Giáo trình Hóa dược - dược lý II (Ngành: Dược - Trình độ: Cao đẳng) - Trường Cao đẳng Y tế Bắc Ninh (Năm 2021)

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:194

Thêm vào BST

Báo xấu

1
lượt xem 0
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Giáo trình "Hóa dược - dược lý II (Ngành: Dược - Trình độ: Cao đẳng)" cung cấp các kiến thức cơ bản về các thuốc hạ sốt, giảm đau chống viêm; thuốc ảnh hưởng đến chức năng dạ dày, ruột; thuốc lợi tiểu; thuốc điều trị suy tim; thuốc điều trị rối loạn nhịp tim; thuốc chống cơn đau thắt ngực; thuốc điều trị tăng huyết áp; thuốc kháng Histamin; thuốc tác động lên quá trình đông máu và tiêu fibrin; vitamin; khoáng chất và một số chất dinh dưỡng; kỹ năng thực hành phân tích định tính, định lượng các dược chất dùng làm thuốc. Mời các bạn cùng tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Giáo trình Hóa dược - dược lý II (Ngành: Dược - Trình độ: Cao đẳng) - Trường Cao đẳng Y tế Bắc Ninh (Năm 2021)

ỦY BAN NHÂN DÂN TỈNH BẮC NINH TRƯỜNG CAO ĐẲNG Y TẾ GIÁO TRÌNH HÓA DƯỢC - DƯỢC LÝ II NGÀNH: DƯỢC TRÌNH ĐỘ: CAO ĐẲNG Ban hành kèm theo Quyết định số 256/QĐ-CĐYT ngày 21 tháng 9 năm 2021. của Hiệu trưởng trường Cao đẳng Y tế Bắc Ninh Bắc Ninh, năm 2021
TUYÊN BỐ BẢN QUYỀN Tài liệu này thuộc loại sách giáo trình nên các nguồn thông tin có thể được phép dùng nguyên bản hoặc trích dùng cho các mục đích về đào tạo và tham khảo. Mọi mục đích khác mang tính lệch lạc hoặc sử dụng với mục đích kinh doanh thiếu lành mạnh sẽ bị nghiêm cấm.
LỜI GIỚI THIỆU Để thực hiện chủ trương của Bộ Y tế về việc đổi mới công tác đào tạo nhằm nâng cao chất lượng giáo dục, Trường cao đẳng Y tế Bắc Ninh tổ chức biên soạn cuốn giáo trình Hóa dược - dược lý II dùng làm tài liệu giảng dạy của giảng viên và sinh viên theo phương pháp dạy và học tích cực. Giáo trình cung cấp các kiến thức cơ bản về các thuốc hạ sốt, giảm đau chống viêm; thuốc ảnh hưởng đến chức năng dạ dày, ruột; thuốc lợi tiểu; thuốc điều trị suy tim; thuốc điều trị rối loạn nhịp tim; thuốc chống cơn đau thắt ngực; thuốc điều trị tăng huyết áp; thuốc kháng Histamin; thuốc tác động lên quá trình đông máu và tiêu fibrin; vitamin; khoáng chất và một số chất dinh dưỡng; kỹ năng thực hành phân tích định tính, định lượng các dược chất dùng làm thuốc. Qua đó rèn luyện được tác phong làm việc khoa học, thận trọng, chính xác, trung thực trong hoạt động nghề nghiệp khi ra trường. Do lần đầu biên soạn theo phương pháp mới nên chắc chắn nội dung cuốn sách còn nhiều thiếu sót. Chúng tôi mong nhận được nhiều ý kiến đóng góp của bạn đồng nghiệp. Chúng tôi xin chân thành cảm ơn sự cộng tác tích cực của các tác giả và các bạn đồng nghiệp. NHÓM BIÊN SOẠN 1
Tham gia biên soạn: 1. Nguyễn Thị Nga 2. Vũ Thị Như Quỳnh 3. Nguyễn Thị Ngọc Hà 2
MỤC LỤC MÔN HỌC: HÓA DƯỢC - DƯỢC LÝ II ........................................................ 4 BÀI 1. THUỐC HẠ SỐT, GIẢM ĐAU, CHỐNG VIÊM................................ 6 BÀI 2. THUỐC ẢNH HƯỞNG ĐẾN CHỨC NĂNG DẠ DÀY - RUỘT.... 41 BÀI 3. THUỐC LỢI TIỂU ............................................................................... 73 BÀI 4. THUỐC ĐIỀU TRỊ SUY TIM ............................................................. 92 BÀI 5. THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN NHỊP TIM ................................... 102 BÀI 6. THUỐC CHỐNG CƠN ĐAU THẮT NGỰC ................................... 113 BÀI 7. THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP........................................... 126 BÀI 8. THUỐC KHÁNG HISTAMIN .......................................................... 139 BÀI 9. THUỐC TÁC DỤNG LÊN QUÁ TRÌNH ĐÔNG MÁU VÀ TIÊU FIBRIN ............................................................................................................. 151 BÀI 10. VITAMIN .......................................................................................... 163 BÀI 11. KHOÁNG CHẤT VÀ MỘT SỐ CHẤT DINH DƯỠNG.............. 176 PHỤ LỤC 1. HƯỚNG DẪN SINH VIÊN TỰ HỌC .................................... 183 PHỤ LỤC 2: BẢNG THỐNG KÊ CÁC THUỐC ........................................ 191 PHỤ LỤC 3. MẪU PHIẾU CHẤM ĐIỂM CHUYÊN CẦN TỰ HỌC THEO NHÓM .............................................................................................................. 192 3
GIÁO TRÌNH MÔN HỌC Môn học: HÓA DƯỢC - DƯỢC LÝ II Mã môn học: Thời gian thực hiện môn học : 92 giờ; (Lý thuyết: 30 giờ; Thực hành: 60 giờ; Kiểm tra: 2 giờ) I. Vị trí, tính chất của môn học: 1. Vị trí: Là môn học chuyên môn trong chương trình giáo dục chuyên ngành Dược sỹ Cao đẳng hệ 3 năm. Thực hiện ở học kỳ 4. 2. Tính chất: là môn học tích hợp cung cấp cho sinh viên: - Những kiến thức cơ bản về Hóa dược như: nguồn gốc, phương pháp điều chế, cấu trúc hóa học, các tính chất lý hóa của các hợp chất dùng làm thuốc, mối liên quan giữa cấu trúc hóa học và tác dụng của thuốc trong cơ thể, các phương pháp kiểm tra chất lượng thuốc, và những sự biến đổi xảy ra trong quá trình bảo quản thuốc. - Những kiến thức cơ bản về dược lý của các thuốc như: dược động học, chỉ định, chống chỉ định, cách dùng, liều dùng và bảo quản các thuốc. - Kỹ năng làm các thí nghiệm định tính, định lượng kiểm tra chất lượng các nguyên liệu làm thuốc. - Kỹ năng phân loại thuốc và vận dụng các kiến thức lý thuyết để nhận thức, hướng dẫn sử dụng thuốc hợp lý, an toàn. II. Mục tiêu môn học Về kiến thức 1. Phân tích cấu trúc hóa học của các thuốc từ đó trình bày được tính chất lý hóa, định tính, định lượng và bảo quản của các nhóm thuốc. 2. Phân tích được quá trình dược động học, tác dụng, cơ chế tác dụng, tác dụng không mong muốn, tương tác, chỉ định, chống chỉ định, bảo quản, liều dùng của một số thuốc điển hình trong các nhóm. Về kỹ năng 3. Chuẩn bị đầy đủ các phương tiện đáp ứng điều kiện thực hiện các kỹ thuật định tính, định lượng các thuốc tại phòng thực hành. 4. Thực hiện các kỹ thuật định tính, định lượng các thuốc đúng quy trình, đảm bảo vệ sinh, an toàn. 5. Nhận biết và phân biệt được các loại thuốc thông thường. Hướng dẫn sử dụng thuốc hợp lý, an toàn, hiệu quả. Về năng lực tự chủ và trách nhiệm 6. Tận tụy với sự nghiệp chăm sóc, bảo vệ và nâng cao sức khỏe nhân dân. 7. Tuân thủ đạo đức nghề nghiệp, hành nghề theo quy định của pháp luật, trung thực, khách quan; giữ gìn và phát huy truyền thống tốt đẹp của ngành. 8. Phát huy năng lực cá nhân và phối hợp làm việc nhóm trong quá trình học tập. 4
III. Nội dung môn học 1. Nội dung tổng quát và phân bổ thời gian: Thời gian (giờ) Buổi Tên bài Tổng Lý Thực Kiểm số thuyết hành tra 1,2,3, Bài 1. Thuốc hạ sốt - giảm đau - chống 20 8 12 4,5 viêm Bài 2. Thuốc ảnh hưởng đến chức 6,7,8 12 4 8 năng dạ dày, ruột 9,10, Bài 3. Thuốc lợi tiểu 8 2 6 Kiểm tra 1 1 11 Bài 4. Thuốc điều trị suy tim 4 2 2 12 Bài 5. Thuốc điều trị rối loạn nhịp tim 4 2 2 13 Bài 6. Thuốc chống cơn đau thắt ngực 4 2 2 14 Bài 7. Thuốc điều trị tăng huyết áp 4 2 2 15,16 Bài 8. Thuốc kháng histamine 8 2 6 Bài 9. Thuốc tác dụng lên quá trình 17,18 8 2 6 đông máu 19, 20 Bài 10. Vitamin 8 2 6 21, 22, Bài 11. Khoáng chất và 1 số chất dinh 10 2 8 23 dưỡng Kiểm tra 1 1 Tổng số 92 30 60 2 2. Nội dung chi tiết: 5
Bài 1. THUỐC HẠ SỐT, GIẢM ĐAU, CHỐNG VIÊM (Non Steroidal Anti Inflammatory Drug - NSAID) MỤC TIÊU 1. Phân tích được cơ chế tác dụng của các thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm từ đó giải thích được tác dụng điều trị và tác dụng không mong muốn của thuốc. 2. Phân tích được công thức cấu tạo, tính chất, định tính, định lượng của các thuốc: methyl salicylat, acid acetylsalicylic, acetaminophen, indomethacin, ibuprofen, ketoprofen, diclofenac natri, piroxicam, meloxicam, celecoxib, nimesulid. 3. Phân tích được tác dụng, cơ chế tác dụng, tác dụng không mong muốn, chỉ định, chống chỉ định, cách dùng-liều dùng, bảo quản của các thuốc: methyl salicylat, acid acetylsalicylic, acetaminophen, indomethacin, ibuprofen, ketoprofen, diclofenac natri, piroxicam, meloxicam, celecoxib, nimesulid. 4. Áp dụng các tính chất lý hóa để thực hiện được đúng quy trình kỹ thuật kiểm nghiệm paracetamol và aspirin. 5. Nhận biết và phân biệt được các thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm. 6. Áp dụng các kiến thức dược lý của thuốc để hướng dẫn sử dụng các thuốc an toàn, hợp lý 7. Phát huy năng lực cá nhân và phối hợp làm việc nhóm trong quá trình học tập và hướng dẫn sử dụng thuốc. NỘI DUNG 1. Đại cương 1.1. Tác dụng và cơ chế tác dụng 1.1.1. Tác dụng hạ sốt - Sốt là trạng thái cơ thể chủ động tăng thân nhiệt do trung tâm điều hòa nhiệt bị rối loạn bởi các nhân tố gọi là chất gây sốt. Sốt là phản ứng toàn thân mang tính chất bảo vệ cơ thể, sốt giúp hạn chế được quá trình nhiễm khuẩn vì khi sốt có tăng số lượng và chất lượng bạch cầu, tăng khả năng sản xuất kháng thể, bổ thể; tăng khả năng chống độc và khử độc của gan; tăng chuyển hóa các chất… Các cơ quan hoàn toàn có khả năng thích nghi với sự tăng chức năng trong sốt. Chỉ khi sốt cao và kéo dài hoặc sốt ở những cơ thể suy yếu mới dễ gây rối loạn chuyển hóa, rối loạn các chức phận cơ quan, cạn kiệt dự trữ, gây nhiều hậu quả xấu như suy kiệt, nhiễm độc thần kinh, suy tim và co giật đặc biệt là ở trẻ nhỏ. - Cơ chế gây sốt: Các chất gây sốt ngoại lai như vi khuẩn, virus, độc tố sau khi xâm nhập vào cơ thể sẽ kích thích bạch cầu sản xuất ra các chất gây sốt nội tại. Các chất gây sốt nội tại hoạt hóa enzym prostaglandin synthetase làm tăng tổng hợp prostaglandin (PG) E1, E2 từ acid arachidonic ở vùng dưới đồi gây mất cân bằng cơ chế điều nhiệt (tăng quá trình sinh nhiệt, giảm quá trình thải nhiệt) gây nên sốt. 6
- Cơ chế hạ sốt: Các thuốc hạ sốt ức chế PG synthetase làm giảm tổng hợp PG E1, E2 do đó ức chế các quá trình sinh nhiệt, tăng cường các quá trình thải nhiệt và lập lại cân bằng cho trung tâm điều nhiệt. Sơ đồ 3.1. Cơ chế gây sốt và tác dụng của thuốc hạ sốt (+) (+) Chất gây sốt Chất gây sốt Bạch cầu NSAID ngoại lai nội tại (-) PG synthetase Acid arachidonic PG E1, E2 Tăng sinh nhiệt Giảm thải nhiệt Sốt Chú thích: (+): Kích thích, hoạt hóa, (-): Ức chế 1.1.2. Tác dụng giảm đau - Đau là phản ứng bảo vệ của cơ thể trước tác động của các kích thích có hại. Cảm giác đau xuất hiện tại một vị trí nào đó khi bị tổn thương nó gây nên một đáp ứng nhằm loại bỏ nguyên nhân gây đau. - Cơ chế giảm đau: Các NSAID làm giảm sinh tổng hợp PG F1, làm giảm tính cảm thụ của ngọn dây thần kinh cảm giác với các chất gây đau của phản ứng viêm. Các thuốc đều có tác dụng giảm đau từ nhẹ đến vừa, tác dụng tốt với tất cả các loại đau, đặc biệt là các chứng đau do viêm. Khác với các thuốc giảm đau trung ương, các NSAID không có tác dụng giảm đau nội tạng, không gây ức chế hô hấp và đặc biệt không gây lệ thuộc thuốc khi dùng kéo dài. 1.1.3. Tác dụng chống viêm - Viêm là phản ứng của cơ thể tại mô liên kết, biểu hiện bằng sự thực bào tại chỗ, có tác dụng loại trừ tác nhân gây viêm và sửa chữa tổn thương; đồng thời kèm theo những biểu hiện bệnh lý. Như vậy, viêm vừa là một phản ứng bảo vệ cơ thể chống lại các yếu tố gây bệnh, vừa là một quá trình bệnh lý vì quá trình viêm gây ra tổn thương, hoại tử, rối loại chức năng của các cơ quan… có thể ở mức độ rất nặng, nguy hiểm. 7
Nguyên nhân gây viêm có thể là do các nguyên nhân bên ngoài (cơ học, vật lý, hóa học, sinh học) hoặc do các nguyên nhân bên trong cơ thể (hoại tử mô, xuất huyết, tắc mạch, bệnh tự miễn). - Cơ chế chống viêm: Các NSAID đều ức chế enzym cyclooxygenase (COX), ngăn cản tổng hợp PG là chất trung gian hóa học gây viêm, do đó làm giảm quá trình viêm. Các NSAID còn đối kháng với các enzym phân hủy protein, ngăn cản quá trình biến đổi protein làm bền vững màng tế bào và đối kháng với các chất trung gian hóa học như serotonin, brandykinin, histamin… ức chế sự di chuyển của bạch cầu tới ổ viêm. Sơ đồ 3.2. Cơ chế chống viêm của các NSAID Phospholipid màng Phospholipase A2 Acid arachidonic COX (-) NSAID PG Viêm Chú thích: (-) Ức chế. 1.2. Tác dụng không mong muốn - Trên tiêu hóa: Đau thượng vị, khó tiêu, buồn nôn, nôn, đau và rối loạn chức năng đường ruột trường hợp nặng gây loét dạ dày tá tràng và xuất huyết tiêu hóa. - Trên thận: Suy thận cấp trên người bệnh có nguy cơ. Trong những trường hợp này, tốt nhất tránh sử dụng các thuốc NSAID có thời gian bán thải dài và cần theo dõi chặt chẽ chức năng thận. - Trên hô hấp: Cơn hen, co thắt phế quản, suy hô hấp cấp, phù phổi, đặc biệt là ở bệnh nhân có cơ địa dị ứng. - Trên tim mạch: Có thể làm nặng thêm tình trạng tăng huyết áp đang được điều trị và giảm tác dụng của thuốc hạ huyết áp. - Trên da: Có thể xuất hiện mề đay, phát ban, ngứa, vàng da, hồng ban có mụn nhỏ ở da. - Trên huyết học: Thiếu máu, giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu và giảm huyết cầu toàn thể. Điều trị kéo dài có thể dẫn đến tác dụng phụ nghiêm trọng hơn như suy tủy. - Trên gan: NSAID có thể gây viêm gan và vàng da, gây ra những thay đổi nhẹ có thể hồi phục trên chức năng gan (tăng men gan, tăng bilirubin). 8
1.3. Phân loại Phân loại theo cấu trúc hóa học: - Dẫn xuất của acid salicylic: Acid acetylsalicylic (aspirin), natri salicylat, methyl salicylat. - Dẫn xuất của pyrazolon: Phenylbutazon, antipyrin. - Dẫn xuất của para aminophenol: Paracetamol (acetaminophen). - Dẫn xuất của indol: Indomethacin, sulindac, etodolac. - Dẫn xuất oxicam: Piroxicam (Feldene), tenoxicam (Tilcotil), meloxicam (Mobic). - Dẫn xuất của acid phenylacetic: Diclofenac (Voltaren). - Dẫn xuất propionic: Ibuprofen, fenoprofen, ketoprofen. - Các dẫn xuất có nhóm thế diaryl: Rofecoxib, celecoxib, etoricoxib. - Dẫn xuất sulfonanilid: Nimesulid. 2. Các thuốc hạ sốt giảm đau chống viêm METHYL SALICYLAT Biệt dược: Ben-Gay… Công thức: COOCH3 OH C8H8O3 ptl: 152,1 Tên khoa học: Methyl-2-hydroxybenzoat Điều chế: Tổng hợp bằng cách ester hóa acid salicylic với methanol. COOH COOCH3 - H2O OH + CH3OH OH H2SO4 Tính chất: Methyl salicylat là chất lỏng không màu hay màu vàng nhạt; rất khó tan trong nước, trộn lẫn được với ethanol (96%) với dầu béo và tinh dầu. Định tính: - Thuỷ phân chế phẩm bằng cách đun nóng với dung dịch natri hydroxyd loãng, sau đó acid hóa bằng acid vô cơ, rửa tủa và sấy khô. Tủa acid salicylic tạo thành có độ chảy từ 1560C đến 1620C. - Cho màu tím với thuốc thử sắt III clorid (phản ứng của nhóm OH phenol). Định lượng: 9
Tiến hành thủy phân bằng cách đun hồi lưu với dung dịch natri hydroxyd 0,1N sau đó để nguội và định lượng kiềm dư bằng dung dịch acid hydrocloric 0,1N. Tác dụng: Có tác dụng giảm đau Chỉ định: Dùng trong các trường hợp đau khớp, đau cơ… Chú ý: Thuốc chỉ được dùng ngoài dưới dạng kem hoặc gel bôi 2,5%. Chế phẩm còn nhiều trong các thuốc xoa bóp và cao dán làm giảm đau. ACID ACETYLSALICYLIC Tên khác: Aspirin Biệt dược: Apirin pH8; Acetyl - SAL… Công thức: COOH OCOCH3 C9H8O4 ptl: 180,2 Tên khoa học: Acid -2-acethoxy benzoic Điều chế Ester hóa nhóm -OH của acid salicylic bằng anhydrid acetic với xúc tác là acid sulfuric đặc hoặc pyridin. COOH CH3 - COOH OH CO H2SO4 + O OCOCH3 + CH3COOH CH3 - Hoặc dùng acety clorid trong môi trường pyridin (trong công nghệ ít dùng vì CO acetyl clorid và HCl sinh ra sẽ ăn mòn kim loại): COOH O COOH OH + CH3 - C OCOCH3 + HCl Cl Tính chất: Tinh thể không màu hay bột kết tinh trắng không mùi hoặc gần như không mùi. Có thể có mùi dấm do ẩm và nóng làm cho aspirin thuỷ phân giải phóng ra acid aectic. Nhiệt độ nóng chảy khoảng 1430C (Nhiệt độ này dễ thay đổi theo cách đo, cần nâng nhiệt độ tới 1300C rồi mới cho aspirin vào). 10
Độ tan: Khó tan trong nước, dễ tan trong ethanol 96%, tan trong ether và cloroform; tan trong các dung dịch kiềm và carbonat kiềm (do có nhóm acid). Dung dịch trong nước làm đỏ giấy quỳ xanh và không cho màu với thuốc thử sắt III clorid vì không còn nhóm -OH phenolic tự do. Định tính: Thuỷ phân chức ester bằng cách đun với dung dịch NaOH. Sau khi để nguội, acid hóa dung dịch sẽ có tủa acid salicylic. Lọc tách tủa và dịch lọc. Phần tủa rửa sạch rồi thêm dung dịch sắt III clorid sẽ có màu tím. Phần dịch lọc đem trung tính hóa bằng CaCO3 (lọc nếu cần) sau đó thêm thuốc thử sắt III clorid thì sẽ có màu hồng của Fe (CH3COO)3. COOH COONa +NaOH OCOCH3 OH + CH3COONa to COOH H+ OH + CH3COOH Acid salicylic Acid acetic Sau khi để nguội, acid hóa dung dịch sẽ cho tủa acid salicylic. Lọc tách tủa và dịch lọc. Phần tủa rửa sạch rồi thêm dung dịch sắt III clorid sẽ có màu tím. Phần dịch lọc đem trung tính bằng CaCO3 (lọc nếu cần), sau đó thêm thuốc thử sắt III Clorid thì sẽ có màu hồng của Fe(CH3COO)3. Thử tinh khiết: - Chế phẩm không được có mùi dấm - Phải thử giới hạn acid salicylic tự do. Nguyên tắc là dùng muối sắt III (thường dùng phèn sắt amoni) để phát hiện. Màu tím xuất hiện trong dung dịch thử không được đậm hơn một dung dịch mẫu chứa một lượng acid salicylic nhất định và tiến hành như dung dịch thử. Định lượng: - Trung hòa nhóm chức acid bằng dung dịch NaOH 0,1N với chỉ thị phenolphtalein, trong môi trường ethanol. Chú ý để tránh phản ứng vào chức ester cần tiến hành ở nhiệt độ thấp và không thao tác quá chậm. 11
- Cho chế phẩm tác dụng với một lượng kiềm quá dư để thủy phân chức ester, sau đó định lượng kiềm dư bằng acid chuẩn. Dược động học - Hấp thu: Aspirin được hấp thu nhanh từ đường tiêu hóa. Một phần aspirin được thủy phân thành salicylat trong thành ruột. Sau khi vào tuần hoàn, phần aspirin còn lại cũng nhanh chóng chuyển thành salicylat, tuy nhiên trong 20 phút đầu sau khi uống, aspirin vẫn giữ nguyên dạng trong huyết tương. Cả aspirin và salicylat đều có hoạt tính nhưng chỉ aspirin có tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu. - Phân bố: Aspirin gắn protein huyết tương với tỷ lệ từ 80 - 90%. Khi nồng độ thuốc trong huyết tương tăng, có hiện tượng bão hòa vị trí gắn protein huyết tương và tăng thể tích phân bố. Salicylat cũng gắn nhiều với protein huyết tương và phân bố rộng trong cơ thể, vào được trong sữa mẹ và qua được hàng rào nhau thai. - Chuyển hóa: Salicylat được thanh thải chủ yếu ở gan, với các chất chuyển hóa là acid salicyluric, salicyl phenolic glucuronid, salicylic acyl glucuronid, acid gentisuric. - Thải trừ: Do trạng thái cân bằng, nồng độ salicylat trong huyết tương tăng không tuyến tính với liều vì vậy thời gian bán thải là khoảng 2 - 3 giờ; với liều cao aspirin, nửa đời có thể tăng đến 15 - 30 giờ. Salicylat cũng được thải trừ dưới dạng không thay đổi qua nước tiểu, lượng thải trừ tăng theo liều dùng và phụ thuộc pH nước tiểu. Tác dụng và cơ chế tác dụng Acid acetylsalicylic (aspirin) có tác dụng giảm đau, hạ nhiệt và chống viêm. Nói chung, cơ chế tác dụng của aspirin cũng tương tự như các thuốc chống viêm không steroid khác. Thuốc ức chế enzym cyclooxygenase (COX), dẫn đến ức chế tổng hợp prostaglandin, thromboxan và các sản phẩm khác như prostacyclin của cyclooxygenase. Aspirin là một thuốc đã được dùng từ rất lâu với tác dụng giảm đau, hạ nhiệt, chống viêm và làm tăng thải trừ acid uric qua nước tiểu. Gần đây người ta xác nhận tác dụng làm giảm sự ngưng kết của tiểu cầu, làm giảm khả năng tổng hợp prothrombin nên thuốc có ảnh hưởng tới quá trình đông máu. Chỉ định: Điều trị các chứng cảm cúm, nhức đầu, đau răng, thấp khớp cấp và mạn tính, chống viêm tắc tĩnh mạch và huyết khối, phòng nhồi máu cơ tim và đột quỵ. Dùng ngoài có tác dụng trị nấm, hắc lào. Chống chỉ định 12
- Người có tiền sử bệnh hen không được dùng aspirin, do nguy cơ gây hen thông qua tương tác với cân bằng prostaglandin và thromboxan. - Người có bệnh dễ chảy máu, giảm tiểu cầu, loét dạ dày hoặc tá tràng đang hoạt động, suy tim vừa và nặng, suy gan, suy thận, đặc biệt người có tốc độ lọc cầu thận dưới 30 ml/phút và xơ gan. Tác dụng không mong muốn - Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, khó tiêu, khó chịu ở thượng vị, ợ nóng, đau dạ dày, loét dạ dày - ruột. - Thần kinh: Mệt mỏi, yếu cơ - Da: Ban, mày đay. - Huyết học: Thiếu máu tan máu. - Hô hấp: Khó thở. - Khác: Sốc phản vệ. Cách dùng, liều lượng - Người lớn + Giảm đau/giảm sốt: Uống 300 - 900 mg, lặp lại sau mỗi 4 - 6 giờ nếu cần, tối đa là 4 g/ngày. + Chống viêm (viêm khớp dạng thấp, viêm xương khớp): Viêm cấp dùng liều 4 - 8 g/ngày, chia làm nhiều liều nhỏ. Trong trường hợp mạn tính, liều đến 5,4 g/ngày, chia làm nhiều liều nhỏ. + Ức chế kết tập tiểu cầu: Dùng liều 75 - 150 mg/ngày. - Trẻ em: Chỉ định rất hạn chế vì nguy cơ hội chứng Reye. + Chống viêm khớp dạng thấp thiếu niên: dưới 25 kg uống liều ban đầu 60 - 130 mg/kg/ngày, chia 5-6 lần; trẻ nặng cân hơn có thể dùng liều 2,4 - 3,6 g/ngày. Liều duy trì là 80-100 mg/kg/ngày. + Bệnh Kawasaki: Theo phác đồ của Anh, liều ban đầu 30 - 50 mg/kg/ngày chia làm 4 lần đối với trẻ trên 1 tháng, và 32 mg/kg/ngày chia làm 4 lần đối với trẻ sơ sinh. Trong giai đoạn dưỡng bệnh: Uống 3 - 5 mg/kg/ngày (uống 1 lần). Nếu không có bất thường ở động mạch vành thì thường phải tiếp tục điều trị tối thiểu 8 tuần. Dạng thuốc và hàm lượng Viên nén: 325 mg, 500 mg, 650 mg. Viên nén nhai được: 75 mg, 81 mg. Viên nén giải phóng chậm (viên bao tan trong ruột): 81 mg, 162 mg, 165 mg, 325 mg, 500 mg, 650 mg, 975 mg. Viên nén bao phim: 325 mg, 500 mg. Bảo quản: Trong lọ nút kín, tránh ẩm, để chỗ mát, tránh ánh sáng. 13
ACETAMINNOPHEN Tên khác: Paracetamol Biệt dược: Panadol, Pradon; Pandol… Công thức: NHCOCH3 OH C8H9NO2 ptl: 151,2 Tên khoa học: N-(4-hydroxypheyl) acetamid hay p-hydroxyacetanilid hay 4- hydroxyacetanilid. Tính chất: Lý tính: Bột kết tinh trắng, không mùi, vị đắng nhẹ, nóng chảy ở khoảng 1700C. Chế phẩm hơi tan trong nước, tan nhiều hơn trong nước sôi, rất khó tan trong cloroform, ether, tan trong ethanol và các dung dịch kiềm. Dung dịch bão hòa trong nước có pH khoảng 5,3 - 5,6; pKa = 9,51. Hóa tính: Hóa tính của paracetamol là do nhóm -OH phenolic, nhóm chức acetamid và tính chất của nhân thơm. - Nhóm -OH phenolic mang lại tính acid cho chế phẩm, với dung dịch muối sắt III cho màu tím. - Đun với dung dịch HCl để thủy phân, thêm nước thì không có tủa vì p- aminophenol tạo thành tan trong acid. Thêm thuốc thử kali bicromat thì có tủa màu tím (khác với phenacetin là không chuyển sang đỏ). Quá trình xảy ra chủ yếu là + HCl + K2Cr 2O7 HO NHCOCH 3 HO NH 2 O NH to [O] - Đun nóng với acid sulfuric có mùi acid acetic. - Nhân thơm hấp thụ ánh sáng tử ngoại, có thể ứng dụng để định tính và định lượng. Tạp chất chính là p.aminophenol, xác định giới hạn tạp chất này bằng phép đo nitrit hoặc bằng sắc ký lớp mỏng. Định lượng: 14
- Phương pháp đo nitơ: Vô cơ hóa, giải phóng nitơ dưới dạng NH3 cho chất này tác dụng với H2SO4 0,1N dư và định lượng acid dư bằng NaOH 0,1N. - Thủy phân bằng acid rồi định lượng p-aminophenol bằng phép đo nitrit hoặc định bằng ceri IV. - Bằng đo phổ tử ngoại trong môi trường methanol hoặc môi trường kiềm. Dược động học - Hấp thu: Paracetamol được hấp thu nhanh và hầu như hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Thức ăn giàu carbohydrat làm giảm tỷ lệ hấp thu của paracetamol. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt trong vòng 30 - 60 phút sau khi uống với liều điều trị. - Phân bố: Paracetamol phân bố nhanh và đồng đều trong phần lớn các mô của cơ thể. Khoảng 25% paracetamol trong máu kết hợp với protein huyết tương. - Thải trừ: Nửa đời huyết tương của paracetamol là 1,25 - 3 giờ, có thể kéo dài với liều gây độc hoặc ở người bệnh có thương tổn gan. Sau liều điều trị, có thể tìm thấy 90 - 100% thuốc trong nước tiểu trong ngày thứ nhất, chủ yếu sau khi liên hợp trong gan với acid glucuronic (khoảng 60%), acid sulfuric (khoảng 35%) hoặc cystein (khoảng 3%); cũng phát hiện thấy một lượng nhỏ những chất chuyển hóa hydroxyl - hoá và khử acetyl. Trẻ nhỏ ít khả năng glucuro liên hợp với thuốc hơn so với người lớn. Paracetamol bị N-hydroxyl hóa bởi cytochrom P450 để tạo nên N-acetyl-benzoquinonimin (NAPQ), một chất trung gian có tính phản ứng cao. Chất chuyển hóa này bình thường phản ứng với các nhóm sulfhydryl trong glutathion và bị khử hoạt tính. Tuy nhiên, nếu uống liều cao paracetamol, chất chuyển hóa này được tạo thành với lượng đủ để làm cạn kiệt glutathion của gan; trong tình trạng đó, chất NAPQ không được liên hợp với glutathion gây độc cho tế bào gan, dẫn đến viêm và có thể dẫn đến hoại tử gan. Tác dụng và cơ chế tác dụng Paracetamol (acetaminophen hay N-acetyl-p-aminophenol) là chất chuyển hóa có hoạt tính của phenacetin, là thuốc giảm đau - hạ sốt hữu hiệu, không có hiệu quả điều trị viêm. Paracetamol làm giảm thân nhiệt ở người bệnh sốt, nhưng hiếm khi làm giảm thân nhiệt ở người bình thường. Thuốc tác động lên vùng dưới đồi gây hạ nhiệt, tỏa nhiệt tăng do giãn mạch và tăng lưu lượng máu ngoại biên. Tác dụng của paracetamol trên hoạt tính cyclooxygenase chưa được biết đầy đủ. So với aspirin, tác dụng hạ nhiệt của paracetamol êm dịu hơn, tác dụng giảm đau mạnh hơn và kéo dài hơn và còn có tác dụng làm thư giãn cơ, không gây kích ứng ở dạ dày và dung nạp tốt. 15
NHCOCH NHCOCH NHCOCH 3 3 3 OH OC2H5 Acetanilid Paracetamol Phenacetin Chỉ định Đau đầu, đau dây thần kinh, đau cơ, đau răng, đau do chấn thương, đau mỏi mình mẩy, sốt, cảm cúm, đau do thấp khớp mạn tính. Hiện nay Paracetamol là một thuốc giảm đau được sử dụng rộng rãi nhất. Chống chỉ định Người bệnh quá mẫn với paracetamol hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc. Suy gan nặng. Tác dụng không mong muốn Hội chứng Stevens-Johnson, hội chứng Lyell, hoại tử biểu bì nhiễm độc, mụn mủ ban đỏ toàn thân có khả năng gây tử vong. Ban đỏ hoặc mày đay, có thể kèm theo sốt do thuốc và thương tổn niêm mạc. Quá liều paracetamol có thể dẫn đến tổn thương gan nặng và đôi khi hoại tử ống thận cấp. Gây giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu và giảm toàn thể huyết cầu. Cách dùng, liều lượng * Cách dùng: Paracetamol thường được dùng theo đường uống, truyền tĩnh mạch, đặt trực tràng (liều đặt trực tràng cần thiết để có cùng nồng độ huyết tương có thể cao hơn liều uống). * Liều dùng - Người lớn: Liều uống thường dùng là 0,5 - 1 g/lần, 4 - 6 giờ một lần; tối đa là 4 g/ngày. Đặt trực tràng: 0,5 - 1 g/lần, 4 - 6 giờ một lần, tối đa 4 lần/ngày. Truyền tĩnh mạch trong 15 phút: Liều được tính theo cân nặng như sau: Trên 50 kg: Liều một lần là 1 g, cứ cách 4 - 6giờ truyền một lần, liều tối đa là 4 g/ngày. Dưới 50 kg: Liều một lần là 15 mg/kg, cứ cách 4 - 6 giờ truyền một lần; tối đa là 60 mg/kg/ngày. Không được vượt quá liều tối đa 3 g/ngày ở bệnh nhân nghiện rượu, suy dinh dưỡng mạn, bị mất nước. - Trẻ em: Đau, sốt: Uống: 20 mg/kg một liều duy nhất; sau đó nếu cần, 10 - 15 mg/kg, cách 8 - 12 giờ với trẻ sơ sinh, cách 4 -6h ở trẻ trên 3 tháng tuổi. tối đa 30 mg/kg/ngày. Đặt trực tràng: Liều một lần là 20 mg/kg sau đó cứ 8-12 giờ 16
lại dùng 10 - 15 mg/kg nếu cần thiết; liều tối đa là 30 mg/kg/ngày chia thành nhiều liều nhỏ. Dạng thuốc và hàm lượng Nang (uống): 500 mg. Nang (chứa bột để pha dung dịch): 80 mg. Gói để pha dung dịch uống: 80 mg, 120 mg, 150 mg/5 ml. Dung dịch uống: 130 mg/5 ml, 160 mg/5 ml, 48 mg/ml, 167 mg/5 ml, 100 mg/ml. Dung dịch truyền tĩnh mạch: 10 mg/ml (100 ml). Viên nén sủi bọt: 500 mg. Hỗn dịch: 160 mg/5 ml, 100 mg/ml. Viên nhai: 80 mg, 100 mg, 160 mg. Viên nén giải phóng kéo dài, bao phim: 650 mg. Viên nén bao phim: 160 mg, 325 mg, 500 mg. Thuốc đạn: 80 mg, 120 mg, 125 mg, 150 mg, 300 mg, 325 mg, 650 mg. Bảo quản: Trong lọ nút kín, tránh ẩm, để chỗ mát, tránh ánh sáng. INDOMETHACIN Biệt dược: Indocin, Indocid, Dolcidium; Metacen. Công thức: O CH3 N COOH Cl OCH3 C19H16ClNO4 ptl: 357,8 Tên khoa học: Acid [1-(4-clorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl] acetic. Tính chất: Indomethacin ở dưới dạng bột kết tinh trắng hoặc hơi vàng (không bền với ánh sáng) thực tế không tan trong nước, tan trong ethanol, aceton; vững bền trong môi trường trung tính hay acid yếu, phân huỷ trong dung dịch kiềm mạnh. Độ chảy khoảng 1580C - 1620C. Có tính acid, cho phản ứng của nhân inlol, nhân thơm và clo hữu cơ. Định tính: - Đo độ nóng chảy. - Đo phổ hồng ngoại 17
- Đo phổ tử ngoại: Pha chế phẩm trong hỗn hợp methanol và dung dịch acid hydrocloric, đo trong khoảng từ 300nm đến 350nm có cực đại hấp thụ ở 318nm với độ hấp thụ riêng từ 170m đến 190. - Dung dịch chế phẩm trong ethanol, thêm dung dịch hydroxylamin hydroclorid trong NaOH rồi thêm dung dịch acid hydroclorid và dung dịch sắt III clorid sẽ xuất hiện màu tím hồng. - Dung dịch trong ethanol, thêm dung dịch dimethylaminobenzaldehyd thì có tủa, tủa tan khi lắc. Đun nóng trên cách thuỷ thì xuất hiện màu xanh chàm. Tiếp tục đun trong 5 phút và làm lạnh trong nước đá 2 phút, xuất hiện tủa và màu chuyển sang xanh xám nhạt. Thêm ethanol thì dung dịch trong và có màu tím hồng. Định lượng: Dựa vào nhóm chức acid, định lượng bằng dung dịch natri hydroxyd trong môi trường aceton, chỉ thị phenolphtalein. Có thể định lượng bằng phương pháp đo phổ tử ngoại. Dược động học - Indomethacin được hấp thu tốt ở ống tiêu hóa (90% liều uống vào được hấp thu trong vòng 4 giờ, sinh khả dụng là 100%). Nồng độ đỉnh trong huyết tương phụ thuộc vào liều đã uống và đạt khoảng 2 giờ sau khi uống. Khi có thức ăn thì hấp thu thuốc bị giảm nhẹ, nhưng sinh khả dụng không thay đổi. Dạng thuốc đặt trực tràng có dược động học tương tự như dạng uống. - Với liều điều trị thông thường, indomethacin gắn nhiều với protein huyết tương (99%). Thuốc ngấm vào dịch ổ khớp (tỷ lệ nồng độ trong dịch ổ khớp/nồng độ trong huyết thanh vào khoảng 20%), qua được nhau thai, hàng rào máu não, có trong sữa mẹ và trong nước bọt. - Thời gian bán thải khoảng 2,5 - 11,2 giờ, 60% liều uống thải qua nước tiểu dưới dạng không đổi hay đã chuyển hóa, khoảng 33% còn lại thải qua phân. Tác dụng Indomethacin là thuốc chống viêm không steroid (NSAID), dẫn xuất từ acid indolacetic. Indomethacin có tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm và ức chế kết tập tiểu cầu. Cơ chế tác dụng của thuốc còn chưa được biết hết nhưng người ta cho rằng thuốc tác động chủ yếu qua ức chế enzym prostaglandin synthetase và do đó ngăn cản tạo prostaglandin, thromboxan và các sản phẩm khác của enzym cyclooxygenase. Tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu mất đi trong vòng 24 giờ sau khi ngừng thuốc và thời gian chảy máu trở về mức ban đầu. Chỉ định: 18