc sử dụng glucocorticoid 3 1 2 101 Bài 11. Sử dụng thuốc điều chỉnh rối loạn hô hấp an toàn và 13 110 hợp lý Bài 12. Sử dụng thuốc điều trị viêm loét dạ dày – tá tràng 7 3 4 117
CHƯƠNG TRÌNH MÔN HỌC Tên môn học: DƯỢC LÂM SÀNG Mã môn học: MH 20 Vị trí, tính chất của môn học: - Vị trí: Là một môn học chuyên ngành, môn học này giới thiệu những kiến thức cơ bản về thuốc và cách sử dụng thuốc hiệu quả, an toàn, hợp lý - Tính chất: Dược lâm sàng là một môn học rất quan trọng đối với ngành dược nhằm tối ưu hóa việc sử dụng thuốc trong điều trị và phòng bệnh trên cơ sở những kiến thức về Dược, Y và Sinh học Mục tiêu môn học: - Về kiến thức: Trình bày khái niệm cơ bản về thuốc và tác dụng của thuốc trong cơ thể. Trình bày những kiến thức cần thiết khi sử dụng các loại thuốc: Kháng sinh, Vitamin, thuốc giảm đau kháng viêm, thuốc dùng điều trị bệnh đường hô hấp, tiêu hoá, thuốc chống dị ứng... Vận dụng kiến thức chuyên môn cho các công tác liên quan đến dược lâm sàng bệnh viện, nắm được các nguyên tắc sử dụng những nhóm thuốc quan trọng. - Về kỹ năng: Hướng dẫn sử dụng các dạng thuốc thiết yếu bảo đảm hợp lí, an toàn và quản lý thuốc đúng quy chế trong phạm vi được phân công. Thành thạo trong việc đọc đơn thuốc và tư vấn hướng dẫn sử dụng thuốc Phân tích cụ thể được một số đơn thuốc, ca lâm sàng tài liệu và vận dụng phân tích sử dụng thuốc trong nhà thuốc, bệnh viện. - Về năng lực tự chủ và trách nhiệm: Rèn luyện tác phong thận trọng, chính xác khi dùng thuốc Sau khi học xong môn học này, người học có thể nhận biết được các thuốc thiết yếu; ứng dụng được vào thực tiễn khám, chữa một số bệnh thông thường và hướng dẫn cộng đồng sử dụng thuốc hiệu quả, an toàn, hợp lý Nội dung của môn học
BÀI 1 ĐẠI CƯƠNG VỀ DƯỢC LÂM SÀNG I- GIỚI THIỆU MÔN HỌC: 1. Định nghĩa: Dược lâm sàng là môn học của ngành dược nhằm tối ưu hóa việc sử dụng thuốc trong điều trị dựa trên những kiến thức về Dược và Y sinh học. 2. Mục tiêu cơ bản của Dược lâm sàng: Mục tiêu cơ bản của Dược lâm sàng là sử dụng thuốc hợp lý, an toàn, hiệu quả, kinh tế cho bệnh nhân. Sử dụng thuốc hợp lý là: - Cải thiện hiệu quả sử dụng, nâng cao độ an toàn và đảm bảo tính kinh tế cho từng bệnh nhân. - Phòng ngừa các phản ứng có hại do thuốc gây ra bao gồm việc kiểm soát liều lượng, đề phòng các phản ứng phụ và các biện pháp giáo dục cộng đồng nhằm tránh lạm dụng thuốc. 3. Sơ lược về lịch sử môn Dược lâm sàng: - Dược lâm sàng được khai sinh ở Mỹ vào các năm 1960 và đến nay đã trở thanh môn học chính thức trong chương trình đào tạo Dược sĩ của nhiều nước trên thế giới. - Năm 1961, Ch. Walton (Đại học Kentucky, Mỹ) định nghĩa Dược lâm sàng như sau: “Đó là việc sử dụng một cách tốt nhất khả năng phán đoán cùng các hiểu biết về Dược và Y – Sinh học của người Dược sĩ nhằm mục đích cải thiện hiệu quả, an toàn, kinh tế và sự chính xác trong việc điều trị bệnh nhân bằng thuốc”. - Năm 1983, A.M. William (Hội dược sĩ các bệnh viện Mỹ) đã bổ sung vào định nghĩa trên: “Dược lâm sàng có tính chất đa ngành nhằm hướng đến bệnh nhân, bệnh lý và thuốc… do đó đòi hỏi phải có một sự kết hợp chặt chẽ giữa dược sĩ, bác sĩ, các nhân viên y tế và bệnh nhân”. 1
- Đơn giản hơn có thể hiểu Dược lâm sàng hay “Clinical pharmacy” (trong đó có từ clinic, gốc Hy lạp là klinê = giường) là việc mang những hiểu biết về thuốc để áp dụng trong điều trị dựa vào các khảo sát trực tiếp trên bệnh nhân. Như vậy, từ Dược lâm sàng hàm chứa ý nghĩa là phải có sự quan tâm đồng thời các đặc tính trị liệu của thuốc và tình trạng sinh lý bệnh của người bệnh. - Ở Canada (1972), Pháp (1984), Dược lâm sàng được đưa vào giảng dạy ở bậc đại học. - Từ thập kỷ 70, Dược lâm sàng được phát triển ở nhiều nước châu Âu và châu Úc. - Tại Châu Á, khái niệm Dược lâm sàng được du nhập qua các đối tượng đi du học từ các nước phát triển trở về, hoặc qua các chương trình hợp tác, các dự án về hỗ trợ, chăm sóc sức khỏe và việc thực hành Dược lâm sàng cũng được triển khai có hiệu quả ở một số nước như Philippin, Ấn Độ, Nepal, Malaysia,… - Tại Việt Nam, Dược lâm sàng được đưa vào giảng dạy từ năm 1993 ở Đại học Dược Hà Nội và từ năm 2000 tại khoa Dược Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh. II. SỰ CẦN THIẾT CỦA DƯỢC LÂM SÀNG TRONG THỰC HÀNH BỆNH VIỆN VÀ ĐỐI VỚI CỘNG ĐỒNG. Sự cần thiết phải có Dược lâm sàng bắt nguồn từ các tiến bộ vượt bật trong Y học và Dược học đã gây nên sự bùng nổ thong tin về thuốc. Thật vậy, sự phát triển nhanh chóng trong lĩnh vực sản xuất thuốc đã cho ra đời nhiều dược chất mới với nhiều dạng bào chế mới khác hẳn các dạng thuốc kinh điển điều đó gây không ít khó khăn cho thầy thuốc khi kê đơn. Thực tế đó đã dẫn đến những sai lầm trong kê toa, cấp phát và sử dụng thuốc cũng như các khó khăn trong quản lý thuốc. Ở Mỹ đã xảy ra các vụ bệnh nhân kiện thầy thuốc do những sai phạm trong sử dụng thuốc. Ở Pháp và Úc có 7-15% trường hợp nhập viện do sử dụng thuốc gây ra như quá liều thuốc, không tuân thủ chống chỉ định, tương tác thuốc, đường dùng thuốc không thích hợp,…và đã có 1 số trường hợp tử vong do dùng thuốc. hầu hết các sai phạm trên điều có thể tránh được nếu có được sự hợp tác tốt giữa bác sĩ - dược sĩ – y tá điều dưỡng. Vì vậy, từ phía thầy thuốc đã nảy sinh yêu cầu cần có bên cạnh họ các Dược sĩ để tư vấn về thuốc. 2
Ngoài ra, hiện nay có nhiều thiết bị hiện đại cho phép xác định được nồng độ thuốc trong máu và trong các tổ chức của cơ thể giúp người dược sĩ có vai trò tích cực hơn đối với thầy thuốc trong tư vấn cho thầy thuốc việc hiệu chỉnh liều phù hợp cho từng cá thể bệnh nhân với từng bệnh lý riêng biệt. Dược lâm sàng không chỉ hoạt động ở bệnh viện mà còn hoạt động ở cộng đồng đó là ngành Dược cộng đồng. Người dược sĩ có kiến thức Dược lâm sàng còn góp phần hướng dẫn sử dụng thuốc hợp lý an toàn cho người tiêu dùng thuốc trong cộng đồng. III- SỰ ĐỔI MỚI TRONG VAI TRÒ NGƯỜI DƯỢC SĨ Trước đây vai trò chính của người Dược sĩ là phân phối thuốc theo toa của người thầy thuốc hay bán một số thuốc trị bệnh đơn giản thì ngày nay người dược sĩ là thành viên không thể thiếu trong đội ngũ điều trị, nhiệm vụ chính của một người dược sĩ lâm sàng bao gồm: • Tham vấn cho người thầy thuốc về chiến lược trị liệu • Kiểm tra các chống chỉ định, nắm được các tương tác thuốc và đề nghị điều chỉnh liều nếu cần, bảo đảm về liều lượng thuốc và khoảng cách giữa các lần dùng thuốc, tốc độ cho thuốc,… • Theo dõi các tác dụng phụ của thuốc, phối hợp với bộ phận Dược cảnh giác thuộc hội đồng thuốc bệnh viện. • Hướng dẫn cho các bệnh nhân sắp xuất viện về chế độ dinh dưỡng, về các thận trọng khi dùng thuốc. • Góp phần xây dựng và truyền bá thông tin về các thuốc mới, về các phác đồ trị liệu chuẩn, về giá cả một số thuốc… • Hướng dẫn, bổ sung hiểu biết cho các y tá điều dưỡng về cách cho người bệnh dùng thuốc, về các đặc tính của thuốc… Theo dõi nồng độ thuốc trong dịch cơ thể (nếu cần thiết) và đề nghị hiệu chỉnh liều lượng thuốc cho phù hợp với bệnh nhân 3
BÀI 2 DƯỢC ĐỘNG HỌC LÂM SÀNG MỤC TIÊU BÀI HỌC:  Nêu được định nghĩa 4 thông số dược động học cơ bản: Vd, AUC, CL, t1/2  Trình bày được ý nghĩa của 4 thông số dược động trong điều trị.  Liệt kê được các yếu tố ảnh hưởng các thông số dược động.  Kể được các đặc điểm của các giai đoạn hấp thu phân phối, chuyển hóa, thải trừ của 1 thuốc và các yếu tố ảnh hưởng đến các giai đoạn này. NỘI DUNG: 1. MỞ ĐẦU: Dược động học (Pharmacokinetic) là môn học nghiên cứu tác động của cơ thể trên thuốc, còn dược lực học (Pharmacodynamic) nghiên cứu tác động của thuốc trên cơ thể. Muốn tìm hiểu tác dụng của thuốc phải xem xét cả 2 quá trình trên vì chúng liên quan rất mật thiết. Nồng độ thuốc trong máu là kết quả của quá trình dược động gồm có hấp thu, phân phối, chuyển hóa, thải trừ. Nồng độ thuốc trong máu liên quan chặt chẽ với nồng độ thuốc tại nơi tác động và chính nồng độ thuốc tại nơi tác động quyết định tác dụng và độc tính. Mỗi giai đoạn của quá trình dược động được thể hiện bằng các thông số dược động, trong đó có 4 thông số cơ bản có vai trò quan trọng trong thực hành lâm sàng là:  Diện tích đường cong AUC (Area under cure)  Thể tích phân phối Vd (volumedistrilution)  Hệ số thanh thải ( Clearance = Cl)  Thời gian bán hủy t1/2 (half life) Vận dụng các thông số này ta tính được liều lượng thuốc đưa vào, khoảng cách liều dùng. Dược động học còn giúp theo dõi thuốc điều trị (TDM: Therapeutic drug monitoring) khi sử dụng các thuốc có hệ số trị liệu thấp (Aminoglycosid, thuốc trị động kinh) hoặc các thuốc có độc tính cao (thuốc trị ung thư). Các thông số dược động còn là gợi ý tốt để lựa chọn dạng bào chế và cải tiến dạng bào chế để tạo các dạng thuốc đạt các thông số dược động học mong muốn.Vậy dược động học lâm sàng là môn áp dụng các nguyên lý về dược động học để việc điều trị được hiệu quả và an toàn cho từng bệnh nhân. 4
DƯỢC ĐỘNG HỌC DƯỢC LỰC HỌC Chế độ Nồng độ thuốc Nồng độ thuốc Tác dụng liều dùng trong máu nơi tác động Sự tuân thủ chế độ liều dùng Tình trạng thụ thể Dịch mô yếu tố di truyền Tương tác thuốc dung nạp Loại trừ, chuyển hóa Sơ đồ: Liên quan giữa Dược động học và Dược lực học 2. QUÁ TRÌNH DƯỢC ĐỘNG: 2.1 Sự hấp thu: Là quá trình thuốc đi từ nơi cho thuốc vào hệ tuần hoàn. Sự hấp thu thuốc xảy ra khi dùng đường ngoài mạch như đường uống, tiêm bắp, dưới da, đặt, xịt, dán. Nếu dùng đường uống, thuốc hấp thu qua niêm mạc ruột, qua tĩnh mạch cửa, vào gan và bài tiết qua mật. Tại gan có nhiều enzym chuyển hóa thuốc làm mất 1 phần thuốc trước khi đến tuần hoàn. Vì vậy lượng thuốc vào tuần hoàn bị giảm so với lượng thuốc đưa vào, hệ quả này gọi là tác dụng vượt qua lần đầu (first pass effect). Từ đó ta có khái niệm sinh khả dụng (Biovailability, ký hiệu F) Sự hấp thụ thuốc phụ thuộc nhiều yếu tố như:  Tác động vượt qua lần đầu.  Yếu tố hóa lý của thuốc (tính hòa tan), dạng thuốc, nồng độ thuốc  Yếu tố sinh lý của cơ thể nơi hấp thu: pH, lưu lượng máu, diện tích, bề mặt hấp thu. 2.2. Sự phân phối:  Sự phân phối thuốc tới mô: Là quá trình thuận nghịch của thuốc từ hệ tuần hoàn đến các mô và ngược lại. Ví dụ: Sự phân phối thuốc đến các cơ, thuốc có chu kỳ gan ruột cũng là dạng phân phối thuốc giữa gan và ruột. Nếu thuốc theo mật đến ruột mà không được tái hấp thu (tức là không có chu kỳ gan ruột) rồi theo phân ra ngoài đó là sự loại trừ thuốc qua mật. 5
Sự phân phối thuốc phụ thuộc nhiều yếu tố như:  Sự tưới máu cho mô: Mô nào có lưu lượng máu cao sẽ nhận được nhiều thuốc hơn, vì vậy sự tưới máu cho các mô theo thứ tự giảm dần: Phổi > thận > tim > não> cơ > mô mỡ  Khả năng gắn thuốc vào mô: Chỉ có dạng tự do mới vào mô, thuốc gắn mạnh vào protein huyết tương không vào được mô.  Tính tan trong lipid của thuốc. Thuốc nào tan trong lipid mới vào được mô.  Sự phân phối thuốc trong máu: Khi vào máu thuốc thường gắn với protein huyết tương. Các protein huyết tương thường gắn thuốc gồm có albumin - Acid glycoprotein, lipoprotein trong đó quan trọng nhất là albumin. Thuốc acid (như aspirin, salicylat) thường gắn với albumin. Thuốc kiềm (quinin, mipramin, propranolol) thường gắn với Glycoprotein và với lipoprotein. Sự gắn vào protein huyết tương mạnh hay yếu là tùy loại thuốc. Thuốc gắn mạnh > 90%: Sulfamid chậm, rifampicin Thuốc gắn yếu < 35%: Barbital Thuốc không gắn vào protein huyết tương: alopurinol, heparin. Chỉ có dạng thuốc tự do mới có hoạt tính, mới có thể phân phối đến các mô và mới được thải trừ nên nồng độ thuốc tự do liên quan chặt chẽ tới tác dụng  Yếu tố ảnh hưởng: Sự liên kết thuốc protein huyết tương:  Do thuốc:  Tính chất lý hóa của thuốc  Nồng độ thuốc trong cơ thể  Do protein:  Số lượng protein có thể kết hợp  Chất lượng protein: Tính chất lý hóa của protein kết hợp  Ái lực giữa thuốc và protein: Ái lực càng mạnh hằng số kết hợp Ka càng lớn  Do tương tác thuốc:  Cạnh tranh: Thuốc có thể bị cạnh tranh bởi các chất khác tại nơi kết hợp  Biến đổi: Chất khác trong cơ thể làm thay đổi ái lực giữa protein với thuốc. 6
 Do tình trạng sinh lý bệnh của bệnh nhân: Nhiều bệnh làm tăng hoặc giảm lượng protein trong cơ thể như bệnh gan làm giảm tổng hợp albumin 2.3 Sự loại trừ thuốc (Elimination): Loại trừ thuốc là quá trình làm mất tác dụng của thuốc bằng cách bài tiết thuốc và biến đổi sinh học. * Bài tiết thuốc (excretion): Thuốc được bài tiết vẫn ở dạng nguyên như lúc hấp thu vào máu. Thuốc không bay hơi bài tiết qua thận là chính, thuốc bay hơi (thuốc mê) bài tiết qua đường hô hấp. Một số ít thuốc được bài tiết qua mật, mồ hôi, nước bọt, sữa. * Biến đổi sinh học hay chuyển hóa thuốc là tiến trình thuốc được biến đổi hóa học thành chất khác gọi là chất chuyển hóa (M), thông thường tiến trình chuyển hóa cần đến enzym. Phần lớn enzym này được tổng hợp từ tế bào gan, một số ít enzym từ thận, phổi, ruột già… nên những cơ quan này cũng có tham gia chuyển hóa thuốc. Hệ enzyme chuyển hóa thuốc quan trọng thuộc microsome thường được gọi là cytochrome P450 enzym (CYP). Hệ CYP gồm nhiều isoenzym, được chia thành nhiều gia đình và gia đình phụ tùy theo sự tương đồng về gene. Có 3 gia đình enzym quan trọng trong chuyển hóa thuốc ở người CYP1, CYP2, và CYP3. Các đường chuyển hóa thường là oxy hóa (oxidation), phản ứng khử (reduction), thủy phân (hydrolysis) và liên hợp (conjugation). Một thuốc có thể được chuyển hóa bằng nhiều đường khác nhau, cạnh tranh nhau, tùy theo tốc độ chuyển hóa của mỗi đường Có 2 đường chuyển hóa chính  Pha 1: Gồm các phản ứng oxy hóa, phản ứng khử và thủy phân.  Pha 2: Gồm phản ứng liên hợp tức là phản ứng giữa thuốc và chất nội sinh như a.glucuronic, sulfat, glycin, glutathion, gốc acetyl và metyl.  Một thuốc có thể chuyển hóa qua cả 2 pha hoặc chỉ có 1 pha hay không bị chuyển hóa tùy tính chất hóa học của nó.  Chất chuyển hóa M thường là mất hoạt tính nhưng cũng có chất chuyển hóa có hoạt tính như thuốc mẹ, đôi khi chất M có độc tính, có những thuốc khi cho vào cơ thể không có hoạt tính, nhờ chuyển hóa mới có hoạt tính các thuốc này gọi là tiền dược (Prodrugs). Ví dụ, để trị Parkinson cần dopamin tác động vào thể vân đen ở não. Trong điều trị không dùng dopamin vì chất này không qua hàng rào máu não nên phải dùng tiền dược là 7
levodopa qua được hàng rào máu não rồi được chuyển hóa trong não bằng phản ứng khử carboxyl ở não (decarboxylation) thành L-dopamin có tác dụng trị liệu. * Các yếu tố ảnh hưởng đến loại trừ thuốc:  Về thuốc:  Tính tan trong lipid: thuốc dễ tan trong lipid thì dễ gắn kết với protein, dễ vào mô nên phân phối rộng khắp cơ thể và được loại trừ bằng cách chuyển hóa ở gan. Ngược lại thuốc ít tan trong lipid mà tan nhiều trong muối đặc biệt thuốc dạng ion hóa ít phân bố đến các mô và loại trừ qua thận nhanh chóng.  Tính chất lý hóa của thuốc như pka thuốc và pH nơi hấp thu, liều dùng, đường cho thuốc, như thuốc dùng đường uống thường phải chịu hiệu ứng qua gan lần đầu nên sinh khả dụng F giảm so với tiêm IV. Để tránh hiệu ứng này thay bằng đường ngậm dưới lưỡi, dán trên da.  Thuốc dùng chung thuộc loại cảm ứng enzym (Rifampicin) hay ức chế enzyme (cimetidin)  Về bệnh nhân: Mỗi người (bệnh) cơ địa mỗi khác: Khác do gene, do chủng tộc, do địa phương, môi trường nên mức độ chuyển hóa có thể khác. Tình trạng bệnh lý: Suy tim làm giảm lưu lượng máu đến gan thận. Suy gan làm giảm tổng hợp protein huyết tương, giảm tổng hợp enzym chuyển hóa thuốc. Suy thận làm giảm độ lọc cầu thận. 3. CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG: 3.1. Giai đoạn hấp thu: * Diện tích dưới đường cong: Cho thuốc vào cơ thể rồi vẽ đồ thị nồng độ thuốc C theo thời gian t. Thông số dược động ở giai đoạn hấp thu là sinh khả dụng. Sinh khả dụng (F) là tỉ lệ (%) lượng thuốc vào được vòng tuần hoàn chung ở dạng còn hoạt tính so với liều đã dùng (Do) và tốc độ thuốc thâm nhập vào vòng tuần hoàn. Nếu thuốc được đưa qua đường tĩnh mạch (IV) thì F = 1. Còn nếu thuốc được đưa ngoài đường tĩnh mạch thì luôn có 1 lượng nhất định bị tổn hao khi đi từ vị trí hấp thu vào máu hoặc bị mất hoạt tính khi qua gan, do đó F luôn < 1 8
Có 2 loại sinh khả dụng. * Sinh khả dụng tuyệt đối: Đối với thuốc có CL không đổi thì sinh khả dụng tuyệt đối được tính dựa vào so sánh AUC của đường hấp thu cần nghiên cứu (giả sử đường uống AUC PO) với AUC của đường tiêm tĩnh mạch (AUCIV) Liều thuốc được hấp thu AUCPO F= = Liều thuốc sử dụng AUCIV  Sinh khả dụng tương đối (Frel): có thể so sánh 2 sinh khả dụng tương đối của 2 chế phẩm cùng 1 hoạt chất, cùng hoặc khác hảng bào chế bằng cách sử dụng cả 2 chế phẩm cho 1 nhóm bệnh nhân rồi lập tỉ số giữa 2 AUC F thuốc thử nghiệm A AUC (A) F rel = = F thuốc đối chiếu B AUCIV Nếu tỉ số này không khác nhau quá 20% thì thuốc A và B coi như tương đương trị liệu coi như tương đương sinh học (broequivalent) và có thể thay thế lẫn nhau FDA (Mỹ) đòi hỏi chế phẩm generic không được khác biệt có ý nghĩa với thuốc gốc về AUC, nồng độ tối đa Cmax và thời gian đạt nồng độ đỉnh Tmax 3.2 Giai đoạn phân phối: Thuốc phân phối không đồng đều trong cơ thể do tính chất hóa học của thuốc: tan trong nước hay tan trong lipid, khả năng kết hợp với protein huyết tương… nhưng lại có sự cân bằng động về nồng độ thuốc giữa các mô. Thông thường, nồng độ thuốc trong máu C phản ánh nồng độ thuốc trong cơ thể - kể cả nồng độ thuốc nơi tác dụng. Về mặt dược động học, sự phân bố thuốc được biểu thị bằng thể tích phân phối Vd. Thể tích phân phối Vd là thể tích cần có để toàn bộ lượng thuốc đưa vào được phân phối đạt nồng độ bằng nồng độ thuốc trong huyết tương. Vì vậy, Vd được gọi là thể tích phân phối biểu kiến (apparent volume of distribution) Tổng lượng thuốc trong cơ thể 𝑉𝑑 = Nồng độ thuốc trong huyết tương 9
Đơn vị của Vd hay dùng là lít hay L/kg thể trọng hay P% thể trọng với qui định 1 kg thể trọng tương đương 1 lít. Ví dụ: Khi tiêm 500g digoxin cho người nặng 70kg đạt nồng độ huyết tương = 0.78ng/ml. Thể tích này gấp 6 lần thể tích toàn cơ thể của 1 người nặng 70kg. Digoxin tan nhiều trong lipid nên phân phối nhiều trong cơ vân và mô mỡ, chỉ ở lại huyết tương với lượng rất nhỏ. Để biết mức độ thuốc phân phối vào mô hay ở lại huyết tương ta có thể dựa vào thể tích phân phối Vd Nếu thuốc phân phối nhiều trong mô  nồng độ thuốc trong máu giảm  Vd rất lớn. Nếu thuốc ít phân phối trong mô  nồng độ thuốc trong máu tăng  Vd nhỏ. Tổng lượng dịch toàn cơ thể chiếm 60% thể trọng, gồm dịch nội bào chiếm 35%, dịch ngoại bào 25%. Trong dịch ngoại bào có 4% là huyết tương và 21% dịch kẽ. Dịch kẽ bao quanh các tế bào nằm ngoài mạch. Dịch nội bào Dịch ngoại bào Huyết tương 4% Dịch kẽ 21% 35% Dịch toàn cơ thể 60% Hình: Sự phân phối dịch cơ thể của người lớn. Theo hình trên, 1 người 70kg có: Thể tịch dịch ngoại bào chiếm 25% thể trọng ≈ Thể tích huyết tương 4% ≈ Thể tích dịch toàn cơ thể 60% ≈ Thể tích huyết tương 3l/70kg = 0.04l/kg. Các thuốc có VD khoảng bằng thể tích huyết tương (như heparin) chỉ ở trong ngăn huyết tương vì có phân tử lượng lớn nên khó vượt qua màng tế bào. 10
Thể tích dịch ngoại bào khoảng 17l/70kg = 0.24l/kg. Các thuốc có Vd trong khoảng này (như tubocurarin, theophyllin) chỉ phân phối trong dịch ngoại bào, ít vào mô vì ít tan trong lipid, đặc biệt là không vào thần kinh trung ương. Thể tích dịch toàn cơ thể 42l/70kg = 0.6l/kg nên các thuốc có Vd > 0.6l/kg hay 42l/70kg, như lidocain, digoxin, imipramin, nortriptylin là các thuốc tan trong lipid nên dễ vào mô. Với mỗi thuốc Vd là hằng số. Trong 1 số bệnh lý, sự phân phối thuốc thay đổi làm Vd thay đổi, chẳng hạn các ca bị phỏng nặng. Ý nghĩa của thể tích phân phối Vd Vd cho ta biết thuốc ở lại huyết tương (Vd nhỏ) hay đi vào mô (Vd lớn) Biết Vd, có thể tính được liều cần dùng D để đạt nồng độ mong muốn Cp Nếu thuốc được đưa bằng đường tĩnh mạch (F=1) D = Vd x Cp Nếu thuốc được đưa vào cơ thể ngoài đường tĩnh mạch (F
Thuốc được thải khỏi huyết tương bằng nhiều đường, chủ yếu là qua gan, thận, mật và các đường khác… nên clearance toàn phần (Clt) được tính như sau: Cl(t) = Clr + Clh + Clb + ClO Clr (renal) = độ thanh thải ở thận Clh (hepatic) = độ thanh thải ở gan Clb (bibiary) = độ thanh thải qua mật ClO (other) = độ thanh thải nơi khác Do gan thận giữ vai trò chính trong thải trừ thuốc nên: Cl = Clr + Clh  Ý nghĩa của clearance trong sử dụng thuốc  Tính tốc độ loại trừ thuốc khỏi cơ thể V V = Cl x Cp  Tính nồng độ bền vững CSS khi biết tốc độ tiêm truyền tĩnh mạch liên tục Ko. Ko cũng chính là liều duy trì MD Ko 𝐾𝑜 Ko = Cl x CSS  CSS = 𝐶𝑙 Cl Nếu thuốc được tiêm liều D với khoảng cách giữa các liều là T thì nồng độ bền vững CSS D Fx T CSS = Cl (F: Sinh khả dụng) Clearance là trị số hằng định khi thuốc bài xuất theo dược động bậc 1 (tuyến tính). Khi liều dùng quá lớn, cơ chế thanh lọc thuốc bị bảo hòa thì bài xuất thuốc không còn là bậc 1 mà là bậc 0, trong trường hợp này clerance thay đổi không còn hằng định nữa. 12
 Đào thải thuốc theo bậc 1 là sự thải trừ thuốc mà tỉ lệ thuốc được thải trừ không đổi tức là khi tăng liều làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương thì số lượng đào thải cũng tăng theo. Đào thải thuốc theo bậc 0 khi số lượng thuốc bị loại trừ không tăng theo liều dùng nên tỉ lệ thuốc được loại trừ giảm. Các thuốc có dược động bậc 0 như phenytoin, theophyllin có thông số dược động thay đổi theo liều dùng. Khi liều dùng tăng làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương nhưng số lượng thuốc loại trừ không tăng, nên thuốc lích lũy trong cơ thể có khả năng gây độc tính. Để phân biệt giữa loại trừ bậc 1 và bậc zero ta vẽ nồng độ thuốc trong máu (tính bằng log) theo thời gian. Nên thuốc được loại trừ theo dược động bậc 1 - đường biểu diễn là đường thẳng nên thuốc loại trừ theo bậc 0 thì đường biểu diễn là đường cong.  Thời gian bán thải hay thời gian bán hủy (half life t1/2) t1/2 là thờig gian cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết tương bằng một nửa sau khi sự hấp thu và phân phối đã hoàn tất. Ví dụ 1 thuốc có thời gian bán thải là 8 giờ có nghĩa là sau 8 giờ bị mất 50% liều dùng, sau 24 giờ bị mất 88% liều dùng chỉ còn lại trong cơ thể 12% liều dùng. 0.693 0.693 x Vd Cl t1/2 = = với K = K K.Cl Vd K: hằng số tốc độ thải trừ, cho biết tỉ lệ thuốc đươc loại trừ trong đơn vị thời gian. Muốn tìm t1/2 ta vẽ đường biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian, trong đó K là hệ số gốc của đường thẳng. Có K sẽ tính được t1/2 ln A K = tgß = a/b a ß b t  Ý nghĩa của t½ và k: cả 2 thông số này cho biết thuốc được loại khỏi huyết tương nhanh hay chậm 13
 Ví dụ: K = 0.1 giờ-1 tức là có 10% thuốc được loại trừ trong 1 giờ hay có 0.417% thuốc được loại trừ trong 1 giờ.  Dựa vào t½ để biết:  Thời gian tác động  Khoảng cách liều dùng Xác định được nồng độ thuốc trong máu khi tiêm tĩnh mạch ở bất cứ thời điểm nào nếu biết nồng độ đỉnh Cmax và t½ -0.697 Từ C = Cmax e-kt = 50 =50-0.231t t1/2 Ta có kết quả như sau: Nồng độ thuốc trong máu Thời gian sau nồng độ đỉnh (giờ) t (mg/l)C 0 50 3 25 6 12.5 9 6.25 12 3.125 Với các thuốc có dược động bậc 1 (hầu hết thuốc) các thông số dược động của chúng không bị thay đổi khi thay đổi liều. Với các thuốc có dược động bậc zero, các thông số dược động thay đổi theo liều dùng. Khi liều tăng làm nồng độ thuốc trong huyết tương nhưng số lượng thuốc loại trừ không tăng, nên thuốc tích lũy trong cơ thể có khả năng gây độc tính CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ Chọn 1 ý đúng nhất trong các câu sau đây: 14